陳婷婷 吳水發(fā) 張華堂

摘要：本病例為一名腎移植患者，長(zhǎng)期規(guī)律口服他克莫司并規(guī)律進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，因先后兩次感染馬爾尼菲籃狀菌，先后兩次使用伏立康唑，患者5次調(diào)整他克莫司劑量，測(cè)定他克莫司全血濃度27次，測(cè)定伏立康唑谷濃度5次，監(jiān)測(cè)時(shí)間共17個(gè)月，伏立康唑及他克莫司的濃度均達(dá)到穩(wěn)態(tài)，能更好的評(píng)價(jià)兩者相互作用的規(guī)律。

關(guān)鍵詞：伏立康唑；他克莫司；相互作用；腎移植；馬爾尼菲籃狀菌；治療藥物監(jiān)測(cè)

中圖分類號(hào)：R978.1? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ? ? ? ?文章編號(hào)：1001-8751（2023）01-0070-03

Interaction between Voriconazole and Tacrolimus in a Kidney Transplant Patient with Talaromyces marneffei Infection

Chen Ting-ting，? ?Wu Shui-fa，? ?Zhang Hua-tang

（Quanzhou First Hospital，? ?Quanzhou? ?Fujian? 362000）

Abstract： This case reported a kidney transplant patient with talaromyces marneffei infection. He administered tacrolimus and monitored the blood concentration regularly. The patient used voriconazole for 2 times because of talaromyces marneffei infection by twice. Tacrolimus dosage was adjusted for 5 times， with concentration tested for 27 times， while concentration of voriconazole was tested for 5 times. The monitoring time was 17 months， the concentrations of voriconazole and tacrolimus reached a steady state， and the interaction between them can be evaluated more better.

Key words： voriconazole; tacrolimus; drug-drug interation; kidney transplant; Talaromyces marneffei;? ?therapeutic drug monitoring

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，32歲，以“反復(fù)發(fā)熱、咳嗽伴右下肢紅腫20 d左右”為主訴于2019年1月28日收住我院感染科。患者2011年因系膜增生性腎小球腎炎出現(xiàn)終末期腎病，接受腹膜透析約1年；2013年于外院行“右腎移植術(shù)”，長(zhǎng)期口服“他克莫司膠囊2 mg bid、甲潑尼龍片 12 mg qd、硝苯地平控釋片30 mg qd、氯沙坦鉀片50 mg bid、骨化三醇膠丸0.5 μg qd、碳酸鈣D3片0.5 g qd”，規(guī)律進(jìn)行他克莫司血藥濃度監(jiān)測(cè)，最近兩次血藥濃度分別為6.05 μg/L（2018年12月6日）和5.90 μg/L（2019年1月10日）。2月3日血培養(yǎng)報(bào)告顯示馬爾尼菲籃狀菌感染，使用伏立康唑200 mg q12h（300 mg q12h負(fù)荷劑量）靜脈給藥。藥師分析伏立康唑?yàn)镃YP2C9、2C19及3A4抑制劑，他克莫司為CYP3A4底物，兩者聯(lián)用時(shí)，伏立康唑會(huì)抑制他克莫司的代謝，從而導(dǎo)致他克莫司血藥濃度升高，根據(jù)說明書推薦，建議他克莫司減為原始劑量的1/3，同時(shí)監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度，并根據(jù)血藥濃度進(jìn)行劑量調(diào)整。醫(yī)生采納藥師減量建議，但暫予減量50%，他克莫司劑量調(diào)整為1 mg bid口服。3月24日伏立康唑改為口服，4月26日患者出院，出院后繼續(xù)伏立康唑200 mg bid口服，他克莫司1 mg bid口服。2019年4月至10月，患者于外院定點(diǎn)醫(yī)院每月進(jìn)行一次他克莫司血藥濃度監(jiān)測(cè)，共7次，濃度范圍為8.1～10 μg/L。

2019年10月22日患者因球結(jié)膜水腫就診于我院眼科門診，之后感染科門診隨訪時(shí)醫(yī)生考慮患者球結(jié)膜水腫由伏立康唑所致，且評(píng)估馬爾尼菲籃狀菌抗感染療程已足，建議停用伏立康唑。2019年10月31日測(cè)得患者伏立康唑谷濃度為0.2 mg/L，他克莫司血藥濃度為8.8 μg/L，11月4日復(fù)測(cè)他克莫司血藥濃度為5.4 μg/L，2019年11月至2020年5月，共7次于我院測(cè)定他克莫司血藥濃度，濃度范圍為3.9～6.0 μg/L。

