李文冉 韓夢雨 龍姝妍 姜月陽 麻宇航 趙潤琪 成洪聚

1濟寧醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，濟寧 272067；2濟寧醫(yī)學院基礎醫(yī)學院生理學教研室，濟寧 272067

GLOBOCAN 數據庫顯示，2020 年女性乳腺癌首次超過肺癌成為全球最常見癌癥［1］。全球大約每8 位女性中就有1 例乳腺癌患者。2022 年，乳腺癌在中國的發(fā)病率呈上升趨勢，且發(fā)病人群趨向年輕化［2］。目前，乳腺癌的治療方法很多，并在不斷完善。由于高達70%的乳腺癌患者呈雌激素受體（estrogen receptor，ER）和∕或孕激素受體陽性，故此類患者被推薦手術輔助內分泌治療［3-4］。內分泌治療主要通過抑制雌激素產生或下調ER 水平，從而降低乳腺癌的復發(fā)率和轉移率，但同時也增加了骨質疏松和骨折的風險［5］。乳腺癌內分泌治療相關性骨質疏松是內分泌治療引起的一種以骨量減少、骨微結構破壞和骨脆性增加為特征的繼發(fā)性骨質疏松癥，嚴重影響患者的身體健康及生活質量，現已成為亟待解決的臨床問題。本文結合國內外文獻就其臨床防治進展進行綜述。

乳腺癌內分泌治療相關性骨質疏松的發(fā)病機制

乳腺癌內分泌治療藥物主要分為以下幾類。⑴選擇性ER 調節(jié)劑：選擇性ER 調節(jié)劑與ER 高度結合，在不同靶組織發(fā)揮激動或拮抗作用。其中，雌二醇競爭性拮抗劑他莫西芬（tamoxifen，TAM）被推薦用于絕經前激素受體陽性早期乳腺癌輔助內分泌治療的標準方案。⑵芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）：正常婦女絕經后體內的雌激素主要由雄激素在芳香化酶的作用下轉變而來。因此，AIs能大幅降低外周雌激素水平，抑制癌細胞生長。第3 代AIs，如來曲唑、阿那曲唑、依西美坦等，已成為絕經后激素受體陽性患者的首選藥物。⑶促黃體激素釋放激素類似物：促黃體激素釋放激素類似物，如亮丙瑞林、戈舍瑞林，主要通過抑制卵巢功能，使卵泡刺激素和黃體生成素反饋性減少，導致雌激素水平急劇下降?？傊?，內分泌治療藥物通過抑制雌激素生成和∕或阻斷雌激素信號途徑發(fā)揮治療作用。

臨床實踐發(fā)現，內分泌治療藥物存在降低骨密度（bone mineral density，BMD）、誘發(fā)骨質疏松的不良反應。接受TAM治療的絕經前乳腺癌患者與健康對照組相比骨折風險增高75%［6］。研究發(fā)現，內分泌治療藥物的不良反應與雌激素在骨代謝中的重要作用密切相關。雌激素直接參與成骨細胞和破骨細胞的增殖和分化的調控，進而調節(jié)骨代謝。雌激素與ER 結合，可促進轉錄因子Runx2 和Osterix 的表達，促使成骨細胞分化；雌激素通過影響成骨細胞轉化生長因子-β 及胰島素樣生長因子-I 的表達，促進骨形成［7］。破骨細胞分化的過程受骨保護素（osteoprotegerin，OPG）∕核因子-κB 受體活化因子（receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK）∕核因子-κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL）系統控制。雌激素通過增加OPG 表達，抑制RANKL 的激活作用，從而抑制破骨細胞的形成。因此，雌激素缺乏引起破骨細胞增多而成骨細胞減少。此外，雌激素的減少導致腫瘤壞死因子α 及白細胞介素等炎癥因子釋放增多，也間接促進破骨細胞形成，使骨代謝平衡傾向于骨質流失［8］。

