謝愛霞 李強(qiáng)強(qiáng) 何炎鴻 化得武 陳麗萍 薛建軍

1甘肅省中醫(yī)院麻醉科，蘭州 730000；2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院骨科，蘭州 730000

肩周炎也稱為粘連性關(guān)節(jié)囊炎，是一種以疼痛和肩部活動(dòng)范圍受限為特征的疾病，好發(fā)于中老年人，年發(fā)病率在普通人群中為3%～5%，在糖尿病患者中高達(dá)20%［1-2］。肩周炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，潛在病理是軟組織纖維化與肩關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)囊和韌帶的炎癥［3］，危險(xiǎn)因素包括慢性炎癥、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)因素和術(shù)后長期肩關(guān)節(jié)固定［4］。肩周炎為自愈性疾病，長期遷延會(huì)引起患者負(fù)性心理，加重患者痛苦，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。其首選治療是保守治療，包括藥物治療、局部類固醇注射、物理治療和運(yùn)動(dòng)治療［5］。目前，肩周炎的治療方法仍側(cè)重于早期減少相關(guān)炎癥因子及預(yù)防組織纖維化和肩關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)囊和韌帶的炎癥。富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）已用于治療骨與軟骨的退行性疾病和軟組織損傷，如肩袖肌腱炎、膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎和上髁炎，發(fā)揮出重要的抗炎和組織再生作用［6-7］。神經(jīng)阻滯治療肩周炎主要方式為阻斷肩周疼痛信號(hào)通路的傳導(dǎo)，減少疼痛因子的產(chǎn)生，改善肩周局部肌肉的緊張，從而緩解肩周疼痛。近年來，B 超引導(dǎo)下關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP 聯(lián)合神經(jīng)阻滯為治療肩周炎的熱點(diǎn)和新策略，越來越多研究發(fā)現(xiàn)該方式可有效改善肩周炎患者的疼痛和肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限等癥狀［8］。

PRP

PRP 是一種自體血漿制劑，其血小板濃度高于全血中含有的血小板濃度［9］。在其中加入凝血酶后可變?yōu)槟z狀物，被稱為富血小板凝膠或富血小板白細(xì)胞凝膠（PLG）。目前，PRP 的制備方法尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，其制備主要有密度梯度離心法和血漿分離置換法［10］。二次離心法較為普遍，然而不同的離心力及離心時(shí)間所制備的PRP 中血小板濃度和活性各不相同，其療效亦不同；血漿分離置換法則是利用血成分分離設(shè)備將全血分離制備成血小板血漿和濃縮血小板等成分，主要應(yīng)用于臨床成分輸血。因此，在制備PRP之前，應(yīng)根據(jù)病情需要選擇合適的PRP制備方法。

PRP 使用和治療潛力的基本是因?yàn)槠淠芴峁┏砹康谋匦枭L因子，主要包括轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、血小板衍生生長因子（PDGF-AB 和PDGF-BB）、胰島素樣生長因子（IGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）和成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）［11-12］。這些生長因子提供再生刺激，促進(jìn)具有低愈合潛力的組織修復(fù)，在組織損傷和軟骨退變中發(fā)揮重要作用［13］。TGF-β1 和PDGF 刺激間充質(zhì)細(xì)胞的增殖，同時(shí)TGF-β1 還刺激細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生；VEGF和FGF-2能刺激新血管形成及將營養(yǎng)物質(zhì)和細(xì)胞帶到損傷部位［14］。此外，PRP 會(huì)促進(jìn)許多抗炎介質(zhì)和5-羥色胺（5-HT）的釋放，從而減輕炎癥和疼痛［15］。總之，PRP 有刺激細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)血管生成并加速組織修復(fù)及抗炎止痛的作用。

