張菁,黃宇新,陳芳,陶曉明,蔣翠萍,孫皎,譚雯

復(fù)旦大學附屬華東醫(yī)院內(nèi)分泌科,上海 200040

目前我國≥65歲的老年糖尿病患者數(shù)居世界首位,且呈現(xiàn)上升趨勢[1]。Li等在2017年進行了一項大型橫斷面研究,主要針對中國大陸人群,結(jié)果顯示糖尿病患病率在60～69歲人群中為28.8%,在≥70歲的人群中增加至31.8%,其中以2型糖尿病為主[2]。隨著經(jīng)濟發(fā)展和生活水平的提高,肥胖在2型糖尿病患者中的占比也逐漸上升,研究發(fā)現(xiàn)在我國東部地區(qū)某省會城市45歲及以上中老年 2型糖尿病患者中,超重者占38.42%,肥胖者占11.09%[3]。盡管肥胖是2型糖尿病的主要危險因素[4-6],但是尚有一部分2型糖尿病患者體型正常[7]。與肥胖的2型糖尿病相比,體重正常的2型糖尿病患者有獨特的臨床特征及糖尿病并發(fā)癥風險[8-9]。

既往有研究顯示,年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)均與血糖波動有關(guān)[10]。黎明現(xiàn)象(DP)、低血糖及過大的的血糖波動等不僅增加了血糖控制的難度,更增加了糖尿病大血管及微血管等相關(guān)并發(fā)癥的風險,嚴重威脅患者健康[11]。目前國內(nèi)對于老年2型糖尿病中體重正常這類患者的動態(tài)血糖監(jiān)測的研究較少,不利于糖尿病患者的全面管理。本研究通過觀察老年正常體重、超重及肥胖2型糖尿病患者的代謝狀態(tài),比較3組的臨床特征,觀察分析患者佩戴動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGM)監(jiān)測血糖數(shù)據(jù),了解其代謝紊亂的特點及血糖波動, DP的特點,為老年2型糖尿病患者的個體化治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料研究對象均為復(fù)旦大學附屬華東醫(yī)院住院患者,共選取2021年1月1日—12月31日住院、年齡≥65歲、病程少于9年的2 型糖尿病患者146例。患者診斷依據(jù)為1999年WHO發(fā)布的2型糖尿病診斷標準。所有患者年齡65～88歲,平均(72.0±6.5)歲。其中男性77例,女性69例;按照BMI將患者分為3組, BMI 低于 24 kg/m2定義為體重正常組, BMI (24～28)kg/m2之間的定義為超重組, BMI≥28 kg/m2定義為肥胖組。其中體重正常組患者年齡65～87歲,平均(71.4±6.0)歲,男性32例,女性27例;超重組患者年齡65～88歲,平均(72.6±7.1)歲,男性34例,女性30例;肥胖組患者年齡65～87歲,平均(72.4±6.0)歲,男性11例,女性12例。均除外肝腎功能不全、嚴重感染、急性腦血管病變、嚴重慢性并發(fā)癥、心功能不全、激素及免疫抑制劑服藥史、腫瘤、外傷、精神異常等。本研究符合復(fù)旦大學附屬華東醫(yī)院倫理要求。

1.2方法

1.2.1 病史收集 收集研究對象的一般資料,包括年齡、性別、身高、體重、病程、降糖藥物使用情況等。

1.2.2 實驗室檢測 所有患者檢測靜脈血,包括空腹及餐后2 h葡萄糖及C肽、糖化血紅蛋白、肝功能、腎功能等。

1.2.3 動態(tài)血糖監(jiān)測 通過美敦力公司(美國)ipro2系統(tǒng),對所有的研究對象進行72 h連續(xù)血糖監(jiān)測。具體步驟為：第0天將監(jiān)測探頭植入皮下(腹部),于第3天取下,取第1、第2天每時間點所對應(yīng)血糖值的平均值作為DP的數(shù)據(jù)分析?；颊?餐時間分別為：早晨7點至7點半;中午11點至11點半;傍晚17點至17點半。睡前不加餐。計算平均血糖水平(MBG)、日內(nèi)血糖波動最大幅度(LAGE)和葡萄糖目標范圍內(nèi)時間(TIR)。TIR定義的目標血糖范圍介于3.9和10 mmol/L之間。DP定義為空腹血糖與夜間最低血糖差值≥1.11 mmol/L。

