賈征 張雙慶

摘要：抗生素在給人們帶來臨床價值的同時也帶來風險：耐藥菌株的不斷出現(xiàn)，神經毒性、腎衰竭、心臟疾病、哮喘等各種不良反應發(fā)生。我們可以采取措施來控制抗生素使用風險，建立抗生素使用的量化指標進行定量控制，通過處方系統(tǒng)對抗生素的使用進行監(jiān)控，依靠藥師來監(jiān)督醫(yī)生的處方行為，另外還可以對患者進行抗生素使用的教育，使其對潛在的風險有所認識。

關鍵詞：抗生素；風險評估；風險控制；處方系統(tǒng)；患者教育；指標管理

中圖分類號：R978.1? ? ? ? ?文獻標志碼：A? ? ? ? ?文章編號：1001-8751（2023）01-0045-05

Strategies on the Construction of Risk Management System of Antibiotics

Jia Zheng1， Zhang Shuang-qing2

（1 Tangshan Vocational and Technical College， Tangshan 063004;

2 National Institute for Nutrition and Health， Chinese Center for Disease Control and Prevention， Beijing 100050）

Abstract： The widespread use of antibiotics brings both clinical value and risks， including the continuous emergence of drug-resistant bacteria， neurotoxicity， renal failure， heart disease， and asthma. Measures should be taken to control the risk of antibiotics， as follows， （1） quantitative indicators are established for the quantitative control of the use of antibiotics， （2） the prescription system monitors the use of antibiotics， （3） pharmacist supervises doctors conduction， and （4） patients are educated on the potential risk of antibiotics.

Key words： antibiotics; risk assessment; risk management; prescription system; patient education; index management

藥品是一種特殊的商品，是藥三分毒，使用不當不治病反致病，因此用藥過程需要監(jiān)管、保證其安全性，我國正逐步由藥品上市后的使用監(jiān)管進入藥品全生命周期的風險管理階段。風險是指不良后果發(fā)生的可能性，可以用某一特定危險情況發(fā)生的概率和后果的乘積來表示[1]。藥品風險管理不同于藥品不良反應監(jiān)測，不良反應監(jiān)測主要是事后反饋，風險管理則是事前預防、事中監(jiān)測、事后補救的綜合管理，其在發(fā)現(xiàn)、報告、評價等環(huán)節(jié)基礎上多了一個控制環(huán)節(jié)[2]。任何一個藥品在臨床研究階段，由于病例數(shù)的限制，不能窮盡所有可能的不良反應，因此上市以后的風險管理對于藥品的安全使用同樣重要。藥品的風險包括主觀風險和客觀風險，主觀風險主要由使用不當所造成，比如給藥劑量過大、劑型不合理、超范圍用藥以及不對癥治療等?？陀^風險包括藥物不良反應，藥品使用個體差異性，藥品監(jiān)測期內的風險等[3]?？股刈?0世紀40年代廣泛應用以來，成為治療常見細菌感染的有力手段，極大地提高了人類的健康水平，大大延長了人們的壽命。隨著結核、螺旋體、立克次體、痢疾、軍團菌、鼠疫等疾病有了相對有效的治療方法，感染性疾病不再成為威脅人類健康的主要疾病。抗生素大量臨床應用的同時其潛在的風險也在不斷積聚，我國住院患者的抗生素使用率為79%，這一數(shù)字明顯高于英國的22%和其他各國平均水平的30%[4]。我國對感染性疾病患者進行細菌學檢查的比例不超過10%，超時、超量、不對癥、不規(guī)范使用抗生素屢見不鮮，抗生素濫用引起的耐藥菌不斷增長，抗感染藥不良反應報告數(shù)量占2021年總體報告數(shù)量的28.1%。隨著抗生素品種和使用量不斷增多，抗生素的療效不升反降，抗生素的生命周期也在不斷縮短，近年來幾乎沒有新抗生素上市[5]。如果不能有效地遏制抗生素濫用，預估到2050年，每年將有1 000萬人的生命處于危險境地，抗生素的風險管理不僅是醫(yī)學問題，也是經濟社會問題。

1 抗生素使用風險分類

人們一般情況下在動態(tài)評估抗生素使用風險收益比的基礎上進行抉擇，主觀風險相對比較容易控制，而客觀風險很難完全去除，只能盡可能減低，因此我們更應該關注的是后者，客觀風險主要包括以下幾個方面：

