趙倩,湯政德,王長(zhǎng)謙,張繪莉,卓楊

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院心內(nèi)科,上海 200011

房顫是臨床常見的心律失常類型,房顫患者心源性卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn),分別是非房顫患者的5倍和3倍[1]。左心耳血栓是房顫血栓栓塞的主要來源。房顫從陣發(fā)性進(jìn)展到持續(xù)性或永久性的過程中,還伴隨著左心耳結(jié)構(gòu)和功能的重塑[2-3]。除了左心耳重塑,心房纖維化是房顫的另一個(gè)重要結(jié)局,也是房顫永久化和血栓形成可能性的病理基礎(chǔ)[4]。β半乳糖苷結(jié)合凝集素-3(Galectin-3, Gal-3)由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,參與了促纖維化的過程,與心衰的發(fā)生、心肌纖維化和心臟重塑密切相關(guān)[5-6]。近來研究表明血清Gal-3作為心肌纖維化的生物標(biāo)志物與各臨床類型房顫患者心房纖維化相關(guān)[7],并可預(yù)測(cè)心臟外科術(shù)后房顫的發(fā)生[8],其血漿濃度升高與陣發(fā)性房顫向持續(xù)性房顫進(jìn)展顯著相關(guān)[9],而此過程中血清Gal-3與左心耳重塑和血栓形成的關(guān)系,目前尚不明確。因此,本研究擬通過食道超聲評(píng)估房顫患者左心耳的結(jié)構(gòu)和功能,并觀察這些指標(biāo)與血漿Gal-3水平的關(guān)系,以及Gal-3在預(yù)測(cè)房顫左心耳血栓形成方面的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料本研究入選了2015年1月—2017年2月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的153例非瓣膜性房顫患者,其中,陣發(fā)性房顫患者58例,持續(xù)性房顫患者55例,永久性房顫患者40例。所有患者均行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(TTE)和經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖(TEE)檢查。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審查批準(zhǔn)(倫理號(hào)為2016-118-T67)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)： (1)符合心房顫動(dòng)診斷標(biāo)準(zhǔn); (2)年齡≥60歲; (3)可耐受經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查; (4)患者對(duì)知曉本研究并簽署知情同意書。符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)急性冠脈綜合征; (2)肝或腎衰竭(肌酐清除率<30 mL ·min-1); (3)慢性炎癥或腫瘤性疾病; (4)擬行急診手術(shù); (5)既往有心臟起搏器安裝史、感染性心內(nèi)膜炎或有心臟手術(shù)史。符合上述任意1項(xiàng)者不納入本研究。

1.3超聲心動(dòng)圖和食道超聲檢查采用Philips iE Elite型彩色多普勒超聲診斷儀,配備S5-1探頭,頻率1～5 MHz; X7-2經(jīng)食道超聲探頭,頻率2～7 MHz。受試者禁食禁水6 h,連接同步心電圖,左側(cè)臥位,先行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查,測(cè)定左心房(LA)內(nèi)徑和容積、左心室(LV)內(nèi)徑、 LV室壁厚度、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和E / e’。然后,利用1%利多卡因局部麻醉咽部后,將X7-2t探頭送入食道,在食管中段調(diào)節(jié)角度充分觀察左心耳,仔細(xì)判斷是否存在左心耳血栓以及自發(fā)超聲顯影(SEC)程度,采集5個(gè)心動(dòng)周期圖像。

如圖1所示,分別在0 °、 45 °、 90 °、 135 ° 4個(gè)角度充分顯示左心耳切面,測(cè)量左心耳開口內(nèi)徑和深度。0 °時(shí)從左冠狀動(dòng)脈到左上肺靜脈緣下方2 cm處測(cè)量左心耳開口內(nèi)徑, 45 °、 90 °、 135 °時(shí)從二尖瓣(MV)環(huán)的頂部到左上肺靜脈緣下方2 cm處測(cè)量測(cè)量左心耳開口內(nèi)徑,取4個(gè)角度測(cè)量值的均值。從左心耳開口線至底部的最大距離為左心耳深度,取4個(gè)角度測(cè)量值的均值。左心耳開口內(nèi)徑和深度在5個(gè)連續(xù)的心動(dòng)周期內(nèi)測(cè)量,并計(jì)算其平均值。