2 結(jié)果

2.13組患者一般情況比較首先分析患者一般情況,共納入146例老年患者,年齡65～88歲,平均(72±6.5)歲。其中男性77例,女性69例。按照BMI將患者分為3組, BMI<24 kg/m2定義為體重正常組, (BMI 24～28) kg/m2定義為超重組, BMI≥28 kg/m2定義為肥胖組[12]。3組患者一般情況如性別、年齡、病程、實驗室指標如谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、尿蛋白/肌酐比值(UACR)差異無統(tǒng)計學意義。體重正常組體重、 BMI均較超重組降低,上述指標在肥胖組更高(P均<0.05)。超重及肥胖組估算的腎小球濾過率 (eGFR)均低于體重正常組。見表1。

2.23組患者代謝情況對比進一步分析比較3組患者代謝相關(guān)指標,見表2。3組間空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白及糖化白蛋白差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),其中超重組空腹血糖及糖化血紅蛋白高于體重正常組(P<0.05)。體重正常組空腹C肽低于超重及肥胖組,體重正常組餐后2 h C肽低于超重組(P<0.05)。最低血糖從體重正常組到超重組再到肥胖組,逐漸遞增,其中體重正常組與肥胖組之間差異有統(tǒng)計學意義。3組間最高血糖差異無統(tǒng)計學意義。在血糖波動參數(shù)上, MBG、 TIR在3組之間差異無統(tǒng)計學意義, LAGE從體重正常組到超重組再到肥胖組,逐漸遞減,其中體重正常組與肥胖組之間差異有統(tǒng)計學意義。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn), BMI與最低血糖呈正相關(guān)(r=0.187,P=0.024)、與LAGE呈負相關(guān)(r=-0.222,P=0.007)。

2.33組患者DP對比3組動態(tài)血糖變化趨勢,夜間體重正常組血糖低于另外2組,白天體重正常組血糖大多高于另外2組。進一步分析比較3組DP發(fā)生情況,發(fā)現(xiàn)3組間DP發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其中體重正常組DP發(fā)生率高于超重組(P<0.05),而肥胖組較體重正常組相比,也有下降趨勢(P=0.095)。見圖1和表3。

2.43組患者用藥情況對比為探討體重正常組夜間血糖偏低及DP發(fā)生可能原因,進一步分析比較各組患者主要降糖藥物使用情況,易出現(xiàn)低血糖風險的藥物如磺脲類、胰島素使用率在3組之間差異無統(tǒng)計學意義,而二甲雙胍及DPP4-i使用率在3組間差異有統(tǒng)計學意義,具體來說,超重組二甲雙胍使用率高于體重正常組,肥胖組二甲雙胍顯著率較體重正常組亦偏高;超重及肥胖組DPP4-i使用率均高于體重正常組,提示體重正常組夜間血糖偏低及DP發(fā)生情況受藥物影響較小。見表3。

表1 不同胖瘦老年2型糖尿病患者一般情況

表2 不同胖瘦老年2型糖尿病患者代謝相關(guān)情況

圖1 3組動態(tài)血糖情況對比

表3 不同胖瘦老年2型糖尿病患者DP發(fā)生及降糖藥物使用情況

2.5成纖維細胞生長因子19(FGF19)在胖瘦人群中對比既往文獻報道FGF19通過增加肝糖原合酶的活性,進而促進肝糖原合成[13]。此外, FGF19可抑制肝糖異生相關(guān)基因,從而抑制肝糖異生[14]。動物研究也證實了FGF19具有獨立于胰島素的調(diào)節(jié)糖代謝的作用[13-14]。上述部分已說明,老年體重正常組2型糖尿病患者空腹及餐后C肽水平均較超重及肥胖組偏低,而夜間血糖較另外2組偏低,且受降糖藥物影響較小。在亞組中檢測體重正常組和超重+肥胖組血清FGF19水平,發(fā)現(xiàn)體重正常組FGF19水平較超重+肥胖組升高。見圖2。

圖2 血清FGF19水平在體重正常組及超重+肥胖組對比

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn),不同胖瘦程度的老年2型糖尿病患者,動態(tài)血糖波動情況存在差異,體重正常組患者空腹及餐后C肽水平較超重和肥胖組低,夜間最低血糖亦低于另外2組,最高血糖在3組間差異無統(tǒng)計學意義。此外,體重正常組血糖波動LAGE、 DP發(fā)生率高于超重及肥胖組。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn), BMI越低,夜間最低血糖越低、 LAGE越大。進一步分析降糖藥物使用情況,發(fā)現(xiàn)易發(fā)生低血糖的藥物在3組間使用率差異無統(tǒng)計學意義,提示體重正常組夜間低血糖受藥物影響小。

