呂采紅 宋錚 羅婧 常秀娟 楊永平

摘要：目的 研究P-I-R分型和Laennec分級評價乙型肝炎肝硬化患者接受抗病毒治療后的組織學改變，及兩種評價系統(tǒng)與臨床預后的關系。方法 連續(xù)篩選2013年10月—2014年10月來自14個中心的218例患者，病理（Ishak 評分≥5分）診斷肝硬化接受抗病毒治療72周完成2次肝組織活檢，并符合P-I-R分型標準。218例患者分為無肝細胞癌（HCC）組（n=186）和HCC組（n=32）。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗和Fisher精確檢驗。比較抗病毒治療后HCC發(fā)生情況時，連續(xù)變量采用非參數(shù)檢驗Mann-Whitney U檢驗；比較P-I-R分型與Laennec分級不同組間差異時，連續(xù)變量采用非參數(shù)檢驗Kruskal-Wallis H檢驗。采用單因素和多因素Cox比例風險回歸分析并計算風險比（HR）和95%CI。采用Kaplan-Meier法計算HCC的累積發(fā)生率。結果 抗病毒治療72周后無HCC組和HCC組間P-I-R分型情況比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。抗病毒治療前后Laennec分級和P-I-R分型的分布均有統(tǒng)計學差異（P值均＜0.001）?？共《局委熀螅凑誏aennec分級分為4A組（n=33）、4B組（n=71）、4C組（n=114），3組間PLT（H=36.429，P＜0.001）、LSM（H=13.983，P=0.004）、Ishak評分（χ2=23.060，P＜0.001）、HAI評分（P＜0.001）比較差異均有統(tǒng)計學意義。抗病毒治療72周后，按照P-I-R分型分為R組（n=70）、I組（n=52）和P組（n=96），3組間PLT（H=7.193，P=0.028）、LSM（H=6.238， P=0.045）、Ishak評分（χ2=7.986，P＜0.001）、HAI評分（P=0.002）、HCC發(fā)生情況（P＜0.001）比較，差異均有統(tǒng)計學意義。P-I-R分型P組和R組HCC發(fā)生率有顯著差異（HR=24.21; 95%CI： 0.46～177.99， P=0.002）。經過調整其他混雜因素后，P-I-R分型是預測HCC發(fā)生的獨立指標（HR=12.69; 95%CI： 4.63～34.80， P=0.002）。結論 P-I-R分型和Laennec分級均能反應患者抗病毒治療前后纖維化的特征及改變情況，其中P-I-R分型對抗病毒治療后纖維化的改變更敏感。P-I-R分型（治療后）可用于預測抗病毒治療后患者HCC發(fā)生的風險。

關鍵詞：乙型肝炎； 肝硬化； 癌， 肝細胞； P-I-R分型； Laennec分級

基金項目：國家“十三五”科技重大專項（NCT01965418）； 北京市自然科學基金（7212101）

Association of P-I-R classification and Laennec grading with histology and prognosis after antiviral therapy in patients with hepatitis B cirrhosis

LYU Caihong1，2， SONG Zheng1，2， LUO Jing1，3， CHANG Xiujuan2， YANG Yongping1，2. （1. Peking University 302 Clinical Medical School， Beijing 100039 ，China; 2. Department of Hepatology， The Fifth Medical Center of PLA General Hospital， Beijing 100039， China; 3. Department of Gastroenterology， Peking University Ditan Teaching Hospital， Beijing 100011， China）

