安增梅,過源,董興剛

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院內(nèi)分泌科 上海 200011

黎磊石等[1,2,3]1981年報(bào)道雷公藤治療腎臟病的蛋白尿療效佳,后經(jīng)40余年的大量臨床實(shí)踐, 雷公藤多苷(tripterygium glycosides,TWG)現(xiàn)在已經(jīng)成為治療糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)的主要藥物之一,但其對(duì)老年DN患者的血脂和血糖的影響少見文獻(xiàn)報(bào)道。人口老齡化的趨勢(shì)使老年DN的防治已經(jīng)成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一,為此我們?cè)O(shè)立課題以探討TWG與老年DN患者血糖和血脂的關(guān)系及其臨床治療效果。

1 資料和方法

1.1一般資料納入標(biāo)準(zhǔn)： (1)入選病例均符合WHO 制定的糖尿病診斷[4]和Mogensen的DN分期標(biāo)準(zhǔn)[5]; (2)男女不限; (3)年齡60歲及以上; (4)無嚴(yán)重高血壓、酮癥酸中毒、感染或近期應(yīng)用腎毒性藥物史, 6個(gè)月內(nèi)未發(fā)生急性心腦血管事件; (5)尿白蛋白排泄率(albumin excretion rate,UAER)為>20 μg/min,或UAER>30 mg/d; (6)2周內(nèi)未服用過ACEI類和ARB類藥物; (7)4周內(nèi)未用影響血脂代謝的藥物; (8)不使用具有減少尿微量蛋白作用的鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT-2i)降糖藥; (9)簽署患者知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)原發(fā)性腎小球疾病; (2)SLE或腫瘤患者; (3)感染或發(fā)熱的患者; (4)患有精神疾病不能合作者。

1.2研究設(shè)計(jì)及病例來源122例DN患者均為2017年1月—2018年12月原上海市第二人民醫(yī)院(現(xiàn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院)老年病科住院DN患者,其中男性58例,女性64例;年齡60 ～93歲,平均年齡(79.1±11.1)歲。方案得到了原上海第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)和跟蹤檢查,倫理批號(hào)： No.2017002。

納入病例按照隨機(jī)數(shù)字表方法,隨機(jī)分為TWG組(n=61)、纈沙坦組(n=61)2組。TWG組平均年齡(79.0±9.2)歲;纈沙坦組平均年齡(78.3±10.4)歲,見表1。

由表1可以看出, (1)2組DN患者治療前的性別、年齡、 WBC、 FBG、 HbA1C、 LDL-C、 Scr、 SGPT等指標(biāo)的組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05); (2)2組DN患者治療前的UAER指標(biāo)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

1.3治療方法(1)基礎(chǔ)治療： 2組DN患者治療前2周給予控制飲食和運(yùn)動(dòng)療法,口服降糖藥或皮下注射胰島素,空腹血糖(FBG)控制在6.0 ～7.0 mmol/L,餐后2 h血糖7.8 ～11.1 mmol/L, HbAlc <7.0%, (2)治療組予口服TWG(江蘇美通制藥有限公司,批號(hào)：Z32021007), 1 mg/(kg·d], tid; (3)對(duì)照組予口服纈沙坦膠囊(代文,諾華制藥,批文： H20040217), 80 mg/d。2組DN患者的療程均為8周。

1.4觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 療效評(píng)估 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)[6]中有關(guān)治療慢性腎炎和治療消渴病(DM)的標(biāo)準(zhǔn)制定DN的療效。

顯效：癥狀消失,UAER≤50%以上;有效：癥狀好轉(zhuǎn),UAER水平稍改善;無效：癥狀無改善,UAER無變化。

1.4.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè)指標(biāo) (1)臨床癥狀 糖尿病腎病主要臨床癥狀如面浮肢腫等改善的情況。(2) 臨床生化指標(biāo)：(a)尿微量白蛋白(Ualb), 用免疫比濁法測(cè)定,試劑盒由Beckman Couter公司提供,在Beckman Couter IMMAGE-800特定蛋白儀上完成。UAER(μg/min)=尿微量白蛋白濃度(μg/mL,)×24 h尿量(mL)/60 min×24 h。(b)血清肌酐(Scr)、血糖(FBG)、肝功能、血低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等,采用日本Hitachi 7600全自動(dòng)生化分析儀。 (c)糖化血紅蛋白(HbA1c),應(yīng)用HbA1c自動(dòng)分析儀進(jìn)行測(cè)定。(d)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)等。(e)血壓、腎臟B超、心電圖、血常規(guī)、心率、體質(zhì)量、脈氧、血壓等。