肩周炎可能的發(fā)病機(jī)制

肩周炎是一個(gè)與年齡和性別相關(guān)的疾病，其發(fā)生發(fā)展受到環(huán)境、免疫、損傷等多種因素的共同影響［16］。肩周炎的具體分子機(jī)制尚不是很清楚，但目前研究表明肩周炎是慢性炎癥和纖維化的過程，早期會(huì)出現(xiàn)滑膜增生伴血管增多，隨后發(fā)生關(guān)節(jié)滑膜和滑膜下組織的纖維化，其主要病理是肩關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)囊及韌帶的炎癥和軟組織纖維化［17］。

白細(xì)胞介素（IL-1α、IL-1β、IL-6 和IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），環(huán)氧合酶（COX-1 和COX-2）等炎癥介質(zhì)被認(rèn)為與肩周炎的疾病進(jìn)程有著密切關(guān)聯(lián)［18-19］。這些炎癥因子促進(jìn)肩關(guān)節(jié)炎癥形成，使關(guān)節(jié)周圍組織粘連、水腫和疼痛，最終導(dǎo)致肩部活動(dòng)受限。此外，Rodeo 等［20］研究發(fā)現(xiàn)TGF-β和PDGF也可能參與肩周炎的形成。

目前，已知幾種蛋白質(zhì)與肩周炎的纖維化過程密切相關(guān)。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是鋅依賴性蛋白酶，活性受金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）調(diào)劑，其主要作用是降解結(jié)締組織中的基質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)，MMPs和TIMPS的異常表達(dá)可能使膠原蛋白重塑失敗，從而導(dǎo)致肩周炎［21］。有研究采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定肩周炎和正常人的血清MMP-1、MMP-2、TIMP-1 和TIMP-2 水平，結(jié)果肩周炎組MMP-1 和MMP-2 水平顯著降低，而TIMP-1 和TIMP-2 水平顯著高于正常人，肩周炎患者M(jìn)MP∕TIMP 比值遠(yuǎn)低于正常人［22］。這表明MMPs 和TIMPS 的異常表達(dá)可能使膠原蛋白重塑失敗，從而導(dǎo)致肩關(guān)節(jié)纖維化和黏連。此外，酸敏感離子通道（ASIC）的蛋白與肩周炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［23］。Cho 等［24］使用逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)、免疫印跡分析和免疫組織化學(xué)測定關(guān)節(jié)囊組織和滑液中的ASIC1、ASIC2 和ASIC3 mRNA 與蛋白水平，結(jié)果肩周炎患者中ASIC1、ASIC2 和ASIC3 的mRNA 表達(dá)明顯升高，且ASIC 的蛋白質(zhì)水平也有所增加。這表明ASIC與肩周炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

PRP聯(lián)合神經(jīng)阻滯治療肩周炎的潛在機(jī)制

PRP 已經(jīng)應(yīng)用于骨科多種疾病的治療，并且取得了很好的療效，相關(guān)研究也表明PRP 對肩周炎患者有特別療效［25］。這可能是因?yàn)镻RP 可以減少或者預(yù)防肩關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)囊及韌帶的炎癥，抵抗組織纖維化和促進(jìn)組織修復(fù)有關(guān)。

一方面，PRP 含有的生長因子可以刺激細(xì)胞增殖與分化和加速組織修復(fù)，同時(shí)高濃度血小板將白細(xì)胞吸引到受損部位減少炎性反應(yīng)［26］。Feusi 等［27］進(jìn)行了肩周炎動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)用PRP治療的動(dòng)物炎癥情況、滑膜下纖維化以及纖維囊充血減輕，后滑膜結(jié)構(gòu)變化顯著降低。這表明PRP可以通過減輕滑膜組織炎癥和纖維化來抑制肩部攣縮模型中大鼠后滑膜的強(qiáng)烈結(jié)構(gòu)變化。此外，相關(guān)體外研究結(jié)果表明，PRP可以減少IL-1β、TNF-α、IL-6、COX-2的釋放［28］，從而減輕肩周炎患者的炎癥程度，同時(shí)高濃度血小板能促進(jìn)血管生成，加快組織愈合和修復(fù)［29］。