Corresponding author：

YANG Yongping，yongpingyang@hotmail.com（ORCID：0000-0002-8307-1095）

Abstract：

Objective To investigate the role of P-I-R classification and Laennec grading in evaluating histological changes in patients with hepatitis B cirrhosis after receiving antiviral therapy， as well as the association of these two evaluation systems with clinical prognosis. Methods A total of 218 patients from 14 centers were consecutively screened from October 2013 to October 2014， and these patients were diagnosed with liver cirrhosis based on pathology （Ishak score ≥5）， received antiviral therapy for 72 weeks， completed two liver biopsies， and met the P-I-R classification criteria. The 218 patients were divided into non-hepatocellular carcinoma （HCC） group with 186 patients and HCC group with 32 patients. The chi-square test and the Fishers exact test were used for comparison of categorical data between groups. For the comparison of HCC after antiviral therapy， the non-parametric Mann-Whitney U test was used for continuous variables， and for the comparison of P-I-R classification and Laennec grading， the non-parametric Kruskal-Wallis H test was used for continuous variables. Univariate and multivariate Cox regression analyses were used to calculate hazard ratio （HR） and 95% confidence interval （CI）， and the Kaplan-Meier method was used to calculate the cumulative incidence rate of HCC. Results After 72 weeks of antiviral therapy， there was a significant difference in P-I-R classification between the non-HCC group and the HCC group （P＜0.001）. There were significant differences in the distribution of Laennec grading and P-I-R classification before and after antiviral therapy （P＜0.001）. After antiviral therapy， the 218 patients were divided into 4A group with 33 patients， 4B group with 71 patients， and 4C group with 114 patients according to Laennec grading， and there were significant differences between these three groups in platelet count （PLT） （H=36.429， P＜0.001）， liver stiffness measurement

（LSM） （H=13.983， P=0.004）， Ishak score （χ2=23.060， P＜0.001）， and HAI score （P＜0.001）. After antiviral therapy， the 218 patients were divided into R group with 70 patients， I group with 52 patients， and P group with 96 patients according to P-I-R classification， and there were significant differences between these three groups in PLT （H=7.193， P=0.028）， LSM （H=6.238， P=0.045）， Ishak score （χ2=7.986， P＜0.001）， HAI score （P=0.002）， and HCC （P＜0.001）. There was a significant difference in the incidence rate of HCC between the P and R groups based on P-I-R classification （HR=24.21， 95%CI： 0.46-177.99， P=0.002）. After adjustment for other confounding factors， P-I-R classification was an independent predictive factor for HCC （HR=12.69， 95%CI： 4.63-34.80， P=0.002）. Conclusion Both P-I-R classification and Laennec grading can reflect the features and changes of fibrosis before and after antiviral therapy， and P-I-R classification is more sensitive to fibrosis changes after antiviral therapy. P-I-R classification （after treatment） can be used to assess the risk of HCC in patients after antiviral therapy.

Key words：Hepatitis B； Liver Cirrhosis； Carcinoma， Hepatocellular； P-I-R Typing； Laennec Classification

Research funding：

National Science and Technology Major Projectduring the 13th Five-Year Plan Period（NCT01965418）； Beijing Natural Science Foundation （7212101）

肝硬化是慢性肝病監(jiān)測管理的關鍵階段，其病因包括嗜肝病毒感染、飲酒、脂肪浸潤等［1］。在慢性病毒性肝炎抗病毒治療下，研究證實肝硬化組織病理學不是同質和靜態(tài)的，而是有時空異質性和動態(tài)變化的［2-5］。也有研究［6］證實肝硬化病理分級可預測肝細胞癌（HCC）的發(fā)生，這成為肝硬化患者監(jiān)測和干預的熱點。盡管肝活檢的有創(chuàng)性影響其廣泛應用，但仍是肝臟炎癥和纖維化評估的金標準［7］。肝纖維化的病理評分系統(tǒng)包括Knodell組織活動指數(shù)（HAI）、Bats-ludwig分期、Scheuer、METAVIR和Ishak系統(tǒng)等［8-11］，但以上評分系統(tǒng)均缺少對肝硬化階段的進一步分層。2000年開發(fā)的Laennec組織病理學分級（Laennec分級）彌補了這一空白，它是基于METAVIR系統(tǒng)，將肝硬化階段（METAVIR系統(tǒng)4級）根據(jù)纖維間隔的厚度和結節(jié)的大小分為4A、4B、4C，實現(xiàn)了對肝硬化階段進行分層。已有研究［12-14］發(fā)現(xiàn)Laennec分級可預測肝硬化患者發(fā)生肝臟相關事件（失代償期肝硬化等）的風險，但尚無研究證實其具有評估肝纖維化動態(tài)改變能力，對于其與乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療后HCC發(fā)生率的相關性尚無深入研究。

