劉洋，馮光

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是指腦部動脈瘤破裂出血，血液侵入蛛網(wǎng)膜下腔導致的一種高致死率和致殘率的神經(jīng)疾病。其中Hunt-Hess分級Ⅳ～Ⅴ級、改良Fisher分級Ⅲ～Ⅳ級和世界神經(jīng)外科醫(yī)師聯(lián)盟（the World Federation of Neurosurgical Societies，WFNS）分級Ⅳ～Ⅴ級稱為高分級動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（poor grade aneurysmal subarachnoid hemorrhage，PaSAH）[1]。研究顯示aSAH年發(fā)病率在（2～22.5）/10萬，中國的年發(fā)病率為2.0/10萬，其中PaSAH占20%～40%，年發(fā)病率為（4～8）/100萬[2]，其病死率和致殘率分別高達60%和66%[3]。PaSAH患者通常有嚴重彌漫性腦水腫、腦血管痙攣、顱內(nèi)血腫、腦積水和顱內(nèi)壓升高等危重癥狀，易導致腦疝，繼發(fā)循環(huán)、呼吸、消化等多系統(tǒng)功能嚴重障礙。此外，發(fā)熱是PaSAH患者常見的系統(tǒng)性并發(fā)癥，發(fā)病率為41%～72%[4]。研究發(fā)現(xiàn)，顯微夾閉手術或血管內(nèi)介入治療的總療效僅為33%～56%，術后死亡率為28%～58%[5]。目標溫度管理（target temperature management，TTM）是極具研究價值的神經(jīng)保護方法，其內(nèi)容包括低溫治療、正常體溫控制和發(fā)熱治療。根據(jù)目標溫度控制范圍，將低溫治療分為正常體溫（36.1～37.5 ℃）、輕度低溫（34.1～36.0 ℃）、中度低溫（32.1～34.0 ℃）、中深度低溫（30.0～32.0 ℃）和深度低溫（核心溫度＜30.0 ℃）[6]。既往研究發(fā)現(xiàn)TTM在心搏驟停后缺氧腦損傷、嚴重創(chuàng)傷性顱腦損傷和缺血性卒中的治療中具有改善患者預后的作用。也有研究證實TTM能夠降低PaSAH患者的腦血流速和腦氧攝取率，從而有效改善腦血管痙攣導致的不良預后[7]。本文就近年來TTM在PaSAH患者中應用的適應證和禁忌證、多模態(tài)監(jiān)測方式與前景、應用的結(jié)果、誘導方式、實施方案和不良反應進行綜述，總結(jié)現(xiàn)存問題，為開展TTM用于PaSAH的實踐研究提供參考。

1 TTM在PaSAH患者中應用的適應證和禁忌證

1.1 適應證 ①入院時GCS評分3～8分；②Hunt-Hess分級Ⅳ～Ⅴ級、改良Fisher分級Ⅲ～Ⅳ級和WFNS分級Ⅳ～Ⅴ級，即全腦水腫、出血體積大、中至重度昏迷的患者；③動脈瘤破裂出血在6～72 h內(nèi)；④通過顯微手術夾閉或血管內(nèi)線圈栓塞處理后的動脈瘤；⑤伴或不伴去骨瓣減壓。

1.2 禁忌證 ①GCS評分＜3分；②腦干反射紊亂，如雙側(cè)瞳孔散大、無自主呼吸；③入院時患有系統(tǒng)性炎癥反應綜合征或膿毒癥；④患者伴有凝血功能異?；蜓“鍦p少癥（＜50×1012/L）；⑤優(yōu)勢半球出現(xiàn)破壞性血腫；⑥患者伴有心、肝、腎等其他內(nèi)臟嚴重功能障礙；⑦患者為妊娠期或哺乳期婦女；⑧收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）的低血壓患者。