現代醫(yī)藥治療

1.雙膦酸鹽（bisphosphonate，BP）

BP 是內分泌治療相關性骨質疏松常用的一線藥物，可通過抑制成熟破骨細胞的活動，從而降低約50%骨折風險，并可在2 年內將BMD 提高5%～10%。其代表藥物有阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉、唑來膦酸等。阿侖膦酸鈉為第2代BP類藥物，較第1 代顯著提升了抗骨吸收強度。由于需口服，依從性相對較差，其不良反應主要是消化道癥狀，尤其是和含阿司匹林藥物聯合用藥時，更應警惕上消化道不良事件發(fā)生［9］。第3代具有雜環(huán)結構的含氮BP 伊班膦酸鈉抑制骨吸收作用更強，具有高效、低毒的特點，并可抑制乳腺癌細胞對骨質的粘附和侵襲。其給藥方式有口服或靜脈給藥供選擇，方便臨床使用。其不良反應主要是頭痛、口舌發(fā)麻、肌痛等反應，且較第2代藥物有所減輕。同屬于第3代的唑來膦酸最重要的特點是每年只需單次靜脈注射，極大提高了依從性，但對老年患者其急性期不良反應發(fā)生率相對較高，主要為類流感癥狀、骨骼肌肉疼痛、消化道不適［10］。BP的長期使用可導致更多不良反應。另外，因BP 可通過乳汁和胎盤分泌，可能干擾胎兒和新生兒的骨和軟骨發(fā)育，盡管有文獻報道BP 對妊娠期婦女不會產生嚴重不良影響，但孕期和哺乳期婦女仍需謹慎使用［11］。

不同BP類藥物的療效存在差異。第3代的伊班膦酸鈉聯合骨化三醇可顯著改善乳腺癌內分泌治療相關性骨質疏松癥患者的骨代謝異常，提高BMD，療效優(yōu)于第2代阿侖膦酸鈉聯合骨化三醇。同樣，唑來膦酸也顯示較阿侖膦酸鈉更強的作用［12］。研究顯示，唑來膦酸、伊班膦酸鈉及阿倫膦酸鈉在腰椎和髖部BMD、血清骨代謝指標、視覺模擬評分改變及藥物不良反應等各方面差異均無統計學意義［13］。同時研究者也發(fā)現，治療12 個月時伊班膦酸鈉對骨代謝指標的影響明顯優(yōu)于唑來膦酸和阿侖膦酸鈉，考慮可能與給藥方式有關。

藥物聯合可顯著增強其療效。據臨床報道，伊班膦酸鈉與唑來膦酸聯合使用對絕經后骨質疏松癥療效更佳，但兩種BP 聯合使用對內分泌治療相關性骨質疏松的臨床療效仍有待進一步探究。此外，維生素D 已被證明通過多條途徑調節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，其中包括促進破骨細胞形成、增加骨吸收。BP 聯合維生素D 可改善患者骨代謝，提高BMD，從而提高內分泌治療相關性骨質疏松的臨床治療效果［14］。

2.地諾單抗

RANK∕RANKL 系統控制破骨前體細胞向破骨細胞的分化。地諾單抗作為一種抗RANKL 單克隆抗體，可抑制破骨細胞的形成，提高乳腺癌患者BMD，顯著增加全腰椎、全髖關節(jié)和股骨頸的BMD。2011 年地諾單抗首次被美國臨床腫瘤學會納入新藥指南。因患者需長期用藥，地諾單抗與唑來膦酸和阿侖膦酸鈉相比，可減少患者醫(yī)療開銷，更易于被患者接受。值得注意的是，地諾單抗可增加蜂窩織炎和皮疹的發(fā)病風險，還可能導致低鈣血癥發(fā)生［15］。地諾單抗停藥可發(fā)生嚴重反彈效應，BMD 流失量甚至超出治療期間獲益量，故需每6 個月補充1 次，但不應超過9 個月［16］。在新型冠狀病毒大流行期間，由于優(yōu)先考慮緊急服務而延遲慢性疾病治療，導致骨質疏松癥管理質量大幅下降［17］。針對地諾單抗被停用，BP 等抗骨吸收劑被推薦用于替代治療，控制反彈［18］。