各項(xiàng)指標(biāo)治療前及治療8周后各檢查1次。

表1 2組患者治療前臨床資料的比較[M (Ql, Qu)]

表1(續(xù))

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用 SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析, 數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布,以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示并進(jìn)行t檢驗(yàn); 2組治療前后或組間的數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布者進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn);數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布者,使用中位數(shù)(四分位間距),使用Wilcoxon配對(duì)秩和檢驗(yàn)或K-S秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料使用例數(shù)和構(gòu)成比描述,組間比較采用卡方檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較觀察期間2組患者均完成相關(guān)治療,且臨床癥狀均有改善。TWG組61例,顯效38例,有效20例,無效3例,總有效率95.1%;纈沙坦組61例,顯效23例,有效32例,無效6例,總有效率90.2%, 2組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

2.2Ualb、 FBG、 HbA1c、 LDL-C等指標(biāo)比較,詳見表2。

表2顯示(1)Scr： 2組治療后均下降(P<0.001),但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); (2)WBC：TWG組治療后下降(P<0.001),纈沙坦組治療后無變化(P>0.05),組間比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。(3)血LDL-C：2組治療前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),組間比較也無差異(P>0.05)。(4)SGP：TWG組治療后升高(P<0.05),纈沙坦組治療后下降(P<0.05),組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。(5)UAER： 2組治療后均下降(P<0.001), TWG組降低比纈沙坦更明顯(P<0.001)。(6)血糖和糖化血紅蛋白：2組治療后均下降(P<0.001),但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

2.3患者不良反應(yīng)比較表2中SGPT和WBC結(jié)果數(shù)值比較顯示, 2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TWG組在第1和第8周時(shí)各1例有肝功能輕度損傷、 1例外周血白細(xì)胞下降,均在停藥后異常指標(biāo)回復(fù)正常;而纈沙坦組未見肝功能損傷和外周血白細(xì)胞下降者,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2組患者均未出現(xiàn)向心性肥胖,且心電圖、皮下瘀斑,血壓等均未見異常。

3 討論

根據(jù)第七次全國人口普查數(shù)據(jù),全國60歲以上老年人口達(dá)2.64億人,占全國總?cè)丝诘?8.7%[7,8,9,10],因此老年DN的防治也成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)問題之一。雖然DN尚無特效的治療方法,但若及時(shí)、有效地合理使用雷公藤治療,可延緩早期老年糖尿病腎病的進(jìn)展[5,11,12]。

我國《“十四五”中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)劃》中提到加強(qiáng)新時(shí)期中醫(yī)藥工作,雷公藤在我國產(chǎn)地分布廣泛,來源豐富,不管是雷公藤生藥還是各種提取物都價(jià)格低廉。以TWG片為例,每天常用劑量是60 mg,一個(gè)月藥費(fèi)幾十元,很親民。

表2 兩組患者療效指標(biāo)治療前后和兩組間變化的比較[M (Ql, Qu)]

表2(續(xù))

老年DN患者常常伴有其他老年性疾病,因此本課題設(shè)計(jì)時(shí)制定了嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),最大程度地減少了結(jié)果的干擾因素。

本課題為前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,選擇研究組TWG和對(duì)照組纈沙坦治療DN,隨訪時(shí)間設(shè)定為8周。從本組研究結(jié)果來分析, (1)兩組藥物均有降低UAER排泄的作用,并且TWG降低UAER排泄的作用更明顯,說明TWG降低老年DN患者蛋白尿的療效獨(dú)特。 (2)兩組治療后血糖和糖化血紅蛋白為較治療前下降,說明TWG不但對(duì)老年DN患者血糖的沒有不良影響,而且血糖有下降,這個(gè)結(jié)果由于病例數(shù)有限,尚待更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)驗(yàn)證。 (3)TWG對(duì)老年DN患者血LDL-C的沒有不良影響。 (4)本課題結(jié)果顯示TWG降低老年DN患者蛋白尿的療效十分顯著。但對(duì)于更長(zhǎng)療程的遠(yuǎn)期療效尚待進(jìn)一步觀察研究,例如ARB藥物減少尿蛋白的作用機(jī)制為血壓良好控制及RASS系統(tǒng)的抑制,臨床上患者使用該類藥物后的尿蛋白排出減少一般需觀察時(shí)效大于3個(gè)月甚至更長(zhǎng)[13,14]。

