王逸平，王林華，保 鵬，劉向新，崔曉莉

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 226001）

腹腔感染為外科常見的感染性疾病,嚴(yán)重時(shí)可進(jìn)展為膿毒癥[1],病死率可達(dá)20%[2]。早期手術(shù)控制感染源是治療腹腔感染相關(guān)膿毒癥的重要環(huán)節(jié),但由于腸道菌群易位、內(nèi)毒素血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS）等因素相互作用,部分患者術(shù)后仍可能發(fā)生臟器功能障礙[3]。急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）是腹部大手術(shù)術(shù)后常見并發(fā)癥[4],增加患者死亡及進(jìn)展為慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)[5-6],術(shù)后炎癥反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)紊亂及腹高壓等是導(dǎo)致AKI 的危險(xiǎn)因素[7-8]。右美托咪定為高選擇性α2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑,具有抑制交感活性、減輕應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等作用[9]。近年來研究表明,右美托咪定對機(jī)械通氣或心臟手術(shù)患者的腎功能有保護(hù)作用[10-11]。本文通過電子病歷系統(tǒng)回顧性收集我院ICU2015年1月—2021年12月收治的腹腔感染相關(guān)膿毒癥患者330 例臨床資料,探討傾向評(píng)分匹配（propensity score matching,PSM）評(píng)估右美托咪定鎮(zhèn)靜對腹腔感染相關(guān)膿毒癥患者術(shù)后早期炎癥反應(yīng)及AKI 發(fā)生的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 腹腔感染相關(guān)膿毒癥患者330 例,根據(jù)術(shù)后鎮(zhèn)靜方案分為右美托咪定組75 例,非右美托咪定組255 例。右美托咪定組術(shù)后使用右美托咪定鎮(zhèn)靜直至撤離呼吸機(jī),非右美托咪定組術(shù)后使用丙泊酚或咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜直至撤離呼吸機(jī)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲;（2）符合中國腹腔感染診治指南（2019 版）[12]腹腔感染診斷標(biāo)準(zhǔn),符合國際膿毒癥與感染性休克治療指南（2016 版）[13]膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn);（3）已接受外科手術(shù)治療;（4）術(shù)后給予機(jī)械通氣及鎮(zhèn)靜治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后有創(chuàng)機(jī)械通氣＜48 h;（2）入住ICU 5 天內(nèi)自動(dòng)出院或死亡;（3）合并慢性腎臟病;（4）術(shù)后接受血液凈化治療;（5）臨床資料缺失。AKI 診斷：參照改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease： Improving Global Outcomes,KDIGO）指南[14];SIRS 診斷：符合下列指標(biāo)中2 項(xiàng)以上：（1）體溫＞38 ℃或＜36 ℃;（2）心率＞90 次/分;（3）呼吸頻率＞20 次/分或PaCO2＜32 mmHg;（4）WBC＞12×109/L或＜4×109/L 或未成熟粒細(xì)胞＞10%。為減少偏倚及混雜因素影響,使兩組基線特征均衡可比,通過SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件PSM 模塊進(jìn)行1∶1 匹配,匹配的變量包括年齡,性別,基礎(chǔ)疾病（高血壓、糖尿病、冠心?。?感染源,手術(shù)時(shí)間,是否合并感染性休克,入ICU時(shí)急性生理與慢性健康評(píng)分（acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ,APACHEⅡ）,序貫器官衰竭評(píng)分（sequential organ failure assessment,SOFA）,入科首次BUN、SCr、hsCRP 及PCT水平,設(shè)定卡鉗值為0.02。結(jié)果右美托咪定組中72例與非右美托咪定組中72 例成功匹配。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示,組間比較采用t 檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QL,QU）表示,組間比較采用Mann-Whitney u 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。采用單因素及多因素Logistic 回歸分析術(shù)后AKI 發(fā)生的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較 匹配前兩組年齡、合并高血壓、手術(shù)時(shí)間、合并感染性休克及SOFA 評(píng)分比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,見表1。匹配后兩組年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、感染源、手術(shù)時(shí)間、合并感染性休克、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分、入科時(shí)腎功能及炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性。見表2。

表2 匹配后兩組患者基線資料比較 [n（%），M（QL，QU）]

2.2 匹配后兩組炎癥反應(yīng)及腎功能比較 右美托咪定組第3 天hsCRP 水平低于非右美托咪定組,術(shù)后第3 天及第5 天符合SIRS 標(biāo)準(zhǔn)3 項(xiàng)以上的比例低于非右美托咪定組,術(shù)后SCr 峰值及術(shù)后AKI 發(fā)生率低于非右美托咪定組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 匹配后兩組炎癥反應(yīng)及腎功能比較 [n（%），M（QL，QU）]

