黃文君,李仕紅,林光武

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院放射科,上海 200040

特發(fā)性正常壓力腦積水(idiopathic normal pressure hydrocephalus, iNPH)臨床表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、認(rèn)知障礙、尿失禁等癥狀,腰椎穿刺提示腦脊液壓力正常(70～200 mmH2O),是目前唯一可治的認(rèn)知障礙類疾病。

iNPH在全世界一般人群中的平均患病率為175/10萬;但在80歲及以上的人口中,每10萬人有400人患病,這表明發(fā)病率隨著年齡的增長而增加[1]。亞洲地區(qū)iNPH發(fā)病率高于歐美地區(qū)。早中期iNPH患者的臨床癥狀可通過分流手術(shù)干預(yù)得到緩解,以認(rèn)知障礙和步態(tài)不穩(wěn)改善最為明顯,但iNPH的早期癥狀隱匿,大多數(shù)患者無法得到及時(shí)診斷,以至錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)。

根據(jù)2022版《特發(fā)性正常壓力腦積水臨床管理中國指南》[2],放液實(shí)驗(yàn)(tap test, TT)是iNPH分流術(shù)前必須選擇的輔助診斷實(shí)驗(yàn),腦脊液分流術(shù)是iNPH的主要治療手段。iNPH患者表現(xiàn)為不同的臨床癥狀,疾病進(jìn)展速度不一,因而腦脊液放液實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分流術(shù)療效也各異,這可能與受損腦組織的可塑性、共病[iNPH合并阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、帕金森病(Parkinson disease, PD)等]有關(guān)[1]。

1 iNPH臨床診療現(xiàn)況

iNPH初始癥狀及癥狀持續(xù)時(shí)間均可用于預(yù)測分流術(shù)效果,但現(xiàn)有的研究結(jié)果存在較大分歧[3-5]。臨床常用主觀評(píng)估量表—iNPH臨床系統(tǒng)評(píng)分(idiopathic normal pressure hydrocephalus grading scales, INPHGS)及客觀定量評(píng)估—起立-行走實(shí)驗(yàn)(timed up and gotest, TUG-t)、簡易智能精神狀態(tài)檢查(mini mental state examination, MMSE)對(duì)癥狀進(jìn)行評(píng)估。

步態(tài)障礙是iNPH最早出現(xiàn)的臨床癥狀,表現(xiàn)為磁力步態(tài)、運(yùn)動(dòng)遲緩和拖拽步態(tài)等[1]。步態(tài)障礙對(duì)放液實(shí)驗(yàn)有效性預(yù)測具有較高的特異性(80%),但敏感性較低(僅51.3%)[6]。放液實(shí)驗(yàn)后不同時(shí)間點(diǎn)的步態(tài)改善情況會(huì)影響臨床對(duì)分流術(shù)療效的預(yù)測[7]。

臨床上常用MMSE評(píng)估iNPH患者認(rèn)知功能損傷, MMSE相較其他神經(jīng)心理學(xué)測試,能提供時(shí)效性更高、敏感度更高的分流術(shù)療效評(píng)估,反映真正的臨床改善情況。有研究報(bào)道[8],分流手術(shù)僅能改善iNPH患者的記憶和精神癥狀,執(zhí)行功能損傷常呈不可逆狀態(tài),這可能和某些神經(jīng)通路的損傷有關(guān)。

排尿障礙常表現(xiàn)為尿急、尿潴留,它隨著疾病的發(fā)展而進(jìn)展,臨床干預(yù)后改善不顯著,較步態(tài)及認(rèn)知功能的恢復(fù)難度更大、周期更長[9]。

約44%～80%的iNPH患者存在一種或幾種合并癥[1, 10],包括高血壓、糖尿病、腦血管疾病及AD、 PD、額顳葉癡呆(frontotemporal dementia, FTD)、血管源性癡呆(vascular dementia, VaD)、進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)等神經(jīng)退行性疾病。部分iNPH伴共病的其臨床及影像學(xué)表現(xiàn)與單純iNPH相似、甚至重合,無法通過常規(guī)的臨床手段進(jìn)行鑒別。有文獻(xiàn)報(bào)道,無共病的iNPH患者分流術(shù)后改善率明顯高于有共病者[4]。因此,共病也是預(yù)測iNPH預(yù)后的一個(gè)重要因素。

2 多參數(shù)頭顱磁共振成像在iNPH臨床應(yīng)用價(jià)值

多參數(shù)頭顱磁共振成像包括高清結(jié)構(gòu)成像、相位對(duì)比法(phase-contrast, PC)腦脊液動(dòng)力學(xué)定量成像、彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)、動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像(arterial spin labeling, ASL)、血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent, BOLD)功能磁共振成像等,它們已被廣泛應(yīng)用于腦結(jié)構(gòu)和功能變化的診斷。iNPH患者的嚴(yán)重程度與腦組織受累程度相關(guān)[1, 11-15],而多參數(shù)頭顱磁共振成像可從宏觀結(jié)構(gòu)、腦脊液動(dòng)力學(xué)、血流灌注及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、功能連接等方面反映腦組織的結(jié)構(gòu)和功能改變。