另一方面，肩周炎患者活動(dòng)受限主要是因?yàn)殛P(guān)節(jié)滑膜和滑膜下組織的纖維化，而滑膜和滑膜下組織纖維化可能是由于細(xì)胞外基質(zhì)的過度積累或基質(zhì)降解受到抑制所致［30］。PRP 包括的成纖維細(xì)胞生長因子、血小板源性生長因子等可以調(diào)控成細(xì)胞外基質(zhì)的分泌、刺激膠原蛋白和纖維連接蛋白的生物合成、提高成纖維細(xì)胞的增殖能力，以及在誘導(dǎo)血管形成和上皮細(xì)胞再生等方面起著重要的作用［31］。1 例肩周炎患者通過PRP 關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療后，患者疼痛明顯減輕，屈肌、外展肌和內(nèi)旋肌側(cè)的平均活動(dòng)度明顯增加［32］。這可能因?yàn)镻RP 含有的纖維蛋白、生長因子和炎癥調(diào)節(jié)因子協(xié)同發(fā)揮作用，從而減輕滑膜等組織纖維化、降低相關(guān)組織炎癥程度和促進(jìn)疼痛調(diào)節(jié)因子的分泌及軟組織修復(fù)［33］。目前，多數(shù)研究肯定了PRP 在肩周炎治療中的作用，并強(qiáng)調(diào)其長期療效，而肩周炎患者急性發(fā)作疼痛劇烈，應(yīng)用神經(jīng)阻滯療法可阻斷疼痛傳導(dǎo)通路，具有快速消除疼痛、促進(jìn)血液循環(huán)及減少炎癥因子分泌的療效。其阻滯方式包括肩胛上神經(jīng)阻滯、星狀神經(jīng)節(jié)阻滯、腋神經(jīng)阻滯及臂叢神經(jīng)阻滯等?；诖耍?lián)合應(yīng)用PRP 及神經(jīng)阻滯會(huì)在短期疼痛緩解、長期關(guān)節(jié)功能恢復(fù)方面有更好的療效。早在1994年就有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)阻滯是肩周炎的一種有效治療方式，并提示神經(jīng)阻滯聯(lián)合其他治療方式對疼痛緩解、關(guān)節(jié)功能恢復(fù)可能有更好的療效［34］。此后有大量研究表明肩胛上神經(jīng)阻滯是一種安全有效的治療肩周炎方法，具有良好的疼痛和功能改善效果，尤其是在短期效果上，縮短了肩周炎的持續(xù)時(shí)間［35-38］。肩胛骨上神經(jīng)阻滯易于操作，且感染等并發(fā)癥發(fā)生率低，甚至有學(xué)者建議將其作為肩周炎患者的首選手術(shù)［39］，且多次注射比單次注射療效更好［40］。

綜上所述，PRP 聯(lián)合神經(jīng)阻滯治療肩周炎可減少或預(yù)防肩關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)囊及韌帶的炎癥，抵抗組織纖維化和促進(jìn)疼痛調(diào)節(jié)因子分泌及組織修復(fù)。

PRP聯(lián)合神經(jīng)阻滯治療肩周炎的臨床研究

PRP 具有取材方便、制備簡單及可吸收等特點(diǎn)，使其在各類組織缺損修復(fù)方面擁有廣闊的應(yīng)用前景。Karaba?等［41］研究將40 例肩周炎患者隨機(jī)分為PRP 組和對照組，PRP 組在超聲引導(dǎo)注射PRP，而對照組不進(jìn)行注射，兩組中均接受運(yùn)動(dòng)療法，在治療前和治療后2、6 和12 周評(píng)估視覺模擬量表（VAS）、運(yùn)動(dòng)范圍（ROM）、肩痛和殘疾指數(shù)（PADI）評(píng)分。結(jié)果兩組治療后所有時(shí)間點(diǎn)的VAS、SPADI 和ROM評(píng)分均有明顯改善，兩組間在2、6 和12 周VAS、SPADI 評(píng)分及其他參數(shù)（主動(dòng)與被動(dòng)伸展、主動(dòng)與被動(dòng)內(nèi)旋、被動(dòng)外旋）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但12 周時(shí)的主動(dòng)屈曲、被動(dòng)屈曲、主動(dòng)外展、被動(dòng)外展和主動(dòng)外旋評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012、0.015、0.008、0.019和0.040），這表明PRP 可以更好地改善肩周炎患者的關(guān)節(jié)活動(dòng)度。此外，大量研究表明，PRP相較于糖皮質(zhì)激素等傳統(tǒng)治療更有效并且具有更長時(shí)間的效果［42-45］。