P-I-R分型（P-I-R北京分型）是2017年由賈繼東教授首先提出，通過分析慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病毒治療前后的肝纖維化特點建立的一種可以判定肝纖維動態(tài)變化的評分系統(tǒng)［15］。該系統(tǒng)將Ishak≥3患者肝活檢分為肝纖維進展型（progressive，P）、不確定型（intermediate，I）和逆轉型（regressive，R）。小樣本數(shù)據(jù)顯示，與R組相比，P或I組患者發(fā)生肝纖維持續(xù)進展的風險增加［15］。但其對乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療后肝纖維化的動態(tài)變化和肝臟相關事件包括HCC的預測能力缺少相關研究。此外，P-I-R分型與Laennec分級在乙型肝炎肝硬化病理相關性方面的比較缺少研究數(shù)據(jù)。

本研究通過一項前瞻性多中心隨機對照臨床研究數(shù)據(jù)分析P-I-R分型和Laennec分級對乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療后肝纖維化動態(tài)變化的反應能力，并進一步預測HCC發(fā)生率。

1 資料和方法

1.1 研究對象 本研究數(shù)據(jù)來源于一項長期隨訪的前瞻性多中心隨機對照臨床試驗（CHBALT-F，注冊號：NCT01965418）。CHBALT-F試驗的臨床設計和主要結果已在相關文獻［16-17］中詳細描述。該試驗在2013年10月—2014年10月，連續(xù)篩選來自14個中心的患者，進入隨機隊列的患者以1∶1的比例被隨機分配到對照組（恩替卡韋0.5 mg/d，安慰劑2.0 g/次， 每天3次）和治療組（恩替卡韋0.5 mg/d合并鱉甲軟肝片2.0 g/次， 每天3次）。納入標準：（1）年齡在18～65歲，符合乙型肝炎診斷標準（至少6個月HBsAg陽性）；（2）治療前和治療后進行2次肝活檢，并前后2次活檢Ishak評分≥5的肝硬化患者；（3）符合肝硬化抗病毒標準，HBV DNA可檢測；（4）未曾接受過抗HBV藥物治療或過去1年內未接受核苷酸類似物治療，對恩替卡韋無耐藥性；（5）近6個月內未接受過抗肝纖維化藥物治療。排除標準：（1）無完整隨訪資料；（2）標本染色和質量缺陷不能進行P-I-R評分和Laennec評分；（3）合并其他病毒性肝炎、慢性重度肝炎、失代償性肝硬化、肝癌等嚴重或終末期肝??；心臟、腎、肺、內分泌、血液、代謝、胃腸道嚴重原發(fā)疾病或精神患者；（4）孕婦和哺乳期患者；（5）恩替卡韋或鱉甲軟肝片藥物過敏或超敏反應。

1.2 臨床和實驗室指標 在雙盲期，每3個月進行1次臨床、實驗室檢查和不良事件評估，之后每6個月進行1次。肝活檢樣本在基線（篩查前3個月內）和雙盲試驗的第72周采集。血清HBV DNA水平采用COBAS TaqMan法（Roche，美國）測定，定量下限為20 IU/mL?；€HBsAg水平采用化學發(fā)光免疫分析法（Abbott，USA）測定。肝硬度測量值（LSM）使用纖維掃描（Echosens，法國）進行。LSM減少定義為治療后減去治療前小于-30%；LSM穩(wěn)定定義為：-30%≤治療后減去治療前≤30%；LSM增加定義為治療后減去治療前＞30%。