1.1 不斷產生耐藥性風險

人們使用抗生素通常有一些不好的習慣，這些情況包括：病毒感染使用抗生素治療；社區(qū)獲得性感染使用廣譜抗生素；沒有根據細菌培養(yǎng)結果及時調整到窄譜抗生素，這些都可能導致耐藥菌株的不斷出現(xiàn)。據統(tǒng)計，臨床上至少一半的抗生素使用是沒有必要的[6]。抗生素不合理應用導致的耐藥性是一項緊迫的全球公共衛(wèi)生威脅，2019年全球至少造成127萬人死亡。在全球范圍內，抗生素耐藥性對公眾健康造成重大威脅，如果不采取措施控制耐藥菌株的傳播，到2050年估計每年將造成1 000萬人死亡?？股睾推渌幬锏牟煌幵谟诳股氐男Ч麜S著使用時間的延長而效果減弱，存在時間遞減效應[7]，而其耐藥性風險卻隨著使用時間不斷積累。據統(tǒng)計，在基本醫(yī)療中使用抗生素，在治療完成的12個月后，呼吸道和尿路耐藥細菌耐藥性風險增加了2倍，和使用抗生素顯示出高度的相關性[8]。

在一項針對20個工業(yè)化國家的研究中，Albrich等[9]發(fā)現(xiàn)了門診抗生素總消費量與青霉素不敏感性肺炎鏈球菌感染之間的關系，大環(huán)內酯類消費量與大環(huán)內酯類耐藥性肺炎鏈球菌和化膿性鏈球菌之間存在正相關關系。在特定區(qū)域研究中，Bergman等[10]檢查了芬蘭的18個地區(qū)，發(fā)現(xiàn)大環(huán)內酯類的使用量與次年對紅霉素耐藥的化膿性鏈球菌分離物的比例之間存在相關性，在醫(yī)院一級，F(xiàn)ridkin等[11]證明了萬古霉素和第三代頭孢菌素類藥物使用量與成人重癥加強護理病房（ICU）中耐萬古霉素腸球菌患病率之間存在關聯(lián)，在社區(qū)，Macdougall等[12]發(fā)現(xiàn)門診使用氟喹諾酮類藥物與附近醫(yī)院大腸埃希菌耐藥性之間存在關聯(lián)。目前，威脅最強的耐藥細菌是革蘭陽性菌金黃色葡萄球菌，這種耐多藥病原菌已成為醫(yī)院內的主要感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）不可避免地導致其他多重抗生素耐藥性變體，最近，MRSA已經轉移到醫(yī)院外，成為一種主要的社區(qū)獲得性病原菌，具有很強的毒力和傳播特征?？股啬退幮栽黾拥耐瑫r腎毒性也在不斷積蓄，一項統(tǒng)計顯示，347種藥物引起的腎衰竭中有166個是和抗生素的使用有關[13]，在抗生素聯(lián)合應用的時候，腎衰竭的風險會顯著提升[14]。

1.2 神經毒性風險

頭孢菌素類藥物相關神經毒性的臨床表現(xiàn)包括遲發(fā)性癲癇發(fā)作、腦病、肌陣攣、軀干—撲翼樣震顫、癲癇發(fā)作、非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)和昏迷[15]。青霉素被認為對γ-氨基丁酸（GABA）傳遞具有抑制作用，因為它們的β-內酰胺環(huán)結構與GABA神經遞質具有相似的結構特征[16]。β-內酰胺環(huán)裂解滅活，隨后癲癇電位喪失的研究進一步證實了這一點，噻唑烷環(huán)和側鏈長度可能對致癇電位有影響。此外，大鼠研究已經證明，青霉素可以定量減少苯二氮卓類受體，從而降低抑制作用和改變神經元興奮性[17]。研究還報告了繼發(fā)于復方磺胺甲惡唑給藥的短暫性精神病病例，患者出現(xiàn)急性譫妄，伴有激越、視覺和聽覺幻覺，一旦停用致病藥物，精神病/譫妄緩慢消退[18]，Patterson等[19]也描述了某些免疫能力強的患者中在服用復方磺胺甲惡唑后發(fā)生短暫性震顫的病例。

1.3 增加心梗風險

一些常用的抗生素有引起危及生命的疾病風險，例如某些大環(huán)內脂類引起心律失常，甚至猝死，特別是通過延長QT間期表現(xiàn)出來。這些藥物的安全使用要求醫(yī)療機構人員整合大量的科學和臨床數(shù)據，以評估患者的風險因素，并從許多可用的治療方案中進行最優(yōu)選擇。