3.選擇性ER調節(jié)劑

選擇性ER調節(jié)劑，如TAM、雷洛昔芬，也被用于骨質疏松的治療。作為內分泌治療藥物，TAM 可加速絕經前女性骨成分丟失。針對絕經后早期乳腺癌患者，輔助內分泌治療標準方案推薦AIs 5年［19］。對AIs耐藥、AIs有使用禁忌證或絕經后復發(fā)的患者初始輔助內分泌治療被推薦使用TAM，考慮到TAM 對絕經后乳腺癌患者的骨質疏松產生有益的作用。至于AIs 能否與TAM 聯合用藥尚存在爭議。雷洛昔芬能夠降低椎骨骨折風險，同樣有降低絕經后女性乳腺癌發(fā)病風險的作用，但作用效果不如BP，且有增加血栓栓塞的風險。TAM 與雷洛昔芬之間可能存在交叉耐藥性，因而兩者不能聯合使用［20］。

4.鮭魚降鈣素

鮭魚降鈣素抑制破骨細胞活性，同時刺激成骨細胞形成，從而能顯著減少骨鈣丟失，適于高周轉性骨病。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準鮭魚降鈣素用于治療絕經5 年以上的骨質疏松癥女性患者。盡管鼻內給藥的鮭魚降鈣素在降低血鈣、提高血清肌酐和堿性磷酸酶比例方面具有明顯優(yōu)勢，但在改善腰椎和髖關節(jié)的BMD 方面作用尚未得到證實，與傳統藥物的相互作用仍有待進一步研究［21］。但可預測，鮭魚降鈣素有望成為未來治療乳腺癌內分泌治療相關性骨質疏松一種新的選擇。

中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥可有效抑制骨吸收，促進骨形成，極大提高患者的生存質量，顯示出獨特優(yōu)勢。依據傳統中醫(yī)理論，內分泌治療相關性骨質疏松歸屬“骨萎、骨枯、骨痹、骨極”范疇。《素問·陰陽應象大論》云：“腎生骨髓，腎精充足，則骨髓生化有源”，可見骨骼生長有賴于腎之精氣。乳腺癌患者內分泌治療后體內雌激素來源枯竭，導致腎中精血虧虛，無以充養(yǎng)骨骼，故而萎痹，因此其病機以腎虛為主，治療以補腎為根本大法。

1.從肝腎論治

《證治準繩》曰：“腎虛不能生肝，肝虛無以養(yǎng)筋，故機關不利?！迸右愿螢橄忍?，肝腎同源，若肝腎不足，骨髓空虛，則無以充養(yǎng)骨骼，治當以滋肝養(yǎng)腎為宜。付江濤等［22］以92 例肝腎陰虛型絕經后骨質疏松患者為研究對象，運用補肝益腎方6 個月，其臨床有效率明顯高于對照組（P＜0.05），BMD 顯著提高。王佳辰等［23］以補益肝腎法治療腎虛髓虧型原發(fā)性骨質疏松癥也獲得了較好的效果。補腎方劑中常用中藥有多種有效成分，可以同時作用于多個靶點，在一定程度上誘導成骨細胞增殖，抑制破骨細胞活性。劉暢［24］針對內分泌治療后肝腎陰虛型骨質疏松患者，在六味地黃丸和二至丸的基礎上增減，組成補腎壯骨方，全方滋補肝腎，強筋健骨，從而達到標本兼治之效，經長期臨床觀察，療效顯著。