2 TTM在PaSAH患者中應用的多模態(tài)監(jiān)測方式與前景

由于PaSAH在TTM治療過程中可能誘發(fā)各種不良事件，低溫的深度及療程的長短等均會影響TTM的預后。以多模態(tài)監(jiān)測為依據(jù)的目標導向治療可精準研判TTM期間的患者病情，便于更好地管理顱內(nèi)壓及鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛深度。封曉燕等[8]在低溫治療重型顱腦損傷的多模態(tài)監(jiān)測研究中發(fā)現(xiàn)，多模態(tài)監(jiān)測組（顱內(nèi)壓、TCD聯(lián)合腦電雙頻指數(shù)）30 d全因死亡率為16.0%(23/144)，顯著低于單獨顱內(nèi)壓監(jiān)測組的26.7%(28/105)（P=0.039）。結(jié)合當前研究成果，對于PaSAH患者TTM治療時的多模態(tài)監(jiān)測研究較少，其多模態(tài)監(jiān)測方式多包含在TTM對PaSAH患者的療效研究中。Gasser等[9]通過在腦室、硬膜下或?qū)嵸|(zhì)內(nèi)插入腦脊液引流管對PaSAH患者進行顱內(nèi)壓的監(jiān)測。此外，配合連續(xù)的腦電圖監(jiān)測以及腦血流動力學監(jiān)測，如頸靜脈氧飽和度、腦血流和（或）實質(zhì)內(nèi)氧分壓。顱內(nèi)壓升高是PaSAH患者高死亡率的重要預測因素，有效控制顱內(nèi)壓可以降低病死率，改善患者預后。Helbok等[10]研究發(fā)現(xiàn)，SAH患者顱內(nèi)壓的平均值在癥狀出現(xiàn)后的72 h內(nèi)呈持續(xù)下降狀態(tài)，但120 h后再次升高。

TTM的誘導期多在出血后72 h內(nèi)啟動，誘導期為1～2 h，以顱內(nèi)壓＜25 mmHg/腦灌注壓＞50 mmHg為錨定點快速達到目標溫度。腦血管痙攣的高峰期最常見于動脈瘤破裂后的3～14 d，所以Rhim等[11]在其低溫研究中每天進行TCD檢查腦血管痙攣的血液流速。當大腦中動脈的平均流速＞200 cm/s或基底動脈的平均流速＞85 cm/s時，將懷疑為嚴重的血管痙攣；再通過CTA、MRA或DSA，以進一步確認血管痙攣的嚴重程度。當顱內(nèi)壓監(jiān)測聯(lián)合TCD監(jiān)測發(fā)現(xiàn)PaSAH患者的顱內(nèi)壓穩(wěn)定在15 mmHg以下并持續(xù)24 h以上且未出現(xiàn)嚴重的血管痙攣時，可以重新開始復溫。

多模態(tài)神經(jīng)參數(shù)，如顱內(nèi)壓、腦灌注壓、腦血流速度、腦氧飽和度、腦電雙頻指數(shù)及腦溫等在PaSAH的TTM研究中應用較少，未來可進行多項神經(jīng)參數(shù)的聯(lián)合監(jiān)測密切觀察神經(jīng)重癥患者的病情變化，分析TTM治療過程中PaSAH患者神經(jīng)參數(shù)的動態(tài)變化，為精準實施高質(zhì)量TTM提供數(shù)據(jù)參考。