2.1iNPH頭顱磁共振結(jié)構(gòu)影像特征iNPH患者頭顱磁共振圖像上出現(xiàn)的大腦高凸面蛛網(wǎng)膜下腔狹窄伴外側(cè)裂池?cái)U(kuò)張,這種不成比例蛛網(wǎng)膜下腔擴(kuò)大的腦積水(disproportionately enlarged subarachnoid-space hydrocephalus, DESH)稱為DESH征。日本《特發(fā)性常壓腦積水的管理指南(第三版)：由日本正常壓力腦積水協(xié)會(huì)認(rèn)可》認(rèn)為DESH征是預(yù)測iNPH分流術(shù)效果的重要指標(biāo)[1]。黃文君研究中發(fā)現(xiàn)[15],除DESH征外, Z-Evans指數(shù)(Z-Evansindex, Z-EI)、腦實(shí)質(zhì)-腦室比(brain-to-ventricle ratio, BVR)、胼胝體角(callosalangle, CA)、側(cè)腦室中央部高徑(cella media width, CMW)、顳角徑(temporal horn width, THW)及額角垂直直徑(frontal horn vertical diameter, FHVD)等影像學(xué)標(biāo)志物均對(duì)iNPH有很高的診斷和鑒別診斷能力。

2.2iNPH腦脊液流體動(dòng)力學(xué)特征Yamada S[16]和Sartoretti T[17]等研究發(fā)現(xiàn)iNPH患者腦脊液搏動(dòng)增加,在中腦導(dǎo)水管處尤為顯著,提示腦脊液處于高動(dòng)力狀態(tài),且此處腦脊液常呈反向流入腦室。腦脊液返流與高動(dòng)力狀態(tài)相結(jié)合,可能會(huì)對(duì)室管膜產(chǎn)生額外的壓力和剪切力,進(jìn)一步促進(jìn)腦室擴(kuò)張。結(jié)合搏出量、返流量、返流分?jǐn)?shù)與腦室容積對(duì)iNPH病情評(píng)估具有相當(dāng)?shù)膬r(jià)值,有助于iNPH的診斷及鑒別。Yin LK[18]研究發(fā)現(xiàn)搏出量較高的患者從放液實(shí)驗(yàn)中獲益的可能性更大,提示腦脊液動(dòng)力學(xué)相關(guān)參數(shù)對(duì)iNPH放液實(shí)驗(yàn)及分流術(shù)效果也有一定的預(yù)測價(jià)值。

2.3iNPH腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變iNPH患者分流術(shù)后癥狀改善因人而異,可能與受壓腦組織的可塑性和周圍生化環(huán)境的差異相關(guān)[19]。Eleftheriou等[20]發(fā)現(xiàn)iNPH患者額葉白質(zhì)、半卵圓中心各向異性分?jǐn)?shù)值(fractional anisotropy, FA)明顯減低,丘腦、胼胝體壓部及內(nèi)囊FA值增高。Huang W[11]對(duì)iNPH患者行DTI研究也發(fā)現(xiàn),術(shù)前半卵圓中心FA值與認(rèn)知改善顯著相關(guān),丘腦FA值與步態(tài)、排尿改善顯著相關(guān)。

2.4iNPH磁共振血流灌注特點(diǎn)iNPH患者腦血流灌注率顯著低于正常老年人,其臨床癥狀可能與內(nèi)側(cè)額葉及前部顳葉灌注減低有關(guān)。Ziegelitz等[14]用pCASL技術(shù)對(duì)iNPH研究發(fā)現(xiàn),側(cè)腦室旁白質(zhì)的腦血流量(cerebral blood flow, CBF)變化與臨床癥狀相關(guān),放液實(shí)驗(yàn)后額葉及側(cè)腦室旁白質(zhì)的CBF增加與步態(tài)改善相關(guān),提示iNPH患者腦室周圍實(shí)質(zhì)代謝異常、微循環(huán)功能障礙。Ohmichi[21]和Virhammar[22]的團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn),在伴有DESH征的iNPH患者中,高凸面的高灌注特征有助于預(yù)測放液實(shí)驗(yàn)和分流術(shù)療效。

Huang W[23]對(duì)入組的32例iNPH患者行ASL研究發(fā)現(xiàn),分流術(shù)前大腦局部CBF可能與iNPH患者臨床癥狀及治療后癥狀改善相關(guān),其中額葉的CBF降低與認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度相關(guān);右側(cè)額葉、雙側(cè)距狀回、丘腦、胼胝體的低灌注狀態(tài)與步態(tài)障礙改善呈負(fù)相關(guān);額中回、內(nèi)側(cè)顳葉的低灌注狀態(tài)與術(shù)后認(rèn)知改善相關(guān);內(nèi)側(cè)顳葉的低灌注狀態(tài)與術(shù)后步態(tài)改善相關(guān)。