乳腺癌患者多性情急躁易怒，郁怒傷肝。若肝郁氣滯，則血行不暢，血不養(yǎng)筋，則肢體痿弱。吳國強等［25］據此組建疏肝理氣填精方，發(fā)現該方可顯著提高治療組BMD，提示肝郁是內分泌治療相關性骨質疏松的重要環(huán)節(jié)。何蕓等［26］以“疏肝益腎”立法自擬慈菇平巖湯，觀察其對肝郁腎虛型絕經后乳腺癌患者經來曲唑治療所致骨質疏松的臨床療效，加用該方的治療組乳腺癌患者生存質量測定量表（FACT-B）評分及中醫(yī)癥狀相應評分與治療前相比有明顯改善，N 端骨鈣素、Ⅰ型原膠原氨基端前肽水平有所增加（均P＜0.05），但BMD 無顯著降低（P＞0.05），而對照組骨代謝指標水平顯著增加（均P＜0.05），BMD明顯降低（P＜0.05），表明以“疏肝益腎”立法的慈菇平巖湯具有對內分泌治療相關性骨質疏松的保護作用。疏肝補腎法能有效改善患者的骨質疏松不良反應，使用頻次較高的藥物依次為杜仲、桑寄生、白術、茯苓、當歸、補骨脂?，F代藥理研究表明，杜仲主要活性成分木脂素類、環(huán)烯醚萜類等可以通過作用于Wnt∕β-catenin、MAPK 及RhoA∕ROCK 等多種信號通路誘導骨髓間充質干細胞成骨分化，從而改善骨重建和骨平衡。補骨脂的有效成分補骨脂素等可促進Hedgehog 信號表達，激活MAPK-NF-κB 信號通路，促進成骨細胞增殖、分化。

2.從脾腎論治

脾和腎為人體之根本，兩者關系密切。脾主運化，依賴命火的溫煦；腎主藏精，需脾精來補充。骨骼生長有賴于腎之精氣，而脾乃氣血生化之源，脾虛則無以充養(yǎng)骨骼，骨骼痿痹廢用，故可從脾腎論治，宜脾腎雙補。譚英華和楊茂偉［27］運用補脾益腎方治療老年性骨質疏松癥取得了較好的療效。該方雙補腎之陰陽，同時健脾益氣，使先天之本得充，后天之本得實，故而益于骨骼。進一步研究發(fā)現，該方可使去卵巢骨質疏松癥模型大鼠的血清堿性磷酸酶、骨鈣蛋白、基質金屬蛋白酶-2、Ⅰ型前膠原羥基端前肽水平顯著升高，轉化生長因子水平降低，從而有效抑制骨丟失［28］。胡萌萌［29］利用此法自擬健脾補腎活血方治療20 例乳腺癌AIs治療相關骨質疏松患者，療程為6 個月，發(fā)現補腎健脾法能顯著改善高轉換狀態(tài)的骨代謝，提高內分泌藥物治療后BMD 和骨鈣水平，改善骨質流失。同樣，章茂友［30］自擬健脾補腎益骨方，配合阿侖膦酸鈉，觀察對乳腺癌內分泌治療相關性骨質疏松患者的BMD 和骨代謝的作用，發(fā)現觀察組骨形成指標明顯升高，骨吸收指標顯著降低?？傊?，脾健則氣血充足，腎精有源，筋骨得濡，故而骨痿痹可除。

