劉丹　張永慧　金良友　李小山　馮曉靈

【摘 要】目的：介紹抑制NF-κB信號通路的藥物防治心肌缺血/再灌注損傷方面的研究進(jìn)展。方法：查閱近五年的國內(nèi)外文獻(xiàn)，總結(jié)藥物作用于NF-κB信號通路防治心肌缺血再灌注損傷方面的研究進(jìn)展。結(jié)果： 槲皮素、赤芍總苷、絞股藍(lán)皂苷、紅景天苷和三七皂苷R1有良好的抗心肌缺血再灌注損傷作用。作用機(jī)理包括：抑制NF-κB活化和下調(diào)ICAM-1表達(dá)。結(jié)論：藥物可以通過抑制NF-κB信號通路保護(hù)缺血心肌。

【關(guān)鍵詞】NF-KB；心肌缺血/再灌注損傷；研究進(jìn)展

1986年，Sen和Baltimore首次發(fā)現(xiàn)NF-κB。它是一種能特異的與免疫球蛋白的增強(qiáng)子KB序列（GGGACTTTCC）結(jié)合的核蛋白轉(zhuǎn)錄因子，具有Rel同源結(jié)構(gòu)域（ RHD），是Rel蛋白家族成員。在一般狀態(tài)下，NF-kB與抑制因子結(jié)合（ IkB 蛋白家族）形成NF-κB/ IκB三聚體，以非活化形式存在于細(xì)胞漿中。失活狀態(tài)的NF-κB可被各種活性氧（ reactive oxygen species，ROS） ，細(xì)胞因子如 TNF-α，病毒感染等激活。其活化與動脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)等疾病有關(guān)?，F(xiàn)在許多以抑制NF-κB活化為目的的實(shí)驗(yàn)方法正從基因方面為防治缺血性心肌損傷探索一種新途徑。本文就抑制NF-KB保護(hù)心肌缺血再灌注損傷的藥物研究進(jìn)展作一綜述。

1 槲皮素

槲皮素在心肌缺血再灌注損傷中起重要作用。給予槲皮素預(yù)處理可顯著改善心臟功能，減少心肌損傷，減少梗死面積。其在體內(nèi)外對心肌氧化損傷及細(xì)胞凋亡有明顯改善作用。槲皮素還抑制心肌缺血/再灌注損傷誘導(dǎo)NF-κB通路的激活。GW9662（PPARγ拮抗劑）或PPARγ部分敲除減輕槲皮素心肌缺血/再灌注損傷中的保護(hù)作用。研究結(jié)果表明，槲皮素通過PPARγ激活改善IRI誘導(dǎo)的心臟損傷和潛在的機(jī)制可能涉及抑制NF-κB的PPARγ激活途徑[1]。

2 赤芍總苷

赤芍總苷（TPG）可抑制缺血心肌細(xì)胞凋亡。然而，它是否可以改善I/R損傷仍然知之甚少。通過RT-PCR和Western blot檢測NF-κB和ICAM-1 mRNA和蛋白表達(dá)。缺血再灌注模型組NF-κB、ICAM-1 mRNA和蛋白表達(dá)增加，給藥組NF-κB和ICAM-1 mRNA和蛋白表達(dá)水平均呈劑量依賴性降低[2]。因此，通過降低NF-κB和ICAM-1 mRNA、蛋白表達(dá)和細(xì)胞因子分泌，TPG預(yù)處理可減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷。這種機(jī)制可能與抑制NF-κB活化和下調(diào)ICAM-1表達(dá)有關(guān)。

3 絞股藍(lán)皂苷

絞股藍(lán)皂苷（GP）是絞股藍(lán)的主要有效成分，已被證明具有多種藥理活性。建立體外心肌缺血再灌注（I/R）損傷模型和在體心肌缺血/再灌注大鼠模型， GP預(yù)處理減輕I/R損傷大鼠心臟結(jié)構(gòu)和功能的損害。研究表明，GP保護(hù)心肌細(xì)胞免受損傷。此外，GP預(yù)處理顯著抑制IκB-α磷酸化和核因子NF-κB p65亞基易位到細(xì)胞核。在體外實(shí)驗(yàn)中，GP和MAPK通路抑制劑也減少了ERK，JNK和p38的磷酸化。ERK、JNK和p38的特異性抑制作用，提高缺氧/復(fù)氧損傷細(xì)胞的細(xì)胞活力。研究表明，在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，GP都可以通過抑制NF-κB p65激活介導(dǎo)的MAPK信號通路保護(hù)心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷。GP可能是一個(gè)有前途的預(yù)防或治療心肌I/R損傷的有效成分[3]。

