高苑淞 楊柳 吳悠 張娜 田春

摘要：目的 評價遠隔缺血預處理（RIPC） 聯(lián)合控制性低中心靜脈壓（CLCVP）在肝切除術中的應用效果。方法 選取2021年5月—2022年4月?lián)衿谠谥貞c醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院行部分肝切除術患者80例，采用隨機數(shù)表法分成對照組（C組）、CLCVP組（L組）、RIPC組（R組）、RIPC聯(lián)合CLCVP組（RL組），每組 20 例。L組接受CLCVP干預，R組接受RIPC干預，RL組同時接受CLCVP和RIPC干預。比較患者術前第1 天 （D0）、術后第 1 天 （D1）、術后第 3 天 （D3）、術后第 5 天 （D5）、術后第 7 天（D7） TNFα、ALT、AST、TBil和患者圍術期一般情況。正態(tài)分布的計量資料組間比較采用單因素方差分析或重復測量方差分析，偏態(tài)分布的計量資料組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。結果 RL組患者手術持續(xù)時間（H=14.278， P=0.015）、總輸液量（H=24.175， P=0.001）、出血估計量（H=45.625， P＜0.001）均低于R組。分組和時間因素對四組患者TNFα、ALT、AST均具有顯著交互作用 （P值分別為＜0.001、0.010、0.012）。RL組患者D1的TNFα均低于L組（P值均＜0.001）。RL組患者D1（P=0.008）、D7（P＜0.001）ALT水平均低于L組。結論 RIPC聯(lián)合CLCVP技術能夠有效減少肝切除術患者術中出血量，提供清晰手術視野和縮短手術時間；同時還能通過降低患者TNFα，抑制機體炎癥反應，但不能有效減輕CLCVP技術下肝切除術后的肝缺血-再灌注損傷。

關鍵詞：缺血預處理； 中心靜脈壓； 再灌注損傷； 肝切除術

基金項目：重慶市科衛(wèi)聯(lián)合醫(yī)學科研項目（2020FYYX033）； 重慶市永川區(qū)自然科學基金（Ycstc， 2020nb0229）

Application of remote ischemic preconditioning combined with controlled low central venous pressure in hepatectomy

GAO Yuansong， YANG Liu， WU You， ZHANG Na， TIAN Chun. （Department of Anesthesiology， Yongchuan Hospital Affiliated to Chongqing Medical University， Chongqing 402160， China）

Corresponding author：

TIAN Chun， Tianchun314@163.com （ORCID：0000-0001-9107-167X）

Abstract：

Objective To investigate the application effect of remote ischemic preconditioning （RIPC） combined with controlled low central venous pressure （CLCVP） in hepatectomy. Methods A total of 80 patients who underwent elective partial hepatectomy in Yougchuan Hospital Affiliated to Chongqing Medical University? from May 2021 to April 2022 were enrolled and divided into control group （group C）， CLCVP group （group L）， RIPC group （group R）， and RIPC+CLCVP group （group RL） using a random number table， with 20 patients in each group. The patients in group L received CLCVP， those in group R received RIPC， and those in group RL received both CLCVP and RIPC. The patients were compared in terms of perioperative general status and the levels of tumor necrosis factor-α （TNFα）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， and total bilirubin on preoperative day 1（D0）， postoperative day 1（D1）， postoperative day 3（D3）， postoperative day 5（D5）， and postoperative day 7（D7）. A one-way analysis of variance or a repeated measures analysis of variance was used for comparison of normally distributed continuous data between groups， and the Kruskal-Wallis H test was used for comparison of continuous data with skewed distribution between groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data. Results Compared with group R， group RL had a significantly shorter time of operation （H=14.278， P=0.015）， a significantly lower total infusion volume （H=24.175， P=0.001）， and a significantly lower estimated blood loss （H=45.625， P＜0.001）. Group and time factors had significant interaction effects on TNFα， ALT， and AST in the four groups （P＜0.001;? P=0.010; P=0.012）. Group RL had a significantly lower level of TNFα than group L on?? D1（P＜0.001） and D3（P＜0.001）. Group RL had a significantly lower level of ALT than group L on D1（P=0.008） and D7（P＜0.001）. Conclusion For patients undergoing hepatectomy， RIPC combined with CLCVP can effectively reduce intraoperative blood loss， provide a clear surgical field， and shorten the time of operation; meanwhile， it can also inhibit inflammatory response by reducing TNFα， but it cannot effectively alleviate hepatic ischemia-reperfusion injury after hepatectomy under the context of CLCVP.