3 TTM在PaSAH患者中應用的結(jié)果

只有少數(shù)研究調(diào)查了TTM對PaSAH患者的影響，其臨床療效尚無明確結(jié)論。早在2003年，Gasser等[9]的一項回顧性研究首次報道了低溫治療在PaSAH患者中的應用效果，結(jié)果顯示21例患者中有10例（48%）PaSAH患者取得了良好預后（GOS評分4～5分），5例（24%）患者死亡，8例（38%）患者發(fā)生腦血管痙攣。2018年一項回顧性研究顯示，有26例（56.5%）PaSAH患者預后良好，20例（43.5%）患者預后不良，其中6例（13.0%）患者死亡[3]。2009年Seule等[12]一項回顧性研究表明，對100例（其中Hunt-Hess分級Ⅳ～Ⅴ級66例，F(xiàn)isher分級Ⅲ～Ⅳ級92例）出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高和（或）頑固性腦血管痙攣的患者經(jīng)過33～34 ℃和平均時程（169±104）h的低溫治療后，43例（43%）患者死亡，另有32例（32%）患者功能預后良好。2014年Seule等[13]在另一項研究中納入20例因難治性顱內(nèi)高壓或遲發(fā)性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）導致的PaSAH患者，經(jīng)過33.0～33.9 ℃治療后，8例（40%）PaSAH患者的長期預后良好，5例（25%）患者死亡。另外，大腦中動脈流速在低溫誘導后顯著下降了19.8 cm/s（P=0.001），并在復溫后保持不變（P=0.219）；平均顱內(nèi)壓下降了5.6 mmHg（P＜0.001），并在復溫后保持不變（P=0.176）。2015年Kuramatsu等[14]的一項匹配性研究，對PaSAH患者采用目標溫度為35 ℃以及平均持續(xù)時間（7±1）d的血管內(nèi)低溫治療，結(jié)果顯示低溫組與非低溫組的住院死亡率差異無統(tǒng)計學意義（16.7%vs.16.7%，P=1）；但是低溫組的6個月良好預后（mRS評分0～2分）率是非低溫組的2倍（66.7%vs.33.3%，P=0.06）。此外，低溫組和非低溫組在DCI發(fā)生率方面的差異具有統(tǒng)計學意義（50.0%vs.87.5%，P=0.036），但是在降低腦血管痙攣發(fā)生率方面的差異不具有統(tǒng)計學意義（60.0%vs.76.2%，P=0.302）。2017年Choi等[15]的一項納入22例PaSAH患者的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，誘導低溫至目標溫度34.5 ℃并維持48 h，低溫組與常規(guī)治療組預后和死亡率的差異均不具有統(tǒng)計學意義，然而與常規(guī)治療組相比，低溫組良好至中度預后（mRS評分≤3分）的比例相對更高（54.5%vs.9.1%，P=0.063)，常規(guī)治療組不良預后(mRS評分4～6分)的發(fā)生率是低溫組的2倍（90.9%vs.45.5%，P=0.063)，常規(guī)治療組1個月時的死亡率相對更高（36.4%vs.0，P=0.090)。預后和死亡率的差異均不具有統(tǒng)計學意義的原因可能是樣本量太小。2018年水濤等[7]的低溫研究中，于入院當天2～8 h內(nèi)開始誘導低溫至（35±1）℃，并維持5～7 d，結(jié)果顯示在2～14 d內(nèi)大腦中動脈平均流速顯著低于常規(guī)治療組（P＜0.01），2～7 d內(nèi)腦氧攝取率顯著低于常規(guī)治療組（P＜0.01），腦血管痙攣的發(fā)生率和程度低于常規(guī)治療組（P＜0.05）。2021年張建平[16]進行的一項隨機對照研究中，通過納入80例PaSAH患者并維持1～2周的低溫（32～35 ℃）治療后發(fā)現(xiàn)，長時程低溫治療組與常規(guī)治療組相比，治療3 d、7 d和14 d各時段大腦中動脈流速均更低（P＜0.05），整體腦血管痙攣發(fā)生率明顯更低（12.5%vs.32.5%，P=0.035），2年預后良好率明顯更高（52.5%vs.35.0%，P=0.010），死亡率更低（17.5%vs.32.5%，P=0.025）。2022年Won等[17]的一項非隨機對照研究發(fā)現(xiàn)采用持續(xù)48 h的34.5 ℃低溫治療后，低溫組PaSAH患者的腦水腫發(fā)生率明顯低于非低溫組（9%vs.44%，P=0.025），兩組患者出院時（P=1.000）和入院后3個月（P=0.688）的不良預后差異卻無統(tǒng)計學意義。但入院1個月后，低溫組的死亡率明顯低于非低溫組（20.0%vs.46.8%，P=0.025）。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，低溫治療是降低PaSAH患者死亡率最有效的治療方法（OR=4.86，P=0.023）。2022年Rhim等[11]一項匹配對照研究采用持續(xù)5 d的34～35 ℃低溫治療方案后，低溫組PaSAH患者的不良預后率顯著低于非低溫組（38.9%vs.69.4%，P=0.031）；logistic回歸分析顯示，早期和長時程低溫治療（OR=0.156，95%CI0.037～0.644）及嚴重腦血管痙攣（OR=5.593，95%CI1.372～22.812）是不良預后的危險因素。此外，2022年Kobata等[18]研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)聯(lián)合體表TTM組相比于單純TTM組，血管痙攣相關腦梗死的發(fā)生率（17%vs.42%，P=0.037）和最佳預后（6個月mRS評分0～1分）的差異具有統(tǒng)計學意義（42%vs.17%，P=0.037）。

