許海苗,鄭瑞琦,丁惠國(guó)

非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)是指非乙醇因素引發(fā)的以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪蓄積為特征的慢性肝臟炎癥性疾病[1]。NASH的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,一般認(rèn)為主要可能與胰島素抵抗(IR)和游離脂肪酸增加等引起的糖脂代謝紊亂有關(guān),故改善機(jī)體糖脂代謝,減輕IR是治療NASH的基本原則[2,3]。多烯磷脂酰膽堿是臨床常用的護(hù)肝藥,可置換人體內(nèi)源性磷脂,并可修復(fù)肝細(xì)胞膜損傷,近年來(lái)國(guó)內(nèi)外均有指南推薦其作為治療NASH的輔助藥物[4]。有報(bào)道指出,多烯磷脂酰膽堿治療可減輕NASH患者肝組織脂肪蓄積,但部分患者對(duì)治療應(yīng)答仍較差[5]。他汀類(lèi)藥物是臨床上常用的降脂藥物,對(duì)肝脂肪變性等具有一定的治療作用,可在一定程度上改善機(jī)體血脂代謝紊亂,而匹伐他汀在治療NASH方面尚需要進(jìn)一步探究。本研究應(yīng)用匹伐他汀聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NASH患者,觀察了短期臨床療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 2020年1月～2021年8月我院診治的NASH患者46例,男26例,女20例;年齡為32～55歲,平均年齡為(42.8±4.6)歲;體質(zhì)指數(shù)(BMI)為27.4～37.9 kg/m2,平均為(29.9±2.1)kg/m2。符合非酒精性脂肪性肝病防治指南中有關(guān)NASH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn):①肝硬化;②膽道感染;③腎功能異常;④妊娠或哺乳期婦女;⑤合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病和家族遺傳性高脂血癥。將患者分成兩組,兩組性別、年齡和肝功能損害程度等一般資料比較無(wú)顯著性差異,具有可比性(P>0.05)?；颊吆炇鹬橥鈺?shū),本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 治療方法 給予對(duì)照組患者多烯磷脂酰膽堿[賽諾菲(北京)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20059010] 2粒口服,3次/d;觀察組在此治療的基礎(chǔ)上給予匹伐他汀(信立泰藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20193061)2 mg口服,1次/d,飯后服用。兩組均連續(xù)治療觀察6個(gè)月。

1.3 血生化和炎性因子檢測(cè) 應(yīng)用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn)的AU5800型全自動(dòng)生化儀及其配套試劑檢測(cè)血漿總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)和血糖指標(biāo),計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance index,HOMA-IR)=空腹胰島素×空腹血糖/22.5;常規(guī)檢測(cè)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyltransferase,GGT)水平;采用ELISA法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-10(interleukin-10,IL-10)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平(試劑盒由寧波美康生物科技股份有限公司提供);采用放射免疫法檢測(cè)血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)和脂聯(lián)素水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組血脂水平比較 治療前,兩組血漿TC、TG、HDL-C和LDL-C水平比較無(wú)顯著性差異(P>0.05);治療后,觀察組血漿TC、TG和LDL-C水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05),而血漿HDL-C水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05,表1)。

表1 兩組血脂水平比較

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療前,兩組血清ALT、AST和GGT水平比較無(wú)顯著性差異(P>0.05);治療后,觀察組血清ALT、AST和GGT水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05,表2)。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.3 兩組胰島功能指標(biāo)比較 治療前,兩組HOMA-IR、血清脂聯(lián)素和IGF-1水平比較無(wú)顯著性差異(P>0.05);治療后,觀察組HOMA-IR顯著低于對(duì)照組(P<0.05),而血清脂聯(lián)素和IGF-1水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05,表3)。

表3 兩組胰島功能指標(biāo)比較

2.4 兩組血清炎性因子水平比較 治療后,兩組血清TNF-α和hs-CRP水平下降,血清IL-10水平上升,但兩組間比較無(wú)顯著性差異(P>0.05,表4)。

