費(fèi)文玲,張怡心,2,譚 雄,2,王洹褚,楊莉?qū)?秦 蓓**

(1.西安醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥物研究所 西安市多靶協(xié)同抗高血壓創(chuàng)新藥物研制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,陜西 西安710021;2.成都醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院,四川 成都 610500)

丹參素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯是作者團(tuán)隊(duì)合成的一種新型化合物,通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性,發(fā)揮良好的降壓效果[1-2]。但由于該藥物耐熱、耐濕性能較差[3],使劑型選擇受限。片劑是目前應(yīng)用最廣泛的一種劑型,具有質(zhì)量穩(wěn)定、容易保存、成本低等特點(diǎn)[4]。其制備可以分為濕法制粒壓片法和粉末直接壓片法兩大類。粉末直接壓片法是將藥物和輔料混合均勻后直接進(jìn)行壓片,不僅工序簡(jiǎn)單、節(jié)能省時(shí)、成本低廉,而且避免了水分和高溫的影響[5]。因此,作者以丹參素?；滨８彼岜橹魉?微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、無水乳糖、低取代羥丙基纖維素等為輔料,通過粉末直接壓片法制備片劑。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

丹參素?；滨８彼岜ィ杭兌?9.8%,批號(hào)20220415,實(shí)驗(yàn)室自制;PH102 型微晶纖維素：批號(hào)2782,日本旭化成公司;無水乳糖：批號(hào)220214,湖北華翔科潔公司;預(yù)膠化淀粉：批號(hào)20220316,湖州展望藥業(yè)公司;低取代羥丙基纖維素(L-HPC)：批號(hào)22020208,湖南新綠方藥業(yè)公司;羧甲基淀粉鈉(CMSNa)：批號(hào)X1H477,廣東健洱藥業(yè)公司;交聯(lián)聚維酮(PVPP)：批號(hào)22030104,湖南新綠方藥業(yè)公司;微粉硅膠、硬脂酸鎂：安徽山河藥用輔料公司;實(shí)驗(yàn)所用蒸餾水自制。

精密天平：AR2130 Adventurer,美國(guó)奧豪斯公司; 精密天平：AG104 Mettler Toledo,瑞士梅特勒-托利多公司;電熱鼓風(fēng)干燥箱：DHG-9245A,上海恒一科技公司; 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)：ZP130-5B,上海泰博雷特公司;片劑硬度儀：YD-35,脆碎度儀：CS-2,天津精拓儀器公司; 全自動(dòng)崩解儀：ZB-3A,天津天大天發(fā)科技公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 丹參素?；滨８彼岜テ瑒┑闹苽浞椒?/p>

將主藥和輔料分別過內(nèi)徑180 μm篩,備用;稱取主藥丹參素?；滨８彼岜?.5 g、微晶纖維素11.36 g、預(yù)膠化淀粉5.6 g、無水乳糖1.6 g、低取代羥丙基纖維素0.8 g、微粉硅膠0.04 g、硬脂酸鎂0.1 g,采用等量遞加法將物料以過篩方式混合,最后加入微粉硅膠混合,得到均勻的混粉;調(diào)節(jié)壓片機(jī)參數(shù),將混合均勻的混粉進(jìn)行壓片,并檢查片劑的各項(xiàng)指標(biāo)。

1.2.2 處方工藝篩選的指標(biāo)

(1)外觀。觀察壓片過程中是否出現(xiàn)黏沖,片劑是否完整無缺損,是否有裂片現(xiàn)象,外表是否光滑、色澤均勻。

(2)藥片質(zhì)量差異。按照2020年版藥典片劑質(zhì)量差異限度的規(guī)定測(cè)定。隨機(jī)取20片,用分析天平精確測(cè)定總質(zhì)量,求得平均藥片質(zhì)量,再逐一精密測(cè)定每片質(zhì)量,兩者比較,超出質(zhì)量差異限度片劑不能多于2片,且不得有一片超出限度1倍[6]。

(3)硬度。一般用片劑硬度儀測(cè)定,將藥片放入橫桿上,借助機(jī)器沿水平方向?qū)ζ瑒┦┘訅毫?當(dāng)藥片斷開時(shí),機(jī)器停止加壓,復(fù)位。屏幕上所顯示的壓力讀數(shù)為硬度。從20片中隨機(jī)取4片按照上述方法測(cè)定,取其平均值。

(4)脆碎度。根據(jù)藥典片劑脆碎度檢查法進(jìn)行測(cè)定。隨機(jī)取10片,除去脫落的粉末后,精密稱重,置于圓筒,轉(zhuǎn)動(dòng)100次。取出除去粉末,精密稱重。前后減失質(zhì)量不得超過1%,并不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片[7]。