3.從腎虛血瘀論治

肝郁氣滯，氣不行則血停，而血瘀日久可使經絡痞塞不通?！鹅`樞·本藏》指出：“經脈者，所以行氣血而營陰陽，濡筋骨，利關節(jié)者也；……”經脈不通利，不能濡養(yǎng)筋骨，誘發(fā)骨質疏松、骨痛癥狀。徐興黨［31］認為，乳腺癌內分泌治療后患者常有經絡不暢，以腎虛絡阻為最常見證型，表現為腰背疼痛、步履艱難、頭暈目眩、舌質紅、苔白、脈細數等癥狀，故自擬滋水通絡湯治之，結果顯示，中醫(yī)證候積分和生存質量評分明顯優(yōu)于對照組。由此可見，在補益肝腎類藥物中添加活血通絡之品，有利于血液運行，改善患者癥狀。同樣，胡萌萌［29］在治療乳腺癌AIs 治療相關骨質疏松的自擬方中也添加了活血化瘀的藥物，從而增加了療效；此外，考慮乳腺癌血瘀與癌毒相互兼夾，在補益肝腎的基礎上兼以活血解毒等祛邪法，可能療效更佳。郭琪［32］針對肝腎虧虛型患者，利用該院治療乳腺癌的協定方——三黃煎劑扶正祛邪，加用龜板膠、鹿角膠，以求滋腎補肝、兼補陰陽之功，得以組建龜鹿三黃湯，觀察發(fā)現該方不但改善患者體內的氧化應激狀況和炎癥狀態(tài)，降低骨破壞，還兼有抗腫瘤、降低復發(fā)風險的功效。除內服之法，中藥外敷開辟了新的路徑。張廣路等［33］從“腎充則髓實”出發(fā)，集結以補益肝腎、強壯筋骨、活血通絡、祛濕散寒之品組建通絡壯骨散，制粉后加入雞蛋清調和成糊狀，外敷于腰部，用于乳腺癌內分泌治療后骨質疏松患者的治療，總療程為25 周；與對照組相比，治療組腰椎BMD 顯著增高，骨代謝指標顯著改善。此法沿用多年，療效較為滿意。

中醫(yī)藥治療乳腺癌內分泌治療相關骨質疏松，主要采用補肝腎強筋骨、補脾益氣配合活血化瘀之法。注意對癥下藥方能藥到病除。周馨等［34］和劉佳一等［35］利用聚類分析、關聯規(guī)則等方法初步總結了乳腺癌內分泌治療相關性骨質疏松的用藥規(guī)律，其中使用頻數較高的中藥有杜仲、補骨脂、熟地黃、山茱萸、淫羊藿、骨碎補等?，F代藥理學研究發(fā)現，這些中藥作用機制涉及多種信號通路，如Wnt∕β-catenin 信號通路、RAS 信號通路、OPG∕RANK∕RANKL 信號通路、MAPK 信號通路、雌激素信號通路，能從成骨細胞增殖、破骨細胞分化、炎癥因子水平等多方面干預乳腺癌內分泌治療相關性骨質疏松。但是，某些中藥成分復雜，不同作用通路和靶點之間還可能存在協同效應，目前研究手段尚存在局限性，需要進一步豐富檢測手段，深入探索相關中醫(yī)藥作用機制。

骨健康評估

1.BMD檢測

內分泌治療存在骨質疏松的風險毋容置疑。早期骨骼健康評估是臨床預防的關鍵。BMD是評價乳腺癌內分泌治療患者骨丟失狀況的主要指標之一。美國臨床腫瘤學會關于骨骼健康的指南提出，接受AIs治療的乳腺癌患者應及時檢查BMD，若BMD 結果（t 評分）≤2.5，需及時展開治療?！督^經后早期乳腺癌芳香化酶抑制劑治療相關的骨安全管理中國專家共識》建議患者每年檢查1 次。BMD 監(jiān)測有多種方法。世界衛(wèi)生組織推薦應用雙能X線吸收法檢測BMD。寶石CT 測量技術作為新興技術可早期發(fā)現從椎體松質骨開始的骨質疏松，能更真實地監(jiān)測BMD 變化。此外，高分辨率外周定量計算機斷層掃描也可早于雙能X 線吸收法為內分泌治療后BMD 下降、骨微結構損害提供更有價值的診斷依據。然而，BMD僅僅反映了骨強度的一部分，不能為骨質疏松的鑒別診斷提供充足的臨床信息。

2.骨轉換生化標志物檢測

破骨細胞或成骨細胞活動時合成并釋放出的一些物質可間接反映破骨細胞或成骨細胞的活性，進而反映全身骨骼代謝動態(tài)狀況，因此作為骨組織本身代謝產物的骨轉換生化標志物在一定程度上彌補了BMD 的不足［36］。其中包括骨形成指標和骨吸收指標。骨形成標志物主要有總堿性磷酸酶、骨特異性堿性磷酸酶、Ⅰ型原膠原氨基端前肽和Ⅰ型原膠原羧基端前肽等。骨吸收標志物主要包括I 型膠原交聯C-末端肽、脫氧吡啶啉、吡啶啉、Ⅰ型膠原交聯氨基端肽等。目前，血清Ⅰ型原膠原氨基端前肽和膠原交聯C-末端肽的β-特殊序列檢測靈敏度相對較高，被分別推薦為首選的骨形成和骨吸收標志物。