2.3 匹配后兩組機(jī)械通氣時(shí)間及ICU 住院時(shí)間比較 右美托咪定組機(jī)械通氣時(shí)間5（4,6）d,短于非右美托咪定組的6（4,8）d,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。右美托咪定組ICU 住院時(shí)間9（7,12）d,短于非右美托咪定組的11（7,14）d,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 術(shù)后新發(fā)AKI 影響因素分析 對匹配后患者術(shù)后發(fā)生AKI 可能的影響因素（年齡、性別、合并高血壓、合并感染性休克、術(shù)后第1 天SIRS 標(biāo)準(zhǔn)≥3及使用右美托咪定）進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析,然后將P 值＜0.05 的變量納入多因素Logistic 回歸分析,結(jié)果顯示合并感染性休克（OR=4.293,95%CI 1.586～11.621,P=0.004）及術(shù)后第1 天符合SIRS 標(biāo)準(zhǔn)≥3 項(xiàng)（OR=3.313,95%CI 1.134～9.684,P=0.029）增加術(shù)后AKI 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),使用右美托咪定鎮(zhèn)靜降低術(shù)后AKI 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.384,95%CI 0.160～0.920,P=0.032）。見表4。

表4 匹配后患者術(shù)后新發(fā)AKI 的單因素和多因素Logistic 回歸分析

3 討 論

腹腔感染的常見原因包括消化性潰瘍穿孔、胃腸道惡性腫瘤合并穿孔、腸梗阻及腸壞死等[12]。早期外科干預(yù)控制感染源及合理應(yīng)用抗生素是關(guān)鍵治療環(huán)節(jié),但手術(shù)相關(guān)的創(chuàng)傷應(yīng)激可能對機(jī)體構(gòu)成二次打擊,使處于預(yù)激活狀態(tài)的免疫系統(tǒng)爆發(fā)性激活,加之腸道屏障功能破壞及細(xì)菌毒素易位等因素,導(dǎo)致大量炎癥細(xì)胞活化及炎癥介質(zhì)釋放,引起失控的全身炎癥反應(yīng)及組織器官損傷[9]。炎癥反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮受損及腎小管細(xì)胞凋亡,在膿毒癥患者AKI 的發(fā)生中起著重要作用[15]。右美托咪定具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗焦慮及降低交感應(yīng)激等廣泛的藥理學(xué)作用,通過結(jié)合中樞及外周α2-腎上腺素能受體減輕交感神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)激狀態(tài),通過結(jié)合單核巨噬細(xì)胞表面α2-腎上腺素能受體抑制促炎因子的產(chǎn)生[16-17]。有Meta 分析顯示,術(shù)中輸注右美托咪定能降低患者IL-6、TNF-α 和CRP 水平,提高NK 細(xì)胞、B細(xì)胞及CD4+T 細(xì)胞表達(dá),增加CD4+/CD8+和Th1/Th2細(xì)胞比值,降低圍術(shù)期患者應(yīng)激,改善免疫功能[9]。另一項(xiàng)納入19 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta 分析顯示,與丙泊酚、咪達(dá)唑侖等鎮(zhèn)靜劑相比,右美托咪定能降低膿毒癥患者IL-6、TNF-α 水平[18]。CRP 是炎癥反應(yīng)標(biāo)志物,PCT 與膿毒癥患者感染嚴(yán)重程度及炎癥反應(yīng)程度相關(guān)。一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床研究顯示,機(jī)械通氣的膿毒癥患者接受右美托咪定鎮(zhèn)靜,在最初14 天內(nèi)CRP 和PCT 水平低于非右美托咪定組[19]。本研究通過PSM 匹配后,兩組患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、感染源、手術(shù)時(shí)間、病情嚴(yán)重程度無明顯差異,結(jié)果顯示右美托咪定組術(shù)后第3 天hsCRP 水平、術(shù)后第3 天和第5 天SIRS 標(biāo)準(zhǔn)符合3 條以上患者的比例低于非右美托咪定組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,提示腹腔感染相關(guān)膿毒癥患者術(shù)后使用右美托咪定鎮(zhèn)靜可減輕炎癥反應(yīng)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,右美托咪定對膿毒癥器官功能的保護(hù)包括抗炎、抑制細(xì)胞凋亡及抗氧化應(yīng)激等機(jī)制[20]。與其他鎮(zhèn)靜藥物相比,右美托咪定可降低膿毒癥患者血肌酐水平,改善SOFA 評(píng)分中腎功能相關(guān)分值[10]?；贛IMIC-IV 數(shù)據(jù)庫中2 192 例膿毒癥相關(guān)AKI 患者的臨床資料分析顯示,在0.3～1 μg/kg·h劑量范圍內(nèi)右美托咪定可以促進(jìn)腎功能的恢復(fù)[21]。本研究結(jié)果顯示,與非右美托咪定組比較,術(shù)后SCr峰值及AKI 發(fā)生率低于非右美托咪定組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素Logistic 回歸分析顯示,合并感染性休克及術(shù)后第1 天符合SIRS 標(biāo)準(zhǔn)3條以上是腹腔感染相關(guān)膿毒癥患者發(fā)生AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而使用右美托咪定能降低術(shù)后AKI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。右美托咪定組患者術(shù)后AKI 發(fā)生率較低,可能與右美托咪定較好控制術(shù)后早期過度炎癥反應(yīng),從而對腎功能起到保護(hù)作用有關(guān)。此外,本研究發(fā)現(xiàn),與非右美托咪定組比較,右美托咪定組患者術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間縮短,可能由于右美托咪定使患者處于淺鎮(zhèn)靜狀態(tài),減少呼吸抑制,而非右美托咪定組使用咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜導(dǎo)致部分患者蘇醒延遲。