1.3 肝活檢和組織學評估 肝活檢在超聲引導下進行，并遵循標準方案，采用16G快速切割或Menghini針（McGaw Park，美國）。為了能正確評估Ishak纖維化評分、P-I-R分型及Laennec分級，控制活檢樣本質量：收集至少兩條長度不小于20 mm的肝組織以確保至少有11個門靜脈束。所有標本均用福爾馬林和石蠟固定。在一塊4 mm厚的組織上進行HE染色、馬松三色染色和銀染。所有肝活檢樣本由2名肝臟病理學家在獨立的病理中心盲審。根據(jù)核心長度和門靜脈束的數(shù)量判斷活檢樣本質量的有效性。組織學評估包括4個主要部分：（1）Ishak纖維化評分評估纖維化階段（≥5表示肝硬化）；（2）Ishak改良的HAI分級系統(tǒng)評估炎癥活動（≤3表示輕度或無壞死炎癥，≥13表示嚴重壞死炎癥）；（3） 根據(jù)之前發(fā)表的標準［8］，Ishak纖維化評分為5和6（肝硬化）的患者根據(jù)Laennec分級系統(tǒng)進一步分為4A、4B和4C（4A，輕度肝硬化，明確或可能；4B，中度肝硬化，至少2個寬間隔；4C，嚴重肝硬化，至少一個非常寬的間隔或許多微小結節(jié)）?！皩捀簟焙汀胺浅挼母簟笔歉鶕?jù)厚度的相對比較定義的，“寬隔”定義為窄于結節(jié)，而“非常寬的隔”定義為寬于結節(jié)；（4）P-I-R纖維化評分分為進展為主型（P組）、不確定型（I組）、逆轉為主型（R組），其中P組定義為50%以上的肝活檢標本為廣泛而松散的膠原纖維，三色染色顯示淺色和致密的深藍色染色纖維混合，R組定義為50%以上的肝活檢標本中膠原纖維纖細而致密，在三色染色上主要表現(xiàn)為致密的深藍色，I組定義為50%的廣泛而松散的膠原纖維和50%的纖細而致密的膠原纖維。

1.4 隨訪 HCC監(jiān)測方式為每6個月肝臟超聲檢查和甲胎蛋白血液檢查1次。HCC診斷采用多相動態(tài)對比增強磁共振成像或計算機斷層掃描，并經肝活檢證實，分期依據(jù)為巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期系統(tǒng)。研究記錄末次隨訪時間為2021年5月。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用R 4.1.2和SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用x±s表示，非正態(tài)分布的計量資料采用M（最小值～最大值）表示；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗和Fisher精確檢驗。比較抗病毒治療后HCC組和無HCC組間差異時，連續(xù)變量采用非參數(shù)檢驗Mann-Whitney U檢驗；比較P-I-R分型與Laennec分級不同組間差異時，連續(xù)變量采用非參數(shù)檢驗Kruskal-Wallis H檢驗。采用單因素和多因素Cox比例風險回歸分析并計算風險比（HR）和95%CI。采用Kaplan-Meier法計算HCC的累積發(fā)生率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共收集患者218例（圖1），分為無HCC組（n=186）和HCC組（n=32）。 基線時，2組間PLT和HBV DNA水平比較差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）（表1）。

2.2 抗病毒治療72周后患者的各指標比較 2組間P-I-R分型情況比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）（表2）。

2.3 治療前后患者P-I-R分型和Laennec分級的比較 抗病毒治療前后Laennec分級和P-I-R分型的分布均有統(tǒng)計學差異（P值均＜0.001）（圖2a），治療后兩種評分方法均提示肝纖維化好轉。

基線時，23例被評為Laennec分級為4A的患者中，P-I-R分型R組、I組、P組的比例分別為65%、26%、9%。41例評為Laennec分級4B的患者中，34%為P-I-R分型I組，56%為P組，另外10%為R組。154例Laennec分級為4C患者中，絕大多數(shù)（97%）為P-I-R分型P組（圖2b）。