2020年6月8日，患者因“右下肢腫痛伴發(fā)熱1周”為主訴再次入院。6月17日血培養(yǎng)提示馬爾尼菲籃狀菌，加用兩性霉素B脂質(zhì)體抗真菌治療；7月3日兩性霉素B脂質(zhì)體改為伏立康唑200 mg bid 口服?；颊叽舜渭佑梅⒖颠蚯?，他克莫司血藥濃度基本在推薦范圍內(nèi)，加用伏立康唑后，藥師再次建議調(diào)整他克莫司劑量，醫(yī)生采納建議，他克莫司再次減量50%，調(diào)整為0.5 mg bid po，7月7日出院后定期門診隨訪。7月至8月共3次測(cè)定他克莫司血藥濃度，分別為8.8 μg/L、8.7 μg/L及7.6 μg/L。

2020年9月1日患者因發(fā)熱再次入院。入院前一周余患者因眼瞼水腫加重自行停用伏立康唑，入院后予兩性霉素B脂質(zhì)體抗感染，同時(shí)，他克莫司劑量調(diào)整為1 mg bid口服，此外，加用五酯膠囊1粒bid口服，9月份期間共進(jìn)行3次他克莫司血藥濃度監(jiān)測(cè)，濃度范圍為4.2～5.7 μg/L。患者兩次聯(lián)合應(yīng)用伏立康唑時(shí)，他克莫司血藥濃度與劑量比值變化如圖1所示。

2 討論

馬爾尼菲籃狀菌是地方性條件致病菌，主要流行于東南亞國(guó)家和我國(guó)南方地區(qū)，我國(guó)以廣西、云南、廣東、福建等省較多見[1]。馬爾尼菲籃狀菌感染大多發(fā)生在人類免疫缺陷病毒感染者中[2]，也發(fā)生于免疫功能低下的患者，其首選方案為兩性霉素B誘導(dǎo)治療后改伊曲康唑維持治療及鞏固治療[3]，伏立康唑治療馬爾尼菲籃狀菌病安全有效[4]，為指南推薦的替代方案。本病例為一名腎移植患者，長(zhǎng)期規(guī)律口服他克莫司并規(guī)律進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，因先后兩次感染馬爾尼菲籃狀菌，先后兩次使用伏立康唑，又由于伏立康唑不良反應(yīng)，先后兩次停用伏立康唑，患者先后5次調(diào)整他克莫司劑量，測(cè)定他克莫司全血濃度27次，5次測(cè)定伏立康唑谷濃度，監(jiān)測(cè)時(shí)間共17個(gè)月，相較于其他研究，監(jiān)測(cè)時(shí)間大大延長(zhǎng)，伏立康唑及他克莫司的濃度均達(dá)到穩(wěn)態(tài)，能更好的評(píng)價(jià)兩者相互作用的規(guī)律?；颊呤状温?lián)用伏立康唑與他克莫司時(shí)，他克莫司血藥濃度均在外院定點(diǎn)醫(yī)院測(cè)定，第二次聯(lián)用時(shí)，均于我院測(cè)定，由于測(cè)定試劑及方法等的差異，前后兩次血藥濃度絕對(duì)值沒有可比性。此外，為排除不同給藥劑量的影響，本病例采用C/D（Concentration/Dose ratio，濃度與劑量的比值）來描述他克莫司血藥濃度的變化。本病例中患者首次聯(lián)用伏立康唑時(shí)，他克莫司C/D上升3.0倍，第二次聯(lián)用時(shí)，他克莫司C/D上升3.2倍。

伏立康唑與他克莫司的藥物相互作用（DDI）已有許多相關(guān)研究，但兩者聯(lián)用時(shí)間及停藥時(shí)間對(duì)DDI的影響尚無定論。有研究顯示聯(lián)用d5的DDI大于聯(lián)用3 d[5]，聯(lián)用d17較d10仍顯著變化[6]，即使他克莫司的劑量進(jìn)一步減少，與伏立康唑聯(lián)用10 d后的谷濃度仍高于聯(lián)用前10 d的谷濃度[7]。本病例中第二次聯(lián)用時(shí)，聯(lián)用d14、d25與d32，他克莫司血藥濃度無明顯波動(dòng)。有研究顯示，伏立康唑停藥7 d后對(duì)他克莫司的濃度無影響[8]。本案例中患者首次停用伏立康唑5 d后，他克莫司濃度由8.8 μg/L下降為5.4 μg/L，在隨后7次測(cè)定的濃度范圍內(nèi)（3.9～6.0 μg/L）。本案例表明伏立康唑聯(lián)用14 d以上對(duì)他克莫司的血藥濃度影響趨于穩(wěn)定，停藥5 d后對(duì)他克莫司的濃度無影響。然而伏立康唑的代謝受CYP2C19基因型的影響，結(jié)合患者CYP2C19基因型進(jìn)行評(píng)價(jià)更具臨床意義。

此外，伏立康唑的濃度對(duì)兩者DDI的影響尚無定論。有研究顯示伏立康唑的濃度與兩者的DDI無關(guān)[9]，另一個(gè)病例報(bào)道顯示，他克莫司血藥濃度下降與伏立康唑血藥濃度下降有關(guān)[10]。本案例中患者首次停用伏立康唑時(shí)，伏立康唑谷濃度為0.2 mg/L，當(dāng)日他克莫司濃度為8.8 μg/L，較停藥前無下降，本案例也未發(fā)現(xiàn)伏立康唑谷濃度水平對(duì)兩者DDI的影響。