2 抗生素風險管理策略

2.1 不斷進行抗生素使用風險預防、風險評估

風險預防是指事先采取措施，阻止風險的發(fā)生，比如頭孢菌素類抗生素使用前做皮試，喹諾酮類抗生素禁用于18歲以下兒童。風險預防具有安全可靠、成本低廉、防患于未然的特點，雖然其并不能完全避免損失，但可以減少風險發(fā)生的頻次和損失規(guī)模。抗生素風險預防要逐漸改變過去事后行政監(jiān)管為主的方式，不僅要重視上市后的不良反應監(jiān)測，還要特別重視上市前的審批，將風險管理貫穿于抗生素的整個產品生命周期。風險預防要逐步改變過去以醫(yī)療機構為主的模式，讓制藥企業(yè)成為風險管理的實施主體，加強自查自糾能力，發(fā)揮“協(xié)同共治”作用[20]。風險預防要特別關注說明書中沒有的不良反應，以及已經在說明書中提到，但發(fā)生頻率顯著提高的聚集性不良反應。要將抗生素的風險管理提升到藥物警戒水平，不僅能夠發(fā)現(xiàn)識別風險，而且能夠控制風險，通過建立一個系統(tǒng)評估抗生素的安全性使抗生素的風險管理標準化，實現(xiàn)患者用藥“收益最大化、風險最小化”的目標[21]。風險預防要重點關注引起風險的因素和影響程度，如患者的生理特征、基礎疾病類型、合并用藥、藥物的溶媒、儲存條件、使用方式等，還要關注抗生素在特殊人群中使用安全性、例如腎功能不全、肝功能不全等人群中的使用。人們一般把風險分成可忽略風險和不可忽略風險，可忽略風險通常無須采取措施，不可忽略風險需要采取措施使收益超過風險或達到可以接受的程度，這就需要人們時刻動態(tài)評估抗生素的風險收益比，當風險大于收益時，可以通過修改說明書，完善不良反應、禁忌證、適應證、藥物相互作用等信息來降低使用風險。根據不同風險水平高低可以將抗生素分級使用，一線抗生素在使用上無過多限制，二線抗生素只有在一線抗生素無效后使用，在治療高死亡率的疾病比如敗血癥或者膿毒血癥，只要證明治療產生的效果大于風險時，就可以接受高風險的相對嚴重一些的不良反應。藥品不良反應報告是進行風險評估的重要依據，由于制藥企業(yè)擔心過多報告不良反應會影響自身產品銷售，過去對此一般比較消極，我國80%以上的不良反應報告來自醫(yī)療機構，而在美國90%以上的藥品不良反應報告來自企業(yè)，企業(yè)主導的藥品不良反應報告和風險管理體系具有高度靈活性和持續(xù)穩(wěn)定性，可以發(fā)現(xiàn)問題后第一時間采取措施[22]。2019年新修訂的《藥品管理法》強調企業(yè)是風險管理的主體，產品安全的第一責任人，為了對企業(yè)報告形成約束機制，可以嘗試將企業(yè)不良反應監(jiān)測制度用法律強制執(zhí)行，如果消極報告不良反應，藥品造成傷害則加重賠償患者。