4 PaSAH應用的TTM誘導方式

TTM可通過具有溫度反饋調(diào)控系統(tǒng)的新型體表降溫裝置或血管內(nèi)降溫技術實現(xiàn)，可為PaSAH患者提供“高質(zhì)量的TTM”。低溫治療的靶器官是腦組織，條件允許時應以腦溫作為核心溫度進行監(jiān)測，其次可以選擇膀胱、鼻咽或食管溫度等。新型體表降溫裝置如醫(yī)用控溫儀及醫(yī)用控溫毯，可包裹四肢和軀干并利用循環(huán)的冷液體或空氣來降低體溫。與普通冰毯或藥物相比，包裹式冰毯在預防發(fā)熱和維持常溫方面更有效。血管內(nèi)降溫裝置需要放置中心靜脈熱交換導管誘導降溫。但是不同的降溫技術是否能改善PaSAH患者的預后仍存在爭議。Keller等[19]研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)降溫組達到目標溫度的時間明顯短于冰毯和冰袋降溫組[（190±110）minvs.（370±220）min，P=0.023]，提示血管內(nèi)降溫技術更為優(yōu)越，且可用于快速誘導低溫并維持溫度穩(wěn)定。但其缺點是存在發(fā)生潛在不良事件的高風險，如感染、導管部位出血和深靜脈血栓形成等[20]。Kobata等[18]研究了在PaSAH患者DCI高危期間血管內(nèi)降溫TTM與聯(lián)合應用體表降溫的效果，發(fā)現(xiàn)兩組在發(fā)熱＞38 ℃的發(fā)生比例（36.1%vs.71.2%，P=0.0021）、發(fā)熱＞38 ℃的持續(xù)時間（4.1 hvs.18.8 h，P=0.0021）、腦血管痙攣相關腦梗死的發(fā)生率（17%vs.42%，P=0.0 37）以及在6 個月時取得良好預后（mRS評分0～1分）的比例（42%vs.17%，P=0.037）方面差異均有統(tǒng)計學意義。

5 PaSAH的TTM實施方案

5.1 確定目標溫度 TTM最佳目標溫度的設置目前尚無定論。在一項國際TTM隨機對照試驗中，目標溫度為33 ℃組和36 ℃組的aSAH患者中不良事件的發(fā)病率分別為93%和90%，該研究表明在33 ℃和36 ℃的目標溫度下，兩組PaSAH患者發(fā)生不良反應的概率差異并無統(tǒng)計學意義[21]。低于32 ℃的溫度可導致嚴重的心律失常，如房性心動過速、室性心動過速、心房顫動和心室顫動。對當前PaSAH患者的臨床試驗進行分析，發(fā)現(xiàn)能夠改善患者預后的目標溫度大多設置為33～35 ℃[15，18，22]，該設定不僅能避免因溫度過低導致的不良事件，還能夠保持TTM的神經(jīng)保護作用。