神經(jīng)阻滯治療在肩周炎中的療效已有大量研究證實(shí)，但也有研究建議重新討論肩胛上神經(jīng)阻滯在肩周炎治療策略中的位置［46］，而現(xiàn)階段關(guān)于神經(jīng)阻滯治療肩周炎多側(cè)重于聯(lián)合使用神經(jīng)阻滯及其他治療方式。Kl? 等［47］比較了肩胛上神經(jīng)阻滯聯(lián)合物理治療與單純物理治療對肩周炎的療效，發(fā)現(xiàn)在物理治療中加入肩胛上神經(jīng)阻滯可以顯著改善肩周炎患者的功能狀態(tài)和疼痛水平，這一觀點(diǎn)也被后續(xù)類似的研究證實(shí)［48］。也有研究表明神經(jīng)阻滯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素等其他治療方式具有簡單、安全、經(jīng)濟(jì)有效等優(yōu)勢，能改善肩部功能和癥狀，并縮短疾病進(jìn)程［49-50］。近年來，PRP 在臨床中應(yīng)用廣泛，聯(lián)合使用PRP 及神經(jīng)阻滯治療肩周炎的研究也逐漸增多，長期隨訪表明PRP 聯(lián)合神經(jīng)阻滯對肩周炎患者有著良好的治療效果。

Barman 等［51］將70 例肩周炎患者隨機(jī)分為PRP 聯(lián)合神經(jīng)阻滯治療組和物理治療組，PRP 聯(lián)合神經(jīng)阻滯組35 例患者接受單次PRP 注射到盂肱關(guān)節(jié)，物理治療組35 例患者接受基于機(jī)構(gòu)的物理治療。對所有患者進(jìn)行12 周的前瞻性隨訪，在0、3、6和12周評(píng)估肩痛強(qiáng)度、功能和活動(dòng)范圍。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者病情均有好轉(zhuǎn)，但在運(yùn)動(dòng)范圍和肩部功能活動(dòng)方面，PRP 聯(lián)合神經(jīng)阻滯注射治療肩周炎優(yōu)于物理治療（P＜0.001），而且在12 周時(shí)，PRP 聯(lián)合神經(jīng)阻滯治療組患者肩痛改善幅度大于物理治療組的患者（P＜0.001）。

結(jié)語與展望

綜上所述，PRP 注射及神經(jīng)阻滯均為肩周炎的有效治療手段，且二者聯(lián)合使用有著更為顯著的效果，可以有效改善肩周炎患者的肩部疼痛及肩關(guān)節(jié)活動(dòng)度，從而提高患者生活質(zhì)量。并且與物理療法、皮質(zhì)類固醇注射等治療方式相比，在改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度及減輕患者疼痛有著明顯優(yōu)勢。然而PRP 治療肩周炎的具體分子機(jī)制尚不是很清楚，需要進(jìn)一步研究其分子機(jī)制。此外，需要更多的臨床研究來評(píng)價(jià)其安全性和有效性?？偠灾琍RP 聯(lián)合神經(jīng)阻滯作為一種經(jīng)濟(jì)、安全和有效的治療方法，已經(jīng)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，將會(huì)給廣大的肩周炎患者帶來福音。

作者貢獻(xiàn)聲明謝愛霞：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，起草文章，對文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱；李強(qiáng)強(qiáng)、何炎鴻、化得武、陳麗萍：行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)；薛建軍：分析∕解釋數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析