2.2 對抗生素使用數(shù)據進行分析管理和處方管理

可以建立抗生素用藥管理系統(tǒng)對每個醫(yī)療單位以及醫(yī)生使用抗生素的情況進行統(tǒng)計，根據不同的疾病建立抗生素使用的基準水平，將個體和單位的抗生素使用和基準水平進行比較，發(fā)現(xiàn)使用異常的數(shù)據。同時每個單位建立抗生素使用負責人制度，對所管轄的組織內的整個抗生素使用水平進行總體把握，對抗生素的使用者提供必要的教育，目的并不是單一限制抗生素的使用，而是根據疾病的種類去合理地使用抗生素，包括使用的劑量、種類、療程等。可以嘗試建立標準化抗生素給藥比率（SAAR），按照醫(yī)院的設施科室人員以及就診情況建立抗生素使用的預測值，將實際使用的情況和預測值進行比較，從而對抗生素的使用進行監(jiān)管。美國有大約200多家醫(yī)院向疾控中心提供抗生素的使用數(shù)據，通過SAAR系統(tǒng)來評估使用的合理性。醫(yī)生開具治療指南以外的抗生素時，需要說明理由，并且在系統(tǒng)中進行注釋，該系統(tǒng)還可以進行臨床決策支持，實現(xiàn)安全和適當?shù)厥褂每股?，當醫(yī)療保健從業(yè)人員開出對特定患者構成嚴重心臟不良事件相關風險的抗生素時，該系統(tǒng)會生成電子警報。通過將藥物的已知風險信息與患者的具體特征相結合，該系統(tǒng)可以幫助患者進行個性化治療并改善健康結果。臨床決策支持系統(tǒng)重要的是患者的用藥數(shù)據，電子病歷的廣泛應用使得創(chuàng)建用于臨床決策支持系統(tǒng)成為可能，有助于確保藥物的安全使用。美國約翰霍普金斯大學在利用大數(shù)據進行抗生素處方監(jiān)管方面也進行了探索，他們從大學衛(wèi)生系統(tǒng)內五家醫(yī)院的電子健康記錄軟件中提取患者數(shù)據，這些數(shù)據涉及人口統(tǒng)計學，預先存在的醫(yī)療條件，感染的嚴重程度，來源和源頭控制措施，微生物種類數(shù)據，抗生素治療數(shù)據和臨床結果，在獲得數(shù)據的同時注意保護患者的隱私，使用自動提取過程可以有效地獲得抗生素處方監(jiān)管和處方點評所需的大約95%的數(shù)據。在英國基于用藥數(shù)據的抗生素管理政策已經發(fā)揮有益的作用，減少了頭孢菌素類和氟喹諾酮類抗生素的使用同時也減少了艱難羧酸桿菌感染的發(fā)生。目標教育及外展計劃是通過對醫(yī)務人員和患者進行關于藥品風險的特殊教育來增加這些人群對藥品風險的了解，以達到抗生素安全使用的目的?？梢越o醫(yī)務人員發(fā)相關的指導信件，針對醫(yī)務人員開展抗生素使用的培訓和繼續(xù)教育，發(fā)布藥品不良反應公告，改變藥品不科學的標簽和說明書，通過建立患者疾病與用藥管理系統(tǒng)，對某些患者購藥采取限制措施，對患者進行如何用藥相關知識的教育使其了解風險管理內容，簽署用藥知情同意書 、進行藥物流行病學研究 ，對產品風險和特征化風險因素進行量化，對藥品適應證進行限制、降低藥品的使用劑量等。

2.3 發(fā)揮院內專業(yè)人士的作用

對于抗生素風險的認識判斷可以匯集各個方面的專家進行有效溝通交流匯總，類似頭腦風暴法，整合不同學科的專業(yè)人士進行風險識別和分析，各種不同的觀點不能被壓制，確保風險能夠被識別，經過充分討論的風險識別和應對方案才能夠得到很好的貫徹執(zhí)行。比如醫(yī)院內在藥事管理委員會的牽頭下，組織各個科室主任，護理部門負責人，藥房主任等對抗生素的安全性進行充分討論，對風險水平高的抗生素品種的風險等級用數(shù)字定量或定性描述，將抗生素的使用風險分為需要應對的和不需要應對兩大類，要特別關注發(fā)生頻率低但結果比較嚴重的不良反應，對于輕微的不良反應可以選擇忽略，從而集中科室及院內的力量去解決重點突出問題。也可以將過去曾經在使用抗生素過程中暴露出的風險點編制成檢查表，醫(yī)務人員在用藥過程中關注檢查表中的風險項進行關注警戒，如果高風險點出現(xiàn)按照標準的處置措施進行操作。在抗生素風險管理方面要特別發(fā)揮執(zhí)業(yè)藥師的作用，藥師是抗生素管理計劃的重要力量，在美國創(chuàng)傷治療中心，大約五分之一的藥師參與抗生素處方管理[23]。藥師相對于醫(yī)生對藥物的代謝動力學參數(shù)更加專業(yè)，在臨床血藥濃度監(jiān)測，準確控制用藥劑量，同時在聯(lián)合用藥方面有技術優(yōu)勢，可以協(xié)同醫(yī)生為患者選擇抗生素品種，降低抗生素耐藥率[24]。藥劑師對藥物的不良反應更加地關注，而且對醫(yī)生的不合理處方行為進行了很好的制約。加強藥師和患者之間關于合理使用抗生素以及濫用風險等內容的溝通，充分利用社區(qū)醫(yī)院網絡分布廣，醫(yī)護人員親和力強的優(yōu)勢，加強社區(qū)抗生素濫用風險的宣傳教育。對家庭中不同群體用藥過程中風險傳遞的特點進行深入研究，加強老人、兒童等用藥群體的風險提示和監(jiān)測級別，定期發(fā)布社區(qū)抗生素使用風險監(jiān)測報告。