Key words：

Ischemic Preconditioning; Central Venous Pressure； Reperfusion Injury； Hepatectomy

Research funding：

Chongqing Municipal Science and Health Joint Medical Research Project of China （2020FYYX033）； The Science Foundation of Yongchuan， Chongqing （Ycstc， 2020nb0229）

2020年全球癌癥監(jiān)測數(shù)據(jù)［1］顯示，肝癌發(fā)病率居全球惡性腫瘤第5位（發(fā)病率為9.5/10萬），死亡率居所有惡性腫瘤第3位（死亡率為8.7/10萬）［1］。目前，肝切除術仍是治療原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌最基礎有效的治療方法，對于早、中期局限性肝癌患者，可以將腫瘤完全切除而顯著改善其預后［2-3］。尤其是精準肝切除術理念［4］的提出，使得高齡患者同樣可以獲益［5-6］。在肝切除術中借助控制性低中心靜脈壓（control low central venous pressure， CLCVP）技術可以有效減少肝切除期間的出血量，提供清晰手術視野，在國內(nèi)外的研究報道中均已得到證實［7-8］。但值得關注的是，患者也往往因CLCVP、術中肝損傷、術中輸血等因素，易發(fā)生肝缺血-再灌注損傷（hepatic ischemia-reperfusion injury， HIRI）［9-10］。HIRI是肝切除術的主要并發(fā)癥，也是導致患者預后不良甚至死亡的主要原因之一［11］。有臨床研究［12-13］顯示遠隔缺血預處理（remote ischemic preconditioning，RIPC） 對心臟手術患者心肌缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury， IRI）具有保護作用，但將RIPC作為保護性治療策略應用于CLCVP下肝臟手術的臨床研究暫未見報道。因此，本研究旨在探討RIPC 聯(lián)合CLCVP技術用于肝切除術中的有效性和安全性，為減少肝切除術患者術后并發(fā)癥，促進術后肝功能恢復，改善患者預后和生活質量提供新的思路。本研究已在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR2100043322）。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2021年5月—2022年4月?lián)衿谠诒驹盒胁糠指吻谐g患者80例，采用隨機數(shù)表法將患者分為對照組（C組）、CLCVP組（L組）、RIPC組（R組）、RIPC聯(lián)合CLCVP組（RL組），每組20例。納入標準：ASA Ⅱ～Ⅲ級；年齡 45～75 歲；心功能NYHA Ⅱ～Ⅲ級。排除標準：肢體有殘缺者或患有影響上肢功能的外周血管疾病者；嚴重心律失?；驀乐匦姆喂δ懿蝗?；嚴重肝腎功能異常者；既往有心腦血管意外者；既往有神經(jīng)免疫系統(tǒng)疾病者；患者或其家屬拒絕參加本項目者。剔除標準：各種原因導致需二次手術或術中改變術式切除其他器官組織的病例。