(1)脈沖多普勒：應(yīng)用脈沖波多普勒,在左心耳入口內(nèi)0.1～0.3 cm中央處取樣,檢測(cè)左心耳排空峰值血流速度。左心耳排空峰值流速取5個(gè)連續(xù)心動(dòng)周期的平均值。(2)組織多普勒評(píng)估左心耳心肌收縮期峰值速度：應(yīng)用組織多普勒,分別在左心耳內(nèi)側(cè)壁和外側(cè)壁中央部測(cè)量左心耳心肌收縮期峰值速度, 2者的均值即為1個(gè)心動(dòng)周期的收縮峰值速度。左心耳心肌收縮期峰值速度取5個(gè)連續(xù)心動(dòng)周期的平均值。(3)自發(fā)超聲顯影(SEC)的程度判斷：通過仔細(xì)觀察調(diào)整的增益設(shè)定,將自發(fā)超聲顯影(SEC)分為以下4個(gè)等級(jí)： 0：無回聲; 1+：輕度(高增益情況下部分左心房可見極少量回聲信號(hào)); 2+：中度(整個(gè)心動(dòng)周期中均有較強(qiáng)回聲旋轉(zhuǎn)); 3+：嚴(yán)重(強(qiáng)回聲密度,在LAA中非常緩慢地旋轉(zhuǎn),通常在左心房?jī)?nèi)有相似回聲)[11]。

注： 在4個(gè)角度(0 °、 45 °、 90 °和135 °)測(cè)量左心耳開口內(nèi)徑和LAA深度。A,左心耳(LAA)的大小; B, LAA血栓形成。圖1 經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖

1.4Gal-3水平的測(cè)定適量采取患者空腹外周血,使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血漿樣品中的Gal-3水平,組間和組內(nèi)變異系數(shù)分別為6.1%和3.6%。

2 結(jié)果

2.1基線特征不同類型的房顫患者之間,大多數(shù)基線特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與陣發(fā)性房顫患者相比較,持續(xù)性或永久性房顫的病人的CHA2DS2VASc評(píng)分、既往卒中史的比例和BNP水平明顯升高,口服抗凝劑(包括華法林、達(dá)比加群酯或利伐沙班)的比例也較高。見表1。

2.2超聲心動(dòng)圖特征如表2所示,陣發(fā)性房顫患者的LA直徑、 LA容積、 LVEDD、 LA射血分?jǐn)?shù)、 LV射血分?jǐn)?shù)和E / e’,與持續(xù)性或永久性房顫組相比,均存在顯著差異。永久性房顫患者的LA直徑、 LA容積和LVEDD,較持續(xù)性房顫組明顯增加。

如表2所示,食道超聲顯示與陣發(fā)性房顫相比,持續(xù)性或永久性房顫患者左心耳開口內(nèi)徑和深度較大, SEC程度較高, LAA收縮期峰值血流速度和LAA心肌收縮期峰值速度較低,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性。將持續(xù)性房顫與永久性房顫2組進(jìn)行比較,除LAA深度外,其他反映LAA形態(tài)和功能的參數(shù)無顯著差異。另外,本研究經(jīng)食道超聲檢查共發(fā)現(xiàn)22例LAA血栓形成。其中,陣發(fā)性房顫組2例,持續(xù)性房顫組11例,永久性房顫組9例。持續(xù)性房顫患者(20%)或永久性房顫患者(22.5%)左心耳血栓的患病率顯著高于陣發(fā)性房顫患者(3.45%,P均<0.01)。

2.3血漿Gal-3水平如表2所示,持續(xù)性AF患者或永久性AF患者的血清Gal-3水平,均明顯高于陣發(fā)性房顫患者(P<0.01)。永久性房顫組血清Gal-3亦顯著高于持續(xù)性房顫組(P=0.018)。

2.4血漿Gal-3水平和超聲心動(dòng)圖各參數(shù)之間的關(guān)系多元線性回歸分析顯示,血漿Gal-3水平升高與LA容積增大、 LA 射血分?jǐn)?shù)降低、 LAA峰值血流速度下降、 LAA血栓形成密切相關(guān)(P<0.01)。見表3。