抗病毒72周后，33例Laennec分級4A的患者中，大多數(shù)（67%）為P-I-R分型R組。71例Laennec分級為4B的患者中，被分流到P-I-R分型R組、I組、P組的比例較為平均，分別是32%、28%、39%。Laennec分級4C的114例患者中，大多數(shù)（58%）被評為P-I-R分型P組（圖2c）。

2.4 抗病毒治療72周后的臨床數(shù)據(jù)在P-I-R分型和Laennec分級中的分布差異 抗病毒治療72周后，按照Laennec分級分為4A組（n=33）、4B組（n=71）、4C組（n=114）。3組間PLT、LSM、Ishak評分、HAI評分比較差異有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）（表3）。

抗病毒治療72周后，按照P-I-R分型分為R組（n=70）、I組（n=52）和P組（n=96）。3組間PLT、LSM、Ishak評分、HAI評分、HCC發(fā)生情況比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）（表4）。

P-I-R分型P組和Laennec分級4C組的患者明顯具有更高水平的LSM值（圖3a）和更低PLT水平（圖3b），也表現(xiàn)出明顯更高的Ishak纖維化評分（Ishak≥5）和HAI評分（圖3c、d）。

2.5 P-I-R分型預測乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生HCC的風險 中位隨訪時間為83.0（12.9～90.1）個月。P-I-R評分患者隨訪時間相似（R、I、P組的隨訪中位數(shù)均為83個月）。Laennec分級的患者隨訪時間相似（4A、4B、4C組的隨訪中位數(shù)均為83個月）。32例發(fā)生了HCC?？傮w人群1、 3、 5和7年HCC累積發(fā)病率分別為0、1.8%、6.0%和14.7%。P-I-R分型（治療后）R組、I組、P組的患者1、 3、 5、 7年HCC累積發(fā)病率分別為0、0、0、1.4%，0、1.9%、3.8%、5.8%，0、 3.1%、11.4%、 29.1%。此外，Laennec分級4A、4B、4C的患者1、 3、 5、 7年HCC累積發(fā)病率分別為0、0、0、6.0%，0、2.8%、5.6%、16.9%，0、1.8%、7.9%、15.7%。

對可能影響HCC發(fā)生的臨床及病理特征進行單變量和多變量回歸分析，結果顯示，在單因素分析中，P-I-R分型和Ishak纖維化評分與HCC的發(fā)生有關；而Laennec分級與HCC的發(fā)生率無關（表5，圖4）。經調整其他因素后，P-I-R分型仍然是HCC發(fā)生的獨立預測指標（P組 vs R組：HR=12.69，95%CI：4.63～34.80，P=0.002）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)乙型肝炎抗病毒治療后，Ishak纖維化評分不能評價的（Ishak纖維化評分無變化率為69%）治療前后均為肝硬化（Ishak纖維化評分≥5）的人群中，P-I-R分型和Laennec分級均能夠反映患者抗病毒治療后的病理特征。治療后P-I-R評分對肝纖維化動態(tài)改變辨別能力優(yōu)于Laennec 分級。另外，本研究最重要的發(fā)現(xiàn)是：P-I-R分型可預測乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療后發(fā)生HCC的風險。