1.2 麻醉方法 所有患者均未接受術前用藥，入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖、外周血氧飽和度、無創(chuàng)血壓、腦電雙頻指數(shù)（bispectral index， BIS）等。局麻后超聲引導下橈動脈穿刺置管，實時監(jiān)測平均動脈壓（mean arterial pressure， MAP）。麻醉誘導采用咪達唑侖（宜昌人福醫(yī)藥，國藥準字 H20067040， 2 mL ∶2 mg）0.05 mg/kg，依托咪酯（江蘇恩華藥業(yè)，國藥準字 H20028511， 10 mL ∶20 mg） 0.15～0.3 mg/kg，舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，國藥準字H20054171，1 mL ∶50 μg）0.3～0.4 μg/kg，羅庫溴銨（浙江仙琚制藥，國藥準字 H20093186， 5 mL ∶50 mg）0.6 mg/kg依次靜注?？梢暫礴R下氣管插管，連接麻醉機（Drager Fabius plus， 國械注準20163541068）機械通氣，維持PetCO2在35～45 mmHg。超聲引導下右側頸內(nèi)靜脈穿刺置管監(jiān)測中心靜脈壓（central venous pressure， CVP），鼻咽溫探頭監(jiān)測體溫。靜脈泵注丙泊酚（西安力邦制藥，國藥準字 H19990282， 20 mL ∶200 mg） 4～8 mg· kg-1· h-1、舒芬太尼0.3～0.4 μg· kg-1· h-1、七氟醚（江蘇恒瑞醫(yī)藥，國藥準字 H20070172， 120 mL）1%～2%吸入維持，術中間斷靜注羅庫溴銨（40～50 min，0.15 mg/kg）維持肌松，維持 BIS值在 40～50。根據(jù)出血量、尿量、MAP綜合液體管理，監(jiān)測血氣分析，必要時輸注成分血液制品（血紅蛋白水平低于70 g/L開始輸血），維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。術中肝實質離斷時采用 Pringle 方法（無創(chuàng)夾閉第一肝門門靜脈和肝動脈，每阻斷15 min后需開放5 min）阻斷肝臟血供［8，14］。C組采用傳統(tǒng)麻醉管理方法，CVP 維持正常水平（6～12 cmH2O）。L組和RL組在肝實質完全離斷前嚴格限制性液體輸入，控制在1～2 mL· kg-1· h-1，采取反Trendelenburg 體位（15°頭高腳低左傾位），聯(lián)合硝酸甘油（白云山明興制藥，國藥準字H44020569，1 mL ∶5 mg） 0.1～0.3 μg· kg-1· h-1將CVP維持在0～5 cmH2O，肝實質完全離斷且創(chuàng)面止血徹底后迅速按晶體膠體1∶1補液（復方氯化鈉： 太極西南藥業(yè)，國藥準字H50021611; 聚明膠肽：華龍生物制藥，國藥準字H42020002，500 mL ∶3.2 g）使CVP恢復并維持在6～12 cmH2O。R組和RL組在手術開始前進行RIPC處理，將麻醉監(jiān)護儀（Mindray T8，國械準字2012第3211101號）袖帶系于患者右上肢肘上 2～3 cm處，充氣加壓至200 mmHg，以遠端橈動脈搏動不能被觸及或脈搏氧飽和度不能測量為準，持續(xù)5 min，然后袖帶排氣恢復上肢血流，持續(xù) 5 min，共進行 3個循環(huán)，總用時約 30 min。C組和L組在手術開始前同樣將袖帶系于患者右上肢肘上 2～3 cm處30 min，但不進行充氣排氣操作。所有患者的麻醉手術均由同一組麻醉醫(yī)師和外科醫(yī)師完成。若術中需要，使用去甲腎上腺素（遠大醫(yī)藥，H42021301，1 mL ∶2 mg）、麻黃堿（太極西南藥業(yè)，國藥準字H50021774，1 mL ∶30 mg）、多巴胺（未來藥物開發(fā)有限公司，國藥準字H20041357，20 mg）、呋塞米（五洲通藥業(yè)，國藥準字H20051478，20 mg）等藥物維持患者MAP ＞ 60 mmHg 且尿量＞1 mL· kg-1· h-1。