表4 兩組血清炎性因子水平比較

3 討論

NASH是由于肝臟脂質(zhì)堆積過(guò)多造成的以肝細(xì)胞脂肪變性為主要特征的肝臟病變引起的疾病。相關(guān)研究指出,NASH患者肝細(xì)胞脂肪酸代謝異常,造成脂肪酸堆積,導(dǎo)致血脂代謝紊亂[8,9]。多烯磷脂酰膽堿是一種具有促進(jìn)膜流動(dòng)性作用的磷脂,能減少過(guò)氧化氫的生成量,抑制膠原的生成,使得溶酶體功能恢復(fù)正常,改變凋亡受體基因表達(dá)[10]。相關(guān)研究指出,多烯磷脂酰膽堿可將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化而降低機(jī)體血脂水平,但僅此藥改善患者脂代謝紊亂的效果較差[11],故需在此基礎(chǔ)上給予降脂藥聯(lián)合治療。匹伐他汀是第三代他汀類(lèi)藥物,具有降脂效果好、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn),可促進(jìn)LDL的清除,降低血漿LDL-C和總TG水平[12]。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組血清TC、TG和LDL-C水平顯著低于對(duì)照組,而血清HDL-C水平顯著高于對(duì)照組,表明聯(lián)合藥物治療可降低機(jī)體血脂水平,其原因在于應(yīng)用匹伐他汀可高效阻礙人肝細(xì)胞對(duì)膽固醇的合成和分泌[13]。

臨床資料顯示,胰島素可抑制游離脂肪酸氧化,使得肝臟內(nèi)游離脂肪酸利用減少[14],故胰島素抵抗與NASH的發(fā)生有關(guān)。胰島素抵抗發(fā)生主要與脂肪細(xì)胞體積增大、脂肪更新障礙有關(guān),而胰島素抵抗可影響肝臟脂肪酸攝入,兩者相互影響可加重病情的嚴(yán)重程度[15,16],故減輕機(jī)體胰島素抵抗對(duì)于該疾病的治療至關(guān)重要,而聯(lián)合治療可改善機(jī)體血脂代謝紊亂,因而收到了較好的治療效果。本研究發(fā)現(xiàn),治療后觀察組HOMA-IR顯著小于對(duì)照組,而血清脂聯(lián)素和IGF-1水平顯著高于對(duì)照組,提示聯(lián)合治療可改善患者胰島素抵抗,主要是因?yàn)槠シニ】赏ㄟ^(guò)影響脂肪CIC-3氯通道介導(dǎo)降脂作用,改善了胰島素抵抗。

多烯磷脂酰膽堿中的主要成分為人體無(wú)法合成的細(xì)胞膜構(gòu)成成分。相關(guān)報(bào)道指出,應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿治療可增加蛋白合成,降低肝細(xì)胞脂肪浸潤(rùn)[17]。臨床資料也顯示,應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿可促進(jìn)肝細(xì)胞再生,起到恢復(fù)肝功能的作用[18,19]。我們?cè)谂R床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),單獨(dú)應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿對(duì)部分NASH患者治療療效不理想。本研究發(fā)現(xiàn),治療后觀察組血清ALT、AST和GGT水平顯著低于對(duì)照組,提示在NASH患者給予匹伐他汀聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療可起到改善肝功能的作用,可能與這種聯(lián)合能降低機(jī)體血脂水平,減少肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積有關(guān)[20,21]。另外,本研究結(jié)果顯示,治療后兩組血清TNF-α、IL-10和hs-CRP水平均較治療前有顯著性的變化,表明兩種治療方法均可降低機(jī)體的炎癥反應(yīng)水平,但經(jīng)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),兩組血清炎癥因子水平無(wú)顯著性差異,我們推測(cè)本組NASH患者總體炎癥反應(yīng)不顯著,因而對(duì)治療應(yīng)答也不明顯。只有嚴(yán)重的NASH或存在多種合并癥的患者,才可能出現(xiàn)明顯的機(jī)體炎癥反應(yīng)。

綜上所述,應(yīng)用匹伐他汀聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NASH患者可減輕胰島素抵抗,降低血脂水平,最終起到改善肝功能的作用。但本研究觀察時(shí)間短,并未涉及飲食和運(yùn)動(dòng)對(duì)研究的可能干擾,需要進(jìn)一步觀察。