乙型肝炎肝硬化人群HCC的發(fā)生與年齡、性別、肝硬化是否處于失代償期、肝臟炎癥是否持續(xù)等因素相關［18］，但在該研究中，除組織學指標P-I-R分型和Ishak纖維化評分外，只看到基線時的PLT水平、HBV DNA在有無HCC中是不同的。這或許跟本研究所納入人群肝臟失代償期統(tǒng)計數(shù)據(jù)較少、得到有效抗病毒治療有關。目前關于肝纖維化的消退（包括Ishak纖維化評分）是否可降低HCC發(fā)生率的研究較少。但是，P-I-R分型是基于纖維間隔的形態(tài)。半定量和全定量研究［19-20］表明，纖維間隔寬度、結節(jié)大小等組織學參數(shù)與具有預測肝硬化預后能力的肝靜脈壓力梯度高度相關，纖維間隔寬度可作為臨床顯著性門靜脈高壓癥（門靜脈壓力梯度≥10 mmHg）的獨立預測因子。另有試驗［21-22］可直接證實纖維間隔與臨床終點事件的相關性。Laennec分級是基于METAVIR的亞分類，根據(jù)纖維間隔寬度和結節(jié)大小將肝硬化（METAVIR 4級）細分為4A、4B和4C亞型，研究［13-14］發(fā)現(xiàn)Laennec分級能夠預測肝病相關事件（失代償性肝硬化和HCC）。但本研究表明，P-I-R分型可用于評估抗病毒治療后患者HCC發(fā)生的風險，而治療后Laennec分級分級則不能。造成這種差異的原因可能有：（1）本研究人群均為乙型肝炎肝硬化患者，而前期研究［13-14］主要研究人群為慢性丙型肝炎肝硬化；（2）Laennec肝硬化亞分類的依據(jù)為纖維間隔寬度和結節(jié)大小，已有試驗［23］證實纖維間隔寬度與HCC發(fā)生有關，而結節(jié)大小與HCC發(fā)生并不相關。

通過分析P-I-R分型和Laennec分級提供的組織學信息，可知兩種評分系統(tǒng)都能反應患者抗病毒治療后病理特征，這與研究［15］中P-I-R分型能夠反應治療前后因Ishak纖維化評分穩(wěn)定不變而不能反應出組織學變化的說法是一致的。在該研究中，P-I-R分型相比Laennec分級能夠更準確地反映組織學的變化趨勢，這一區(qū)別與兩個評分系統(tǒng)的開發(fā)過程有關——P-I-R分型是

基于Wanless對“肝修復復合體”中纖維間隔的描述［24］，將纖維間隔的動態(tài)變化作為新的組織學特征納入到纖維分型中，根據(jù)不同纖維間隔的比例，將肝纖維化分為P型、I型和R型。

本研究也存在一些局限性。首先，肝纖維化半定量評價系統(tǒng)相對于膠原全定量的病理學評估方法來說評估更加主觀［25］，存在觀察者間和觀察者內的誤差［7］。在本研究中，已通過控制不一致性因素將觀察者間和觀察者內的誤差降到最低，包括收集并評價標本質量以保證組織學評價，由2名有經驗的病理學家在對臨床資料不知情時獨立評價等。第三，本研究中由于肝臟相關事件的發(fā)生病例較少，因此沒有對肝臟相關事件做進一步的相關分析。第四，由于本研究主要評估乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療肝纖維化和發(fā)生肝癌的風險，因此本研究結論可能不適用于HCV、NASH或其他肝病病因的患者。第五，入選的患者局限于亞洲患者，這可能限制了結論在其他種族中的推廣。

在未來的研究中，需要更進一步探討P-I-R分型和Laennec分級是否與患者抗病毒治療后肝臟相關事件的發(fā)生有關。其次，應開展能夠提供與P-I-R分型相關的同期經頸靜脈肝靜脈楔形壓測量或瞬時彈性成像結果的研究，驗證P-I-R評分與臨床結局和臨床預后價值的關系。最后，對非洲、歐洲患者和患有HCV、NASH或其他病因性肝病的患者進行研究，以擴大結論的適用性。

綜上所述，P-I-R分型和Laennec分級能反映乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療前后肝纖維化的特征，其中P-I-R分型可評估抗病毒治療后肝纖維化的動態(tài)改變。此外，P-I-R分型可預測乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療后發(fā)生HCC的風險。因此，本研究可能為抗病毒治療后HBV感染患者的最佳管理策略提供循證醫(yī)學證據(jù)。同時，也可為進一步篩查HCC高風險人群提供堅實的理論依據(jù)。

倫理學聲明：本研究方案于2013年9月13日經由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心倫理委員會審批，批號：2013145D，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：呂采紅、宋錚、羅婧參與了研究數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過程以及論文起草；常秀娟修改文章內容；楊永平設計研究思路。

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收稿日期：

2022-12-05；錄用日期：2023-01-11

本文編輯：林姣