1.3 觀察指標 于術前第1 天 （D0）、術后第 1天（D1）、術后第3天（D3）、術后第5天（D5）、術后第7天（D7） 經(jīng)外周靜脈用EDTA- K2管采血1管，低溫下離心20 min（4 ℃，3 000 r/min），收集上清液-80 ℃保存，直至最后運用ELISA法測定TNFα（Rndsystems， Human TNF-alpha DuoSet ELISA， DY210-05）。同時于上述時間點用無添加劑的干燥真空管采血1管，使用日立7600-210全自動生化分析儀測定血清 AST、 ALT、TBil。記錄患者圍術期一般資料，包括基線特征資料、手術時間、肝臟血供阻斷時間、肝臟切除范圍、術中出血和輸血量、住院天數(shù)、術后并發(fā)癥等情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用雙人雙錄形式，將研究結果資料建立成excel數(shù)據(jù)庫后，應用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析。正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析或重復測量方差分析，組內(nèi)采取 LSD-t檢驗；偏態(tài)分布的計量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。重復多個比較進行Bonferroni校正后分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 納入80例患者中男 51 例，女 29 例。四組患者性別比、年齡、BMI、ASA分級、既往合并癥、D0的生化檢查等基線資料差異均無統(tǒng)計學意義（P值均＞ 0.05）（表1）。

2.2 四組患者麻醉手術一般情況比較 所有患者均成功完成麻醉手術，且復蘇后安返病房。四組患者術中肝臟血供阻斷時間、肝臟切除范圍、術中尿量、輸血患者例數(shù)、使用升壓藥患者例數(shù)、使用呋塞米患者例數(shù)、術后住院時間、術后并發(fā)癥情況組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P值均＞0.05）。與C組比較，L、RL組患者的手術持續(xù)時間、總輸液量、出血估計量均明顯降低（P值均＜0.05）；與R組比較，L、RL組患者的手術持續(xù)時間、總輸液量、出血估計量均明顯降低（P值均＜0.05）。R組患者碳酸氫鈉輸入量低于L組，蘇醒延遲例數(shù)低于C、L組（P值均＜0.05）（表2）。

2.3 四組患者肝功能指標比較 重復測量方差分析結果顯示，分組和時間因素對四組患者TNFα、ALT、AST均具有顯著交互作用（P值分別為＜0.001、0.010、0.012）；對TBil無明顯交互作用（P=0.051），但時間因素效應顯著（P＜0.001）。對多個比較進行Bonferroni校正（定義P＜0.01為差異有統(tǒng)計學意義）后分析顯示，四組患者手術前后TNFα、ALT、AST、

TBil均有明顯變化，其中TNFα、ALT、AST峰值出現(xiàn)在D1，組間比較具有統(tǒng)計學意義（P值分別為＜0.001、0.006、0.008）；TBil峰值出現(xiàn)在D3，組間比較進行Bonferroni校正后無統(tǒng)計學意義（P=0.045）（圖1）。

四組患者D0的TNFα、ALT 、AST、TBil水平比較均無明顯差異（P值均＞0.05），具有可比性。RL組患者D1（P＜0.001）、D3（P＜0.001）的TNFα低于L組。RL組患者D1（P=0.008）、D7（P＜0.001）的ALT低于L組；RL組與L組患者D3、D5的ALT，D1、D3、D5、D7的AST組間差異均無統(tǒng)計學意義（P值均＞0.05）。四組患者各時間點TBil組間差異均無統(tǒng)計學意義（P值均＞0.01）（圖1）。本研究共有15例患者在術中使用了升壓藥治療（包括C組3例、L組6例、R組2例、RL組4例），排除上述患者后再進行分析比較，得到的結果與原始分析結果類似。