2.4 建立抗生素使用指標和優(yōu)化管理

抗生素合理使用可以利用指標進行精確量化管理，最常用的指標是世界衛(wèi)生組織提出的定義日劑量（DDD），通常表示為每100 000人（門診使用）和每1 000患者日（住院）的DDD。這一指標可以在醫(yī)療機構或國家之間（或醫(yī)療機構內部不同時期或在不同部門之間）進行標準化比較，并且很容易獲得使用數(shù)據，為抗生素的標準化利用提供了基礎。另外一個衡量抗生素使用量的指標是每種服用抗生素的治療天數(shù)（DOT）（例如3種不同的抗生素服用3 d，每次等于9個DOT），另外一個指標是治療長度（LOT），也稱為抗菌素暴露時間，這是患者接受抗生素的天數(shù)，而與不同抗生素的數(shù)量無關（例如，3種不同的抗生素，每次服用3 d，每組等于3個治療長度）[25]。LOT對治療持續(xù)時間給出了更準確的數(shù)值，但LOT和DOT都沒有反應給藥的劑量，并且兩者都需要個體水平的數(shù)據。與DDD一樣，DOT和LOT可以表示為密度，即每1 000個患者日[26]的DOT（或LOT），通過這些指標可以對抗生素的使用進行量化管理。在一項針對400名全科醫(yī)生和429名傳染病專家的調查中，抗生素耐藥性在社區(qū)獲得性肺炎治療抗生素選擇的七個決定因素中排名最低[27]，醫(yī)生選擇藥品首先考慮的是療效，面對短期和長期影響，醫(yī)生更傾向于短期影響。跟蹤調查發(fā)現(xiàn)限定抗生素的使用或者排除某些抗生素的使用在很多情況下不會降低抗生素的使用成本，相反會大概率造成用藥成本的上升，這有些出乎人們的預料。在20世紀進行的一項試驗，對12 997名患者的護理成本進行了研究，護理成本的增加和嚴格限制抗生素處方是正相關的[28]，這項研究表明，我們如果僅僅從經濟的角度限制抗生素處方，可能會導致治療成本的增加。因此，對于抗生素帶來的風險因素，我們在制定政策時不應該從整體上限制抗生素的使用，而是應該限制抗生素在某些人群中的應用，縮短抗生素的用藥周期，盡可能用窄譜針對性強的品種，同時對于病毒感染嚴格抗生素的使用，從這些渠道來優(yōu)化抗生素的使用，而不是簡單地一刀切。另外也包括利用生物技術手段研發(fā)推廣預防耐藥性微生物引起的原發(fā)性或繼發(fā)性感染的疫苗，預防耐藥微生物的最佳方法是首先防止患者感染，疫苗可以成為減輕細菌耐藥性總體負擔的關鍵工具。還可以通過抗生素的醫(yī)保支付比例的調整來控制抗生素使用量，瑞典醫(yī)政部門曾經將四環(huán)素從醫(yī)保目錄中刪除，并把其他各類抗生素的報銷比例從75％降到50％，這項改革使四環(huán)素在臨床上的使用量降低了42％，其他抗生素的使用也明顯減少，這表明抗生素類藥物的報銷比例和抗生素的使用量有一定的負相關性，比如日本患者在使用抗生素時除了醫(yī)保個人部分支付外，還要額外支付一定費用，患者就會主動地去搜集信息，判斷使用抗生素是否有必要[29]，總之建立醫(yī)生、藥師、企業(yè)本身、患者共同關心、營造抗生素安全使用的氛圍是必要的。

2.5 企業(yè)建立風險管理基金

企業(yè)儲備一定基金彌補未來可能的風險損失，比如支付產品召回的費用，產品更換標識、說明書等費用。監(jiān)管部門制定對于企業(yè)自身產品嚴重不良反應造成患者身體損害進行賠償?shù)闹贫?，賠付的科目包括醫(yī)療費、醫(yī)療補貼、殘疾生活補助費、殘疾兒童養(yǎng)育費等，調動企業(yè)對自身產品風險管理的積極性。

3 總結

降低或減低抗生素使用風險是一個全局性的問題，既需要規(guī)范醫(yī)務人員的處方，又需要提高患者對于風險的認識，利用科技手段例如大數(shù)據等進行處方的實時跟蹤以及預警，同時需要建立以企業(yè)為主體的不良反應監(jiān)測體系，以及通過調整醫(yī)保報銷比例和建立患者傷害賠付制度來從微觀使用和宏觀政策制定層面來降低抗生素的使用風險，發(fā)揮抗生素風險管理的“協(xié)同共治”效應。

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