5.2 TTM啟動時間窗 目前PaSAH的TTM啟動時間窗側(cè)重于術中和術后。動脈瘤術中低溫治療試驗（intraoperative hypothermia for aneurysm surgery trial，IHAST）是一項Ⅲ期多中心隨機對照試驗，該研究顯示術中低溫并不能降低PaSAH患者的ICU入住率和死亡率[23]。一項薈萃分析結(jié)果顯示，術中低溫可能會降低低分級aSAH患者的死亡率和日常生活依賴程度，然而對于PaSAH患者則不適用[24]。這表明術中低溫可能不會顯著改善PaSAH患者的預后。Rhim等[11]的一項回顧性研究表明在癥狀出現(xiàn)后8 h內(nèi)進行TTM，對PaSAH患者有較好的治療效果。Won等[17]研究表明，術后低溫治療可以有效預防PaSAH患者腦水腫的發(fā)生，并降低患者的死亡率。Kuramatsu等[14]進行了一項納入36例PaSAH患者的觀察性研究，其中有12例患者在術后48 h內(nèi)接受低溫治療，發(fā)現(xiàn)術后早期低溫治療可以降低大腦中動脈流速和DCI的發(fā)生率。Choi等[15]的研究表明，術后1 h內(nèi)誘導低溫可以確保降低動脈瘤再出血的風險，這比術后48 h內(nèi)誘導低溫更為早期?；谝陨献C據(jù)，TTM的啟動時間窗仍存在爭議，建議在未來的研究中重點關注TTM治療的最佳時間窗并提高其治療效果。

5.3 TTM治療時程 TTM時程可分為短時程（＜72 h）、中時程（72 h～5 d）、長時程（＞5 d）。Choi等[15]報道，持續(xù)應用低溫48 h通?？山档蚉aSAH患者的死亡率，并獲得良好到中等（mRS評分0～3分）的神經(jīng)功能預后。這表明在早期腦損傷期間，TTM可使PaSAH患者受益。已有幾個系列病例報道，長時程低溫可改善PaSAH患者的急性顱內(nèi)壓增高和腦血管痙攣[12，25]。為了進一步闡明長時程TTM對PaSAH患者的影響，Karnatovskaia等[26]將接受TTM治療和未接受TTM治療的患者預后進行了比較，發(fā)現(xiàn)長時間TTM治療的患者在終末器官功能、感染率和不良事件方面與未接受TTM治療組患者相比差異無統(tǒng)計學意義。Rhim等[11]的回顧性試驗發(fā)現(xiàn)患者維持5 d低溫時程后，低溫組的不良預后比例顯著低于非低溫組（38.9%vs.69.4%，P=0.031），表明長時程TTM有助于減少PaSAH患者的不良預后。Kuramatsu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在PaSAH患者中維持平均7 d的低溫治療可降低大腦中動脈峰值血流速度，并使腦血管痙攣的相對風險降低43%。PaSAH患者發(fā)生腦水腫及血管痙攣的高峰期均在發(fā)病后3～14 d，因此短時程亞低溫治療沒有干預到患者最嚴重的病理過程?；谝陨献C據(jù)，TTM維持7～14 d的長時程低溫治療不僅可以降低患者病死率，還可以改善患者預后。

5.4 復溫和正常體溫控制 可根據(jù)顱內(nèi)壓和CT發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)情況好轉(zhuǎn)后，再緩慢進行復溫。研究發(fā)現(xiàn)，復溫的目標溫度多為36.0～37.5 ℃[6，16，22，27]，復溫速率不得超過0.1～0.25 ℃/h。因為核心體溫升高過快會引起全身血管舒張和低血壓，從而引起腦血管舒張和反彈水腫導致顱內(nèi)壓升高。相反，過慢的復溫速率可能會導致更多的低溫并發(fā)癥。因此要注意監(jiān)測并維持其他重要指標的穩(wěn)定，一旦發(fā)生嚴重并發(fā)癥，立刻暫停對PaSAH患者的TTM。之后的正常體溫控制是指撤去TTM裝置后，通過解熱鎮(zhèn)痛藥物和輔助降溫方式（靜脈輸注冷鹽水、采用冰袋和普通冰毯）將PaSAH患者的核心溫度控制在36.0～37.5 ℃[22]。