3 討論

人體肝臟血供豐富，血管復雜、肝血竇數(shù)量龐大，同時肝實質脆性大，因此肝切除術中如何有效避免損傷血管，控制術中出血量是外科醫(yī)師面臨的一大主要問題。CVP即胸腔內(nèi)上、下腔靜脈靠近右心房處的壓力，正常范圍為6～12 cmH2O，可用于反映右心室的前負荷。在肝切除術中阻斷第一肝門后，肝實質離斷面的出血主要來自肝血竇和肝靜脈，CVP可間接反映其壓力，有效控制CVP水平能夠減少術中出血，在此理論基礎上，CLCVP技術這一概念得以提出［15］。CLCVP是指通過某種方法和/或麻醉相關藥物使CVP維持在0～5 cmH2O水平，同時MAP＞60 mmHg，從而減少術中出血而不影響機體重要器官血流灌注的技術。大量臨床研究［8，16-17］表明，CLCVP技術在肝切除手術中可以顯著減少術中出血量，為肝切除手術提供清晰的手術視野。但具體如何實施CLCVP技術，目前尚無統(tǒng)一標準［7，18］。本研究中主要通過反Trendelenburg體位聯(lián)合外科醫(yī)師Pringle手法，加上麻醉醫(yī)師限制性輸液、調節(jié)麻醉相關藥物（丙泊酚、七氟烷、硝酸甘油等）降低CVP從而實現(xiàn)CLCVP。本研究結果顯示CLCVP組和RIPC聯(lián)合CLCVP組患者手術持續(xù)時間、出血估計量、總輸液量均明顯低于對照組和RIPC組，證實單純應用CLCVP技術或RIPC聯(lián)合CLCVP技術均能夠有效減少肝切除術患者術中出血量，提供清晰手術視野和縮短手術時間。此外，多巴酚丁胺可通過增強心肌收縮力，進而增加心輸出量。有學者［19］發(fā)現(xiàn)硝酸甘油聯(lián)合多巴酚丁胺實現(xiàn)CLCVP具有獨特優(yōu)勢，在快速有效地降低CVP的同時，更有利于維持血流動力學穩(wěn)定。RIPC對硝酸甘油聯(lián)合多巴酚丁胺方案的CLCVP是否能臨床獲益，值得進一步探究。

雖然CLCVP可有效減少術中出血，但此時患者有效循環(huán)血容量卻相對或絕對不足，加上肝門血管阻斷，較易發(fā)生HIRI，甚至影響患者預后［16］。在本研究中，CLCVP組患者術后第1、3、5、7天的TNFα、ALT、AST、TBil均高于其他組，間接證實了這一觀點。HIRI是一個復雜的病理生理過程，肝缺血時間和殘余肝實質質量是其關鍵決定因素，其主要通過激活肝Kupffer細胞、肝竇內(nèi)皮細胞、肝星狀細胞等釋放大量炎癥介質引發(fā)一系列炎癥級聯(lián)反應，輕則可引起術后肝功能障礙和部分殘余肝細胞死亡，重則可能導致圍術期病死率增加［20-21］。因此，采取適當?shù)谋Ｗo性預防策略降低HIRI可以促進肝切除患者術后肝功能恢復，改善患者的預后和生活質量。缺血預處理（ischemic preconditioning， IPC）是指靶器官在多次可逆的缺血再灌注后對后續(xù)IRI產(chǎn)生更強抵抗力的現(xiàn)象，是一種適應性的病理生理機制，其核心理念是在可逆缺血條件下干預靶器官，以降低IRI的影響。1986年，Murry等［22］首先對這一現(xiàn)象進行了描述，他們通過阻斷動物模型犬的冠狀動脈回旋支5 min，然后再開放 5 min，共4次循環(huán)后發(fā)現(xiàn)，此干預措施可以增強心肌對后續(xù)長時間缺血的耐受性，減輕心肌IRI。RIPC最早由Przyklenk等［23］在犬模型實驗中提出，是指通過在遠離靶器官的遠端部位或器官實施多次短暫缺血/再灌注周期，以預防或減輕靶器官IRI。臨床上，實施RIPC干預一般操作是通過血壓袖帶對四肢進行循環(huán)充氣和放氣，使袖帶充氣壓比收縮壓大 20 mmHg左右（或設置為200 mmHg），造成上肢或下肢缺血 5～10 min，接著將袖帶放氣灌注 5～10 min，連續(xù)重復3～4個周期［18，24］。