糖尿病目前被認為主要存在兩種基本類型,即1型和2型糖尿病[15]。肥胖是增加2型糖尿病發(fā)病率的重要因素[16-18], 2型糖尿病人群中,超過80%伴有超重或肥胖[4-5],然而有部分2型糖尿病患者BMI較低[7]。區(qū)別于傳統(tǒng)意義上的糖尿病分類,有一項研究根據(jù)糖尿病患者年齡、 BMI、 GADA陽性與否、糖化血紅蛋白、 HOMA-IR及HOMA β將糖尿病分為5類,包括重度自體免疫性糖尿病、重度胰島素缺乏型糖尿病、重度胰島素抵抗型糖尿病、輕度肥胖相關(guān)型糖尿病、輕度年齡相關(guān)型糖尿病;其中重度自體免疫性糖尿病與1型糖尿病基本重合,而后面4種類型糖尿病在既往的研究中均被統(tǒng)一定義為2型糖尿病[9]。嚴重的胰島素缺乏型糖尿病人群體型偏瘦,但是與1型糖尿病不同的是,這類糖尿病患者GADA陰性。本研究發(fā)現(xiàn),與超重及肥胖的患者相比,體重正常的老年2型糖尿病患者, C肽水平低,夜間血糖低,日間血糖偏高,血糖波動幅度大, DP發(fā)生率更高。這類患者血糖波動以及出現(xiàn)低血糖的機制尚不十分清楚。Takeishi等[10]也發(fā)現(xiàn),較低的BMI與較高的血糖增加幅度有關(guān),較低的BMI通常會導(dǎo)致內(nèi)源性胰島素分泌的減少,內(nèi)源性胰島素分泌減少主要導(dǎo)致更高的血糖增加“梯度”。Peter等[19]研究分析了不同糖化血紅蛋白水平血糖波動與胰島β細胞功能之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)β細胞功能失調(diào)與2型糖尿病餐后血糖的波動關(guān)聯(lián),提示胰島β細胞功能衰竭可能是2型糖尿病血糖波動和低血糖風險增加的共同原因。

本研究還發(fā)現(xiàn),低血糖風險較高的藥物如胰島素、磺脲類使用率在3組之間差異無統(tǒng)計學意義,而二甲雙胍及DPP4-i使用率在3組間差異有統(tǒng)計學意義,超重及肥胖組二甲雙胍、 DPP4-i使用率均高于體重正常組,提示體重正常組夜間血糖偏低及DP發(fā)生情況受藥物影響較小。為進一步分析體重正常組夜間血糖偏低的可能原因,本研究在亞組中檢測了血清FGF19水平。FGF19是FGF內(nèi)分泌亞家族的一個成員,具有類似內(nèi)分泌激素的作用[20-21]。小鼠被注射FGF19蛋白后,能量消耗增加、血糖和脂肪含量降低、可以抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖或糖尿病[22-23]。小鼠過表達FGF19后,脂肪含量減少,能量消耗增加,膽固醇、三酰甘油、血糖及胰島素水平降低[23]。FGF19能夠促進肝糖原的合成、抑制肝糖異生[13-14]。本研究發(fā)現(xiàn),體重正常組老年2型糖尿病患者血清FGF19水平較另外2組增加。上述結(jié)果提示,體重正常組FGF19水平更高,可能促進肝糖原合成、抑制糖異生,導(dǎo)致血糖降低。

本研究尚存在一些局限性。如研究人群的樣本量比較小,尤其是肥胖組。盡管本研究發(fā)現(xiàn)了不同BMI的老年2型糖尿病患者動態(tài)血糖波動的特征,但在將來的研究中需要進一步在更大的獨立樣本中進行重復(fù)驗證。

本研究通過CGM分析體重正常組、超重及肥胖組老年2型糖尿病的血糖動態(tài)變化特點,發(fā)現(xiàn)體重正常組老年2型糖尿病患者夜間血糖偏低、日間血糖波動幅度大,這可能與胰島β細胞功能缺失、 FGF19分泌增加有關(guān)。對于體重正常組老年2型糖尿病患者,積極干預(yù)減少血糖波動,可能有助于降低夜間低血糖風險,為老年2型糖尿病患者的個體化治療提供依據(jù)。