王中古，熊益程，包 潛，李東遷，朱 鋒，郭成峰，丁昊祥，朱銘巖，王 堯*

（1 南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 226001；2 南通大學(xué)附屬醫(yī)院普外科；3 啟東市第二人民醫(yī)院外科）

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms,pNEN）是起源于胰腺細(xì)胞中的高度異質(zhì)性腫瘤,其發(fā)生率占胰腺腫瘤的2%～5%[1],胰腺是pNEN 最常見的發(fā)生部位。隨著人們健康意識(shí)的提高,影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,我國pNEN 檢出率較之前有所提高。本文回顧性收集2011年1月—2021年12月南通大學(xué)附屬醫(yī)院診治的81 例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床資料,分析其臨床病理特征、診療方法和預(yù)后情況,旨在為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者81 例,均經(jīng)手術(shù)或穿刺組織病理證實(shí)。隨訪5～135 個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為42 個(gè)月,失訪12 例,完成隨訪69例。69 例中男性29 例,女性40 例;年齡＜60 歲33例,≥60 歲36 例;手術(shù)治療59 例,非手術(shù)治療10 例。

1.2 病理檢查 組織標(biāo)本采用3.7%中性甲醛液固定,常規(guī)脫水,石蠟包埋,4 μm 厚切片,HE 染色,光學(xué)顯微鏡下觀察腫瘤組織形態(tài)。免疫組織化學(xué)染色采用EnVision 二步法,行突觸泡蛋白（synaptophysin,Syn）、嗜鉻粒蛋白A（ChromograninA,CgA）及Ki-67染色。

1.3 腫瘤組織學(xué)分級(jí) 按照2019 版《WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)》,根據(jù)核分裂相和Ki-67 指數(shù)分為3 級(jí)。G1：低級(jí)別,核分裂相數(shù)＜2 個(gè)/2 mm2或Ki-67 指數(shù)＜3%;G2：中級(jí)別,核分裂相數(shù)為2～20 個(gè)/2 mm2或Ki-67 指數(shù)3%～20%;G3：高級(jí)別,核分裂相數(shù)＞20 個(gè)/2 mm2或Ki-67 指數(shù)＞20%[2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以±s表示,組間比較采用t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示,組間比較用χ2檢驗(yàn);單因素生存分析采用Kaplan-Meier 法,多因素生存分析采用Cox 回歸模型分析。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)組與非手術(shù)組臨床病理特征比較 pNEN患者是否接受手術(shù)治療與腫瘤直徑（P=0.019）相關(guān),見表1。

表1 手術(shù)組和非手術(shù)組臨床病理特征比較 例

2.2 影響患者預(yù)后單因素分析 單因素生存分析顯示,pNEN 患者5年生存率與年齡（P=0.014）、組織學(xué)分級(jí)（P＜0.001）、腫瘤直徑（P＜0.001）、是否復(fù)發(fā)（P＜0.001）、是否手術(shù)（P＜0.001）相關(guān)。59 例手術(shù)患者中5 例因腫瘤侵犯血管或其他器官而無法行根治性手術(shù),公行姑息性減瘤手術(shù),行根治性手術(shù)患者5年生存率高于姑息性減瘤手術(shù)患者（P＜0.001）;G3 期患者術(shù)后化療有助于提高患者5年生存率（P=0.04）。見表2。

表2 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者預(yù)后單因素分析

2.3 影響患者預(yù)后多因素分析 將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Cox 回歸模型進(jìn)行多因素生存分析,結(jié)果顯示患者年齡（P=0.032）、組織學(xué)分級(jí)（P=0.002）、是否手術(shù)（P=0.009）是影響胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者預(yù)后多因素分析

3 討 論

pNEN 分為功能性和非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,功能性pNEN 可分泌胰島素、胰高血糖素、胃泌素及其他激素,表現(xiàn)為相應(yīng)激素亢進(jìn)綜合征,如胰島素瘤的Whipple 三聯(lián)征,胰高血糖素瘤的高血糖皮膚病綜合征,非功能性pNEN 常無特異的臨床癥狀,多為腹脹、腹痛、消化道梗阻等[3]。

影像學(xué)檢查是診斷胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主要方法。因胰腺位于腹膜后,位置較深且受胃腸脹氣影響較大,B 超對(duì)該腫瘤的診斷效能欠佳,靈敏度為20%～64%[4-5]。CT 是檢查胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常用方法,血管增強(qiáng)CT 對(duì)評(píng)估腫瘤血管侵犯及良惡性尤為重要[6]。MRI 對(duì)軟組織成像效果好,對(duì)發(fā)現(xiàn)較小病灶及局部浸潤(rùn)腫瘤的意義較大[7-8]。本文81 例患者行MRI,檢出pNEN 77 例（95.1%）。病理診斷是診斷pNEN 的金標(biāo)準(zhǔn),pNEN 可產(chǎn)生CgA、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase,NSE）、胰多肽（panoreatio polypeptide,PP）等,Syn 和CgA 是pNEN病理組織學(xué)檢查常用的標(biāo)志物。本文81 例患者中Syn 陽性77 例（95.1%）,CgA 陽性75 例（92.6%）。相關(guān)文獻(xiàn)表明,Syn、CgA 診斷pNEN 靈敏度較高,但特異性較差,可作為術(shù)后隨訪、評(píng)估復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)[9-10]。病理組織學(xué)分級(jí)是評(píng)估患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素[11],本文G1 級(jí)患者術(shù)后5年生存率達(dá)到100.0%,G2 級(jí)患者為90.9%,而G3 級(jí)患者公43.8%。G3 級(jí)腫瘤細(xì)胞增殖快,侵襲性強(qiáng),惡性程度高,不可切除率高,術(shù)后易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,化療效果及預(yù)后差[12]。

手術(shù)切除是治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的重要手段。本文患者術(shù)后5年生存率達(dá)到91.5%,Cox 回歸模型多因素分析提示,是否手術(shù)切除是影響患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素[12-13]。應(yīng)根據(jù)腫瘤位置、大小、是否侵犯其它器官選擇合適的手術(shù)方法,保證切緣陰性和局部淋巴結(jié)清除[14-17]。本文中腫瘤直徑大于4 cm患者,5年生存率公52.9%,提示發(fā)現(xiàn)時(shí)病期較晚,腫瘤侵襲性較高,術(shù)中應(yīng)適當(dāng)增加切除范圍,術(shù)后予以化療[15]。若腫瘤較小,且未侵犯主要血管和器官,腫瘤剜除術(shù)與切除術(shù)的獲益相當(dāng)[18-19]。對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤行姑息手術(shù),對(duì)患者生存期有積極影響[20-21]。

綜上所述,胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床表現(xiàn)差異較大,影像學(xué)檢查是主要診斷方法,相關(guān)腫瘤指標(biāo)可用于評(píng)估預(yù)后和復(fù)查。5年生存率與患者年齡、組織學(xué)分期、腫瘤直徑、是否復(fù)發(fā)、是否手術(shù)有關(guān),患者年齡、組織學(xué)分級(jí)、是否手術(shù)是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。