(5)崩解時(shí)限。一般采用崩解儀測(cè)定。將吊籃懸掛于金屬支架上,浸入1 000 mL燒杯中,并調(diào)節(jié)吊蘭位置使其下降時(shí)篩網(wǎng)距燒杯底部25 mm,燒杯內(nèi)盛有(37±1 ) ℃的水,調(diào)節(jié)水位高度使吊籃上升時(shí)篩網(wǎng)在水面以下15 mm。取6片藥劑置玻璃管中,啟動(dòng)儀器檢查,記錄每組片劑全部崩解的時(shí)間。

1.2.3 制劑處方的篩選

(1) 填充劑的篩選。以微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉作為填充劑,將兩者不同比例結(jié)果進(jìn)行對(duì)比,在兩者最佳比例基礎(chǔ)上通過加入無水乳糖優(yōu)化處方,并篩選出無水乳糖最佳量。

(2) 崩解劑的選擇。崩解劑直接影響片劑的釋放。選擇低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)聚維酮作為崩解劑,考察其對(duì)片劑質(zhì)量的影響。

(3) 潤(rùn)滑劑的篩選。考察了潤(rùn)滑劑微粉硅膠、硬脂酸鎂和兩者配比的使用結(jié)果,篩選出最佳潤(rùn)滑劑。

1.2.4 制備工藝的篩選

(1) 混合時(shí)間的考察。為了確定物料混合時(shí)間對(duì)丹參素?；滨８彼岜テ瑒┑挠绊?分別考察了10、15、20、25 min不同混合時(shí)間的藥片質(zhì)量差異大小,判定混合是否充分、均勻。

(2) 壓片壓力的考察。為了確定壓片壓力(最終以片劑硬度為考察點(diǎn))對(duì)藥片質(zhì)量的影響,以藥片質(zhì)量差異、脆碎度、崩解時(shí)限為指標(biāo),考察了藥片硬度在20～60 N的質(zhì)量差異。

1.2.5 最優(yōu)處方工藝質(zhì)量考察

在最優(yōu)處方工藝條件下平行制備3批丹參素?；滨８彼岜テ瑒悠?按照1.2.2方法對(duì)片劑外觀性狀、藥片質(zhì)量差異、 硬度、脆碎度、崩解時(shí)限進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.6 最優(yōu)處方工藝穩(wěn)定性考察

將制備的3批樣品分別于37 ℃保存3個(gè)月,按照1.2.2方法,評(píng)價(jià)所制備的丹參素?；滨８彼岜テ瑒┑姆€(wěn)定性。

2 結(jié)果與討論

2.1 處方篩選結(jié)果

2.1.1 填充劑的篩選

微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉是干粉直接壓片常用的2種性質(zhì)優(yōu)良的填充劑,均具有良好的可壓性。且預(yù)膠化淀粉兼有崩解作用,壓成的藥片崩解快,有助于藥物釋放[8]。因此初步選擇2種填充劑的混合使用,不同填充劑對(duì)片劑的影響結(jié)果見表1。

由表1可知,以質(zhì)量分?jǐn)?shù)均為45%的微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉作為填充劑制得的片劑硬度較小。微晶纖維素密度和可壓性較預(yù)膠化淀粉大,增加微晶纖維素用量可以一定程度增加硬度,但處方3硬度提高不顯著。無水乳糖不含結(jié)晶水,對(duì)水分敏感類藥物穩(wěn)定性和分散性良好,且適量添加可保證片劑硬度[9]。發(fā)現(xiàn)加入一定劑量的無水乳糖可增加片劑硬度,但用量過大時(shí)會(huì)出現(xiàn)藥片發(fā)青和硬度過大的現(xiàn)象。綜合表1的結(jié)果發(fā)現(xiàn)w(微晶纖維素)=56%,w(預(yù)膠化淀粉)=26%,w(無水乳糖)=8%,得到的片劑參數(shù)最佳。

表1 不同填充劑對(duì)片劑的影響結(jié)果

2.1.2 崩解劑的選擇

常用崩解劑主要有L-HPC、CMSNa和PVPP。L-HPC有較強(qiáng)的吸濕性和吸水膨脹性,在崩解過程中產(chǎn)生氣泡能夠增加崩解動(dòng)力[10]。CMSNa吸水充分膨脹后體積可增大200～300倍,能明顯縮短崩解時(shí)限。PVPP在促使片劑快速崩解時(shí),還能改善顆粒流動(dòng)性,且崩解性能不會(huì)隨時(shí)間改變[11]?；诖?分別采用上述3種崩解劑,控制藥片質(zhì)量為0.2 g,片劑硬度為40 N,測(cè)定其崩解時(shí)限,結(jié)果見表2。

表2 不同崩解劑對(duì)片劑的影響結(jié)果

由表2可知,CMSNa和PVPP作為崩解劑時(shí),片劑崩解過快,小于0.5 min崩解完全。而L-HPC因具有一定的黏合性,崩解時(shí)限適中,約1 min,崩解較為均勻。因此選擇質(zhì)量分?jǐn)?shù)4%的L-HPC作為最優(yōu)崩解劑。