3.骨折風險評估

BMD降低存在發(fā)生骨折的風險。早期骨折風險評估和篩查可預防殘疾和降低死亡的風險，提高患者生活質量。國外研究者基于人群環(huán)境提出了多種評估骨折風險的量表。骨折風險評估工具（Fracture Risk Assessment Tool，FRAX）［37］可以綜合評估多項指標，比單一指標BMD 更有臨床應用價值。目前，高質量的全國性流行病學數據尚未完善，針對我國人群的FRAX模型以及適合國人的FRAX診斷閾值還需進一步探索。澳大利亞Garvan醫(yī)學研究協會設計研發(fā)的Garvan 骨折風險評估工具主要用于預估50 歲以上人群發(fā)生任意骨質疏松性骨折（包括髖部、椎體、腕、掌、肱骨、肩胛骨、鎖骨、股骨遠端、髕骨、脛骨近端、骨盆和胸骨）的絕對風險。QFracture評分以英國兩個大型初級保健數據庫為基礎建立，可用來評估主要骨質疏松性骨折（包括髖部、肱骨近端、脊柱和前臂遠端）風險，但現階段該模型僅適用于英國人群。此外，更多評估工具，如韓國骨折風險評分、丹麥骨折風險評估工具，多基于不同國家健康管理數據庫建立。我國關于骨折風險預測工具的研究和應用尚處于起步階段。針對我國本土化的內分泌治療相關性骨質疏松風險評估工具仍有待開發(fā)。

早期預防方案

對于尚未發(fā)現骨健康異常的患者，健康教育是控制危險因素的主要方法?；颊邞ㄟ^健康教育被告知可能發(fā)生的骨破壞，鼓勵日常生活中適度體育鍛煉、均衡膳食。這不僅可以增強免疫力，而且對骨量和骨強度均有積極影響?！八幨惩础?，因此多食滋補肝腎、健脾益氣、活血化瘀、強筋壯骨的食物可增強常規(guī)藥物的療效［38］。臨床預防性治療推薦定期補充適量的鈣劑和維生素D 以防止骨質減少。無其他并發(fā)癥的輕度骨丟失患者建議方案：鈣1 200～1 500 mg∕d，維生素D 400～800 IU∕d。

小結

內分泌治療作為乳腺癌治療的重要手段，降低了癌癥復發(fā)率和轉移率，但同時也可誘發(fā)骨質疏松。早期篩查需要患者定期進行BMD 與BTMs 檢測，評估骨骼健康水平，做到早發(fā)現、早診斷、早治療。隨著對內分泌治療相關性骨質疏松重視程度的提高，臨床研究者不斷探索出多種防治措施。但是，現代醫(yī)藥治療面臨新的不可避免的不良反應。傳統醫(yī)藥在臨床實踐中展現出強大的治療潛力。因此，中西醫(yī)結合模式可能是值得深入探索的有效治療途徑。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明李文冉：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析∕解釋數據，起草文章，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析，獲取研究經費，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻；韓夢雨：醞釀和設計試驗，采集數據，起草文章，統計分析，行政、技術或材料支持，支持性貢獻；龍姝妍：采集數據，分析∕解釋數據，起草文章，統計分析；姜月陽：醞釀和設計試驗，實施研究，分析∕解釋數據，起草文章，行政、技術或材料支持，支持性貢獻；麻宇航：醞釀和設計試驗，實施研究，起草文章，獲取研究經費，支持性貢獻；趙潤琪：實施研究，起草文章，支持性貢獻；成洪聚：分析∕解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，獲取研究經費，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