伏立康唑與他克莫司存在藥物相互作用，兩者的DDI有很大的個(gè)體差異[11-12]，受患者CYP3A4、CYP2C19基因型[13-14]、他克莫司給藥途徑[15-16]及其他并用藥物的影響[10]，說明書推薦的劑量減為原始劑量的1/3不適用于多數(shù)患者，兩者聯(lián)用時(shí)，可先經(jīng)驗(yàn)性的減少他克莫司劑量，并借助治療藥物檢測(cè)（TDM）進(jìn)行合理的劑量調(diào)整[17]。

參 考 文 獻(xiàn)

Cao C， Xi L， Chaturvedi V. Talaromycosis （Penicilliosis） due to talaromyces （Penicillium） marneffei： iinsights into the clinical trends of a major fungal disease 60 years after the discovery of the pathogen[J]. Mycopathologia， 2019， 184（6）： 709-720.

Qin Y， Huang X， Chen H， et al. Burden of talaromyces marneffei infection in people living with HIV/AIDS in Asia during ART era： a systematic review and meta-analysis[J]. BMC Infect Dis， 2020， 20（1）： 551.

Le T， Kinh NV， Cuc N， et al. A trial of itraconazole or amphotericin B for HIV-associated talaromycosis[J]. N Engl J Med， 2017， 376（24）： 2329-2340.

Ouyang Y， Cai S， Liang H， et al. Administration of voriconazole in disseminated talaromyces （penicillium） marneffei infection： a retrospective study[J]. Mycopathologia， 2017， 182（5-6）： 569-575.

Venkataramanan R， Zang S， Gayowski T， et al. Voriconazole inhibition of the metabolism of tacrolimus in a liver transplant recipient and in human liver microsomes[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2002， 46（9）： 3091-3093.

Tintillier M， Kirch L， Goffin E， et al. Interaction between voriconazole and tacrolimus in a kidney-transplanted patient[J]. Nephrol Dial Transplant， 2005， 20（3）： 664-665.

Pai MP， Allen S. Voriconazole inhibition of tacrolimus metabolism[J]. Clin Infect Dis， 2003， 36（8）： 1089-1091.

Kuypers D R， Claes K， Evenepoel P， et al. Clinically relevant drug interaction between voriconazole and tacrolimus in a primary renal allograft recipient[J]. Transplantation， 2006， 81（12）： 1750-1752.

Mori T， Kato J， Yamane A， et al. Drug interaction between voriconazole and tacrolimus and its association with the bioavailability of oral voriconazole in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J]. Int J Hematol， 2012， 95（5）： 564-569.

Iwamoto T， Monma F， Fujieda A， et al. Hepatic drug interaction between tacrolimus and lansoprazole in a bone marrow transplant patient receiving voriconazole and harboring CYP2C19 and CYP3A5 heterozygous mutations[J]. Clin Ther， 2011， 3（8）： 1077-1780.

Vanhove T， Bouwsma H， Hilbrands L， et al. Determinants of the magnitude of interaction between tacrolimus and voriconazole/posaconazole in solid organ recipients[J]. Am J Transplant， 2017， 17（9）： 2372-2380.

Groll A H， Townsend R， Desai A， et al. Drug-drug interactions between triazole antifungal agents used to treat invasive aspergillosis and immunosuppressants metabolized by cytochrome P450 3A4[J]. Transpl Infect Dis， 2017， 19（5）， e12751.

Huang X， Zhou Y， Zhang J， et al. The importance of CYP2C19 genotype in tacrolimus dose optimization when concomitant with voriconazole in heart transplant recipients[J]. Br J Clin Pharmacol， 2022， 88（10）： 4515-4525.

Suetsugu K， Mori Y， Yamamoto N， et al. Impact of CYP3A5， POR， and CYP2C19 polymorphisms on trough concentration to dose ratio of tacrolimus in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J]. Int J Mol Sci， 2019， 20（10）： 2413-2429.

Huppertz A， Ott C， Bruckner T， et al. Prolonged-release tacrolimus is less susceptible to interaction with the strong CYP3A inhibitor voriconazole in healthy volunteers[J]. Clin Pharmacol Ther， 2019， 106（6）： 1290-1298.

Mimura A， Yamaori S， Ikemura N， et al. Influence of azole antifungal drugs on blood tacrolimus levels after switching from intravenous tacrolimus to once-daily modified release tacrolimus in patients receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J]. J Clin Pharm Ther， 2019， 44（4）： 565-571.

Lempers VJ， Martial LC， Schreuder MF， et al. Drug-interactions of azole antifungals with selected immunosuppressants in transplant patients： strategies for optimal management in clinical practice[J]. Curr Opin Pharmacol， 2015， 24： 38-44.