有研究［24-26］證實，肝臟IPC對HIRI具有明確的保護作用，但由于其為侵入性干預操作，限制了其臨床應用。RIPC則是通過對遠離肝臟的器官（如四肢等）進行干預，獲得和IPC類似的臨床益處，具備操作簡單、安全等特點，被視為肝切除術中降低HIRI的潛在標準干預策略［24］。其肝臟保護機制可能是通過抑制高遷移率族蛋白B1誘導的TLR4/MyD88/NF-κB信號通路［27-29］。NF-κB是炎癥反應和細胞分化的原型轉錄因子，TNFα具有強大的炎癥和細胞毒性作用，被NF-κB激活的TNFα可導致肝臟缺血-再灌注的炎癥損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，對肝切除術患者上肢行RIPC干預策略，患者術后第1天的TNFα明顯低于對照組、CLCVP組、RIPC聯(lián)合CLCVP組，術后第3、5、7天的TNFα明顯低于CLCVP組和RIPC聯(lián)合CLCVP組，證實RIPC可以減輕肝切除患者術后炎癥損傷。RIPC聯(lián)合CLCVP組術后第1、3天的TNFα高于對照組、RIPC組，但明顯低于CLCVP組，表明RIPC聯(lián)合CLCVP技術能夠減輕CLCVP導致的肝臟炎癥損傷。

轉氨酶是評估肝功能的主要指標之一，其異常升高表明肝細胞受損嚴重，因此肝切除術后ALT、AST可作為評價殘余肝肝功能情況的重要指標之一［21］，甚至可以用來預測術后肝病病死率［30-31］。在本研究中，RIPC聯(lián)合CLCVP組術后第1、7天的ALT低于CLCVP組，但RIPC聯(lián)合CLCVP組與CLCVP組術后第1、3、5、7天的AST組間差異均無統(tǒng)計學意義，表明RIPC聯(lián)合CLCVP技術對CLCVP導致的HIRI作用十分有限。同時TBil也被認為是肝切除術后殘余肝代謝功能受損的一個敏感指標［32-33］，而本研究中RIPC聯(lián)合CLCVP組與CLCVP組在術后1、3、5、7天的TBil均無統(tǒng)計學意義。因此，筆者認為RIPC聯(lián)合CLCVP技術不能有效減輕肝切除術后HIRI引起的肝損傷。此外，本研究結果還發(fā)現(xiàn)，RIPC組患者術中碳酸氫鈉輸入量明顯低于CLCVP組，同時蘇醒延遲例數(shù)也低于對照組、CLCVP組，但RIPC聯(lián)合CLCVP組患者卻并沒有體現(xiàn)出此益處，推測這可能和此次研究的樣本量較小有關。

綜上所述，RIPC 聯(lián)合CLCVP技術操作簡單，可安全應用于肝切除術，術中可以減少手術出血，提供清晰手術視野和縮短手術時間。RIPC能夠通過降低患者TNFα，抑制機體炎癥反應，但不能有效減輕CLCVP技術下肝切除術后的HIRI。故筆者認為在未來可能需要設計更加完善的大樣本、多中心臨床研究，探究RIPC 聯(lián)合CLCVP技術是否能夠有效保護肝切除術患者的殘余肝肝功能及其保護作用機制。

倫理學聲明：本研究方案于2020年7月6日經(jīng)由重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2020.89?；颊呒捌浼覍倬橥獠⒑炞帧?/p>

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：高苑淞負責收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫論文；吳悠參與收集數(shù)據(jù)；楊柳、張娜負責數(shù)據(jù)統(tǒng)計和資料分析；田春負責課題設計，擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-08-26；錄用日期：2022-09-26

本文編輯：王亞南