表2 經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖、經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖和血漿Gal-3水平

表3 血漿Gal-3水平與LA/LAA超聲心動(dòng)圖參數(shù)之間的多元線性回歸分析

2.5LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素分析如表4,通過模型1和模型2對(duì)LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析。模型1主要包括單變量分析中P值≤0.10的臨床變量。模型2主要包括常規(guī)LAA超聲心動(dòng)圖參數(shù),由于Gal-3與LAA超聲心動(dòng)圖參數(shù)存在較強(qiáng)相關(guān)性,因此未納入在模型2中。多變量Logistic分析顯示,血清Gal-3水平、 CHA2DS2VASc評(píng)分, LAA深度、 LAA TDI峰值速度是LAA血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

大量研究[2-3, 10-11]顯示,隨著房顫進(jìn)展, LA和LAA的結(jié)構(gòu)和功能亦隨之變化。本研究發(fā)現(xiàn),與陣發(fā)性房顫相比,持續(xù)性或永久性房顫患者LA、 LAA開口內(nèi)徑和深度增大, LA和LAA的收縮功能減退。持續(xù)性和永久性房顫2組患者相比,除LA內(nèi)徑、 LA容積和LAA深度外,大多數(shù)超聲心動(dòng)圖參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些結(jié)果提示,在房顫從陣發(fā)性進(jìn)展到持續(xù)性或永久性的過程中, LA容積逐漸增加, LAA深度增加,同時(shí)伴隨著LAA收縮功能減退,但是LAA開口內(nèi)徑可能變化不大。

除了左心房和左心耳重塑,心房纖維化是房顫的另一重要病理變化[1]。心房纖維化可能與房顫患者左

表4 房顫LAA血栓的多變量logistic回歸分析

心耳血栓和心源性卒中發(fā)生密切相關(guān)[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn),與陣發(fā)性房顫患者相比,持續(xù)性房顫或永久性房顫患者血清Gal-3水平顯著升高,高水平的Gal-3與LA和LAA重塑密切相關(guān)。多因素Logistic回歸分析顯示,血清Gal-3水平、 CHA2DS2VASc評(píng)分、 LAA深度和LAA心肌峰值收縮速度均是房顫LAA血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此Gal-3可能成為AF患者心源性卒中危險(xiǎn)分層和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。

一系列基礎(chǔ)研究為血漿Gal-3水平與房顫相關(guān)性提供了生物學(xué)證據(jù)。傳統(tǒng)的AF危險(xiǎn)因素(如高血壓,冠狀動(dòng)脈疾病和糖尿病)刺激巨噬細(xì)胞釋放Gal-3, Gal-3轉(zhuǎn)而促進(jìn)心肌組織炎癥細(xì)胞的聚集和活化,并誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化和增殖,進(jìn)而導(dǎo)致心臟重塑和纖維化,心肌細(xì)胞功能障礙,最終導(dǎo)致房顫[5, 14]。房顫的發(fā)生進(jìn)一步刺激了巨噬細(xì)胞的活化,進(jìn)而產(chǎn)生惡性循環(huán),引起慢性房顫患者血漿Gal-3水平顯著升高。

此外,本研究尚存在一定的局限性。由于本研究是一個(gè)單中心、小量樣本的觀察性研究,后續(xù)需進(jìn)行更大規(guī)模的多中心研究。其次,盡管本研究發(fā)現(xiàn)血清Gal-3水平與房顫病人LAA血栓形成有關(guān),由于血栓栓塞的發(fā)生受許多因素如年齡、高血壓和糖尿病的影響,即使存在LAA血栓也并不一定發(fā)生心源性血栓栓塞, Gal-3水平在評(píng)估血栓栓塞事件發(fā)生率方面的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不明確,需在更大的人群中進(jìn)行前瞻性研究。

總之,本研究證明了房顫從陣發(fā)性進(jìn)展到持續(xù)性或永久性的過程中存在左心耳結(jié)構(gòu)和功能的重塑,并伴有血清Gal-3水平的升高。Gal-3水平與房顫LAA重塑密切相關(guān),血漿Gal-3水平可能是LAA血栓形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一。Gal-3可能成為房顫人群進(jìn)行血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后評(píng)估的潛在生物標(biāo)志物。