4 紅景天苷

紅景天苷對大鼠冠狀動脈閉塞大鼠心肌酶和促炎性細(xì)胞因子的釋放有抑制作用。也可恢復(fù)ST段。紅四氮唑染色（TTC）染色和病理學(xué)分析表明，紅景天苷能顯著減輕體內(nèi)心肌損傷。在離體心臟，紅景天苷改善心臟功能，增強(qiáng)心肌收縮力和冠脈流量。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明，紅景天苷預(yù)處理可顯著升高p-AMPK， PPAR-α and PGC-1α的表達(dá)，顯著降低p-NF-κBp65， p-IκBα， p-IKKα和 p-IKKβ的表達(dá)。研究表明，AMPK/PGC-1α和AMPK/NF-κB參與了紅景天苷對心肌缺血/再灌注損傷（I/R）模型的保護(hù)作用[4]。

5 三七皂苷R1

三七皂苷R1（R1）對心肌缺血/再灌注損傷大鼠具有保護(hù)作用。心肌缺血/再灌注損傷（MI/RI）誘導(dǎo)缺血30 min再灌注60 min，隨機(jī)分為5組：假手術(shù)組、模型組、R1（20mg/kg，40 mg/kg，60 mg/kg）。血清乳酸脫氫酶（LDH）活性、肌酸激酶（CK）、髓過氧化物酶（MPO）、總超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA），再灌注60 min后測定。白細(xì)胞介素-1（IL-1ββ）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF）-α采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）進(jìn)行評估，Western blotting測定維生素D3上調(diào)蛋白1（VDUP1），IκB α，P-IκB α，NF-κBP65， pNF-κBP65表達(dá)水平。研究表明，R1可以改善受損的線粒體形態(tài)和氧化系統(tǒng)，IL-1β，IL-8和TNF-α含量降低。R1基本可抑制p-IκBα，NF-κBP65，p-NF-κBP65蛋白水平和增加VDUP1蛋白水平。R1可以有效地改善1 / R損傷的進(jìn)展，可用于治療心肌缺血/再灌注損傷[5]。

6 結(jié)語

心血管系統(tǒng)常見病急性心肌梗死常采取冠脈介入、溶栓等方法使堵塞的血管再通，然而血管再通，心肌恢復(fù)血流后所帶來的心肌缺血再灌注損傷是醫(yī)務(wù)人員、科研工作者急需解決的問題也是熱點(diǎn)研究問題。目前對于NF-κB與心肌缺血再灌注損傷的研究逐漸深入，抑制NF-κB信號通路的藥物備受關(guān)注，該通路的研究可為臨床防治心肌缺血再灌注損傷提供新的理論依據(jù)。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Liu X，Yu Z，Huang X， et al.Peroxisome proliferator-activated receptor γ （PPARγ） mediates the protective effect of quercetin against myocardial ischemia-reperfusion injury via suppressing the NF-κB pathway[J]. Am J Transl Res，2016，8（12）：5169-5186.

[2]Lu L， Wei P， Cao Y， et al.Effect of total peony glucoside pretreatment on NF-κB and ICAM-1 expression in myocardialtissue of rat with myocardial ischemia-reperfusion injury[J]. Genet Mol Res，2016，15（4）.

[3]Yu H， Shi L， Qi G， et al.Gypenoside Protects Cardiomyocytes against Ischemia-Reperfusion Injury via the Inhibition of Mitogen-Activated Protein Kinase Mediated Nuclear Factor Kappa B Pathway In Vitro and In Vivo[J]. Front Pharmacol， 2016，7：148.

[4]Chang X， Zhang K， Zhou R， et al.Cardioprotective effects of salidroside on myocardial ischemia-reperfusion injury in coronaryartery occlusion-induced rats and Langendorff-perfused rat hearts [J]. Int J Cardiol，2016，215：532-544.

[5]Xia KP， Ca HM， Shao CZ.Protective effect of notoginsenoside R1 in a rat model of myocardial ischemia reperfusion injuryby regulation of Vitamin D3 upregulated protein 1/NF-κB pathway[J]. Pharmazie，2015，70（11）：740-744.

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