2.1.3 潤(rùn)滑劑的篩選

微粉硅膠和硬脂酸鎂是常用的2種潤(rùn)滑劑。硬脂酸鎂為疏水性潤(rùn)滑劑,易與顆粒混勻,壓片后片面光滑美觀。其質(zhì)量分?jǐn)?shù)一般為0.1%～1%,用量不宜過大,否則其疏水性會(huì)造成片劑的崩解遲緩[12]。微粉硅膠可用作粉末直接壓片的優(yōu)良助流劑,具有輕質(zhì)、表面積大的特點(diǎn),常用量為0.1%～0.3%[13]?；诖?考察質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.2%的微粉硅膠、0.5%的硬脂酸鎂的單獨(dú)使用和兩者的混合使用效果,發(fā)現(xiàn)混合使用后粉末的流動(dòng)性更好,制得的片劑光澤度良好。因此選擇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.2%的微粉硅膠和0.5%的硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑,考察不同潤(rùn)滑劑對(duì)片劑的影響,結(jié)果見表3。

表3 不同潤(rùn)滑劑對(duì)片劑的影響結(jié)果

2.2 工藝篩選結(jié)果

2.2.1 混合時(shí)間的考察

混合時(shí)間對(duì)片劑的影響結(jié)果見表4。

表4 混合時(shí)間對(duì)片劑的影響

由表4可知,混合時(shí)間對(duì)該片劑的藥片質(zhì)量差異有一定影響,原輔料混合10 min 藥片質(zhì)量差異較大,混合15 min藥片質(zhì)量差異顯著變小?？紤]到實(shí)驗(yàn)效率,選擇15 min 作為原輔料最佳混合時(shí)間。

2.2.2 壓片壓力的考察

壓力對(duì)片劑質(zhì)量影響較大,如果壓力太輕,則壓片不緊湊,片劑不易成型或形成的藥片易碎。如果壓力過大,則片劑太硬,藥物釋放速度較緩慢[14]。壓力對(duì)片劑的影響結(jié)果見表5。

表5 壓力對(duì)片劑的影響結(jié)果

由表5可知,發(fā)現(xiàn)在測(cè)試壓力范圍內(nèi),硬度為20～60 N,藥片質(zhì)量差異均低于7.5%,符合藥典要求。隨著片劑硬度遞增,脆碎度逐漸變小,崩解時(shí)間增長(zhǎng)。片劑硬度小于30 N,制得的藥片較松,因此藥片質(zhì)量差異較大,崩解過快。硬度大于50 N,制得的藥片緊實(shí),但藥片質(zhì)量差異較大,崩解較緩慢。綜合表5結(jié)果,為保證片劑差異性較小,主藥均勻崩解、釋放,選擇硬度為40～50 N。

2.3 最優(yōu)處方工藝驗(yàn)證結(jié)果

按最優(yōu)處方工藝制備的3批樣品分別采用1.2.2方法進(jìn)行驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn),結(jié)果見圖1、表6。

表6 驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

圖1 丹參素?；滨８彼岜テ瑒┩庥^形狀

由圖1可知,片劑外觀光滑,完整。

由表6可知,3批丹參素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片劑藥片質(zhì)量差異、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限均符合標(biāo)準(zhǔn),表明該制劑處方合理,制備工藝可行。

2.4 最優(yōu)處方工藝穩(wěn)定性考察結(jié)果

將制備的3批樣品室溫下放置3個(gè)月,分別于0、1、2、3月取樣檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)。結(jié)果顯示片劑無任何異常變化,藥片質(zhì)量差異、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限均符合藥品標(biāo)準(zhǔn),說明該處方工藝下制備的丹參素?；滨８彼岜テ瑒┓€(wěn)定性較好。

3 結(jié) 論

采用粉末直接壓片法成功制備丹參素?；滨８彼岜テ瑒?。得到的最佳處方為主藥w(丹參素?；滨８彼岜?=2.5%、填充劑w(微晶纖維素)=56%、預(yù)膠化w(淀粉)=26%、w(無水乳糖)=8%、崩解劑w(低取代羥丙基纖維素)=4%、潤(rùn)滑劑w(微粉硅)=0.2%、w(硬脂酸鎂)=0.5%。優(yōu)化后的制備工藝為原輔料混合時(shí)間15 min,片劑硬度40～50 N。最佳制備工藝條件下制得的片劑光滑,完整,藥片質(zhì)量差異、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限均符合藥典片劑標(biāo)準(zhǔn)。該片劑在37 ℃保存3個(gè)月后無異常變化,表明該片劑質(zhì)量穩(wěn)定,制備工藝可靠。