2.5iNPH靜息態(tài)磁共振腦功能特征Khoo HM[12]研究發(fā)現(xiàn), iNPH患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)的靜息態(tài)功能連接減低,且與臨床癥狀呈正相關(guān)。多個(gè)腦區(qū)功能連接(function connectivity, FC)的減低與iNPH嚴(yán)重程度相關(guān),半球間連接減低與臨床癥狀具有顯著相關(guān)性[24]。Ogata等[13]通過BOLD結(jié)合DTI研究發(fā)現(xiàn),功能連接異?？赡芘c白質(zhì)結(jié)構(gòu)受損有關(guān),放液實(shí)驗(yàn)后臨床癥狀改善可能緣于腦脊液引流后胼胝體白質(zhì)受壓緩解。

3 iNPH腦脊液代謝學(xué)應(yīng)用前景

近年來關(guān)于iNPH腦脊液代謝組學(xué)的研究較少, Yuki Nagata等[25]通過Welch’st檢驗(yàn)、受試者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲線分析和多元Lgistic回歸分析對(duì)81例AD和57例iNPH患者的腦脊液進(jìn)行了代謝組學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)腦脊液中有四個(gè)代謝物(絲氨酸、甘油酸酯、 Neu5Ac及2-HB)和AD生物標(biāo)志物p-tau蛋白可能有助于區(qū)分AD和iNPH。

Abu Hamdeh[26]在對(duì)iNPH患者行分流術(shù)取皮質(zhì)活檢、并對(duì)腦脊液的生物標(biāo)志物研究中發(fā)現(xiàn),腦脊液1-Aβ42可能與iNPH分流術(shù)療效呈負(fù)相關(guān)。XingY等[27]對(duì)iNPH的腦脊液生化研究表明,放液實(shí)驗(yàn)結(jié)果與腦脊液的p/T-tau比值、腦脊液壓差和合并癥狀的多少呈“同心式”關(guān)系,提示腦脊液生物標(biāo)志物與iNPH臨床癥狀、放液實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在相關(guān)性。

4 深度學(xué)習(xí)在神經(jīng)退行性疾病的應(yīng)用前景

深度學(xué)習(xí)(deep learning, DL)在各種醫(yī)學(xué)圖像分析中得到了大量的關(guān)注[35-36],旨在通過對(duì)大腦影像圖像數(shù)據(jù)的定量分析、提取高級(jí)特征,已在醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面顯示出其明顯的優(yōu)勢。基于深度學(xué)習(xí)的模型包括全連接神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(fully connected neural network, FNN)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network, CNN)、生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)(generative adversarial network, GAN)、自動(dòng)編碼器、深度信念網(wǎng)絡(luò)(deep belief network, DBN)、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(recurrent neural network, RNN)等。其中CNN是目前應(yīng)用最廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)體系結(jié)構(gòu),在圖像識(shí)別領(lǐng)域表現(xiàn)出色,可用于疾病的診斷和分類任務(wù),提高了放射醫(yī)學(xué)的診斷效率[37]。

CNN目前已廣泛應(yīng)用于臨床,在神經(jīng)退行性疾病(以AD、 PD為主)的診斷和分期中顯示出較高的應(yīng)用價(jià)值。Martinez-Murcia等[38]利用CNN提取與AD顯著相關(guān)的臨床變量及MRI圖像特征,有效輔助AD的診斷(準(zhǔn)確率達(dá)84%),并對(duì)腦結(jié)構(gòu)損傷與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系提供了一種新的解釋。Liu團(tuán)隊(duì)[39]提出了一種新的多模型深度CNN分類框架,通過對(duì)海馬的分割和特征提取,達(dá)到僅使用T1W結(jié)構(gòu)相即可判斷AD患者疾病狀態(tài),能有效鑒別輕度認(rèn)知障礙和AD。Taeho Jo等[40]總結(jié)了2013年1月至2018年7月發(fā)表的所有關(guān)于AD深度學(xué)習(xí)的研究文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)基于CNN將多模態(tài)神經(jīng)成像與生物標(biāo)志物相結(jié)合,可對(duì)AD進(jìn)行準(zhǔn)確度更高的診斷和分期。Qiu S等[41]開發(fā)了一種新的深度學(xué)習(xí)框架,該模型將全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(fully convolutional network, FCN)連接到傳統(tǒng)的多層感知器(multilayer perceptron, MLP),基于多個(gè)數(shù)據(jù)集、通過多模態(tài)輸入生成有助于AD診斷的細(xì)微神經(jīng)成像信號(hào),將深度學(xué)習(xí)和疾病的病理生理過程相聯(lián)系,并在AD的準(zhǔn)確診斷過程中對(duì)個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行精確、直觀的可視化觀察。

5 總結(jié)與展望

磁共振形態(tài)學(xué)、功能學(xué)以及腦脊液流體動(dòng)力學(xué)已廣泛應(yīng)用于iNPH診斷、放液實(shí)驗(yàn)和分流術(shù)療效預(yù)測,未來還可助大數(shù)據(jù)分析和深度學(xué)習(xí)的方法,提高iNPH的早期診斷水平、提高放液實(shí)驗(yàn)及分流術(shù)療效預(yù)測準(zhǔn)確率,達(dá)到將iNPH診斷關(guān)口前移,為iNPH個(gè)性化治療提供精準(zhǔn)方案。