6 PaSAH應用TTM的不良反應與處理

在TTM治療PaSAH的過程中，最常見的并發(fā)癥是寒戰(zhàn)，發(fā)生率為40%～64%[28]。寒戰(zhàn)會引起全身氧耗劇烈增加，對腦組織氧合和顱內(nèi)壓造成不利影響，往往會抵消TTM的益處，因此早期評估寒戰(zhàn)程度并及時干預非常重要。采用床邊寒戰(zhàn)評定量表評定寒戰(zhàn)程度[29]，通過體表覆蓋保暖物、使用鎮(zhèn)靜和冬眠合劑等藥物來避免寒戰(zhàn)。此外，低溫會導致心動過緩和心肌收縮力下降，從而降低心排血量和血壓。一項亞低溫治療PaSAH的研究結(jié)果顯示低溫組心律失常比例為61.21%，低血壓比例為84.48%[27]。另外TTM最嚴重的并發(fā)癥是感染，Kuramatsu等[14]的研究中低溫組有83.3%的患者患有肺炎，這可能是由于低溫導致白細胞數(shù)量減少和T細胞活性受損，增加了患者吸入性肺炎和尿路感染的概率。且感染與疾病嚴重程度有關，劉健偉等[30]研究發(fā)現(xiàn)納入的183例PaSAH患者均有肺部感染，其中66.7%行氣管切開治療，63.0%的痰培養(yǎng)標本為陽性，檢出病原菌305株。PaSAH患者因年齡普遍較大和有基礎疾病等免疫系統(tǒng)功能低下，而鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的應用又進一步抑制呼吸，致使氣道保護能力下降，最終咳嗽功能減弱，從而導致肺炎發(fā)生率顯著升高。所以在TTM治療過程中要及時通過體格檢查、實驗室指標檢測和影像學檢查尋找感染的原因，對所有肺炎患者可經(jīng)驗性使用抗生素或痰液培養(yǎng)明確致病菌后更換抗生素治療。此外，電解質(zhì)紊亂是常見的并發(fā)癥。Won等[17]的研究發(fā)現(xiàn)低溫治療組81.8%的患者有低鉀血癥，梁紅軍[27]在116例低溫治療的PaSAH患者中發(fā)現(xiàn)低鉀血癥的發(fā)生率為42.24%。這是因為誘導期低溫時可促使鉀、鎂離子從細胞外向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移造成了低鉀血癥，此時應及時補鉀，每日嚴格觀察電解質(zhì)。但是復溫期鉀、鎂離子又從細胞內(nèi)向細胞外轉(zhuǎn)移，因此復溫期應盡快保護心肌，促進鉀離子向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，并清除和吸附多余鉀離子。另外低溫也會影響凝血過程，低于35 ℃的溫度會導致血小板功能障礙和血小板計數(shù)下降，當溫度低于33 ℃時，凝血酶和纖溶酶原激活物的合成也會受到影響[31]。溫度高于35 ℃時也會出現(xiàn)輕度凝血功能異常，但大多數(shù)試驗并未顯示TTM會增加嚴重出血的風險[32]。因此在PaSAH患者TTM期間需定期復查凝血功能或血栓彈力圖[33]。

7 小結(jié)與展望

綜上所述，盡管近年來TTM應用于神經(jīng)重癥疾病的優(yōu)勢日益凸顯，但也有研究指出沒有足夠的證據(jù)可以確定TTM有利于PaSAH患者的治療。我國《神經(jīng)重癥目標溫度管理中國專家共識（2022版）》《〈高分級動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血綜合救治〉試行方案中原區(qū)域?qū)＜夜沧R》和《重癥動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血管理專家共識（2023）》均推薦對PaSAH患者進行TTM治療[4，6，34]，但并沒有提出明確的高質(zhì)量TTM方案，因此還需做更多的臨床研究確定最佳的TTM治療流程以提高該治療方法的安全性和有效性。此外，需要注意TTM可能帶來的不良事件。關于TTM的最適宜目標溫度、啟動時間窗、最佳時程和復溫速率等關鍵問題仍需要進一步明確。未來不僅需要開展多中心、大樣本的臨床試驗進一步驗證TTM對PaSAH的影響，也需進行大量研究探索TTM治療過程中的多模態(tài)監(jiān)測的使用，為TTM應用于臨床奠定基礎。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。