本課題組患者血糖控制無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,可排除血糖對(duì)于蛋白尿的影響。需要注意的是對(duì)于選擇不同的降糖治療本身,譬如使用鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT-2i)的患者,其尿微量蛋白可明顯下降[8]。本課題組患者均未使用降糖藥物鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT-2i)。迄今為止TWG對(duì)血糖的影響和作用報(bào)道不多,有TWG降低血糖的報(bào)道,也有TWG對(duì)血糖無降低作用的報(bào)道,尚待更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證[11]。

老年DN患者使用TWG的安全性問題是需要關(guān)注的[13], TWG應(yīng)用于臨床40多年的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)中總結(jié)出3種劑量。(1)TWG的傳統(tǒng)劑量：1mg/ (kg·d),臨床使用最多。(2)TWG的雙倍劑量： 2 mg/(kg·d),適用于病情嚴(yán)重者,近25年的臨床驗(yàn)證了其安全性。(3)TWG的半量劑量： 0.5 mg/ (kg·d),多應(yīng)用于聯(lián)合其他藥物使用的病例。

一般情況下,TWG的劑量與治療效果成正比[14],與不良反應(yīng)也成正比。臨床應(yīng)用證明老年DN患者使用TWG傳統(tǒng)劑量時(shí)其不良反應(yīng)輕微,半量劑量時(shí)不良反應(yīng)很少見,不推薦使用雙倍劑量。TWG雙倍劑量多用于大量蛋白尿的患者。

老年患者使用TWG之前,即使肝腎功能和血常規(guī)均正常,也應(yīng)定期監(jiān)測(cè),因?yàn)榇嬖跐撛诘母文I功能不全、造血功能偏低的可能。

建議在開始使用的前3個(gè)月每月檢查1次。如果各項(xiàng)指標(biāo)正常,3個(gè)月后每2至3個(gè)月復(fù)查1次。如果異常,應(yīng)及時(shí)停藥,并及時(shí)對(duì)癥處理,一般不會(huì)造成嚴(yán)重的不良后果。

本課題組研究結(jié)果顯示TWG的不良反應(yīng)少,TWG治療對(duì)老年DN患者血WBC和SGPT無嚴(yán)重不良影響。建議TWG治療過程中,應(yīng)嚴(yán)密觀察,檢查血象、肝、腎功能及心電圖等[15,16]。

文獻(xiàn)報(bào)道[17,18,19,20]了TWG和纈沙坦作用機(jī)制的不同,ARB藥物減少尿蛋白的作用機(jī)制為血壓良好控制及RASS系統(tǒng)的抑制,患者使用該類藥物后的尿蛋白排出減少; TWG是從衛(wèi)矛科植物雷公藤根提取精制而成,迄今為止我國已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種活性成分,臨床上治療DN效果佳的機(jī)制都與活性成分相關(guān)。TWG藥物作用機(jī)制比較復(fù)雜,主要的作用機(jī)制包括(1)TWG可通過改善氧化應(yīng)激減輕DN的作用。(2)TWG能夠減少DN大鼠腎小球巨噬細(xì)胞浸潤,可通過抑制各種炎癥產(chǎn)物及信號(hào)通路來抑制炎癥反應(yīng),延緩DN大鼠的腎臟病變。(3)對(duì)于糖尿病環(huán)境下腎小球硬化,TWG可從調(diào)節(jié)系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞三個(gè)方面來發(fā)揮抗腎小球硬化、降低DN蛋白尿的排泄的作用。

綜上所述,TWG治療老年DN患者有較好的臨床效果,能明顯降低尿微量白蛋白的排泄,改善老年DN患者臨床癥狀,TWG還有對(duì)降低血糖的作用,且對(duì)血脂無不良影響。

致謝：海軍軍醫(yī)大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方面提供的幫助。