趙明飛 宋學(xué)茹

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心，天津 300052

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是絕經(jīng)前婦女常見的生殖障礙、內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，研究顯示其發(fā)病率為6%～8%，且呈逐年增高趨勢(shì)[1]。目前PCOS 的病因不明，且臨床癥狀復(fù)雜，危害機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)的健康穩(wěn)態(tài)，主要表現(xiàn)在生殖功能障礙、能量代謝異常，臨床上常表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、排卵障礙、高雄激素血癥、肥胖、高胰島素血癥、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平升高等。PCOS 病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未明確，因此尚無(wú)治愈方法，PCOS 患者常需要其終生管理，如通過(guò)調(diào)整生活方式、對(duì)癥處理、促排卵等，解決月經(jīng)紊亂、異常子宮出血、不孕等階段性需求，同時(shí)長(zhǎng)期管理，降低如子宮內(nèi)膜病變、心血管疾病、糖尿病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

Kisspeptin 是包含多個(gè)亞型的神經(jīng)肽家族，是Kotani 等[2]在研究惡性腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)熒光原位雜交定位于常染色體的一種新的基因片段1q32-q41，后被命名為KISS-1 的基因編碼，其前體通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)水解衍生出具有生物活性的多肽，根據(jù)不同的氨基酸長(zhǎng)度分為不同亞型，包括有Kisspeptin-54、10、13、14，其在C 末端均具有精氨酸-苯磺氨酸酞胺基的高度保守系列。G 蛋白偶聯(lián)受體54（G protein-coupled receptor 54，GPR54）為其特異性受體。Kisspeptin 在中樞系統(tǒng)與其受體結(jié)合后引發(fā)促性腺激素釋放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）峰，進(jìn)而有效刺激物垂體分泌促性腺激素（gonadotropin，Gn），因此認(rèn)為Kisspeptin 是調(diào)控生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要環(huán)節(jié)。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)Kisspeptin 及其受體系統(tǒng)分布在機(jī)體神經(jīng)及生殖系統(tǒng)的同時(shí)，如下丘腦、垂體、卵巢、胎盤等組織，還在脊髓、胰腺、脂肪、小腸等周圍器官中廣泛分布[3-6]。雖然最開始關(guān)于Kisspeptin 及其受體系統(tǒng)的研究是關(guān)于人類黑色素瘤的轉(zhuǎn)移抑制作用，但是國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究[7-10]均提示Kisspeptin多肽類激素在機(jī)體內(nèi)廣泛分布，在生殖內(nèi)分泌及能量代謝方面起到了重要的調(diào)控及平衡作用。排卵障礙、生殖內(nèi)分泌紊亂及能量代謝紊亂為PCOS 患者的主要臨床表現(xiàn)。Jeon 等[11]發(fā)現(xiàn)PCOS 患者血漿中Kisspeptin 多肽類激素的基礎(chǔ)水平顯著高于正常對(duì)照組女性，因而大膽推斷Kisspeptin 多肽類激素在PCOS 發(fā)生、發(fā)展的病理過(guò)程中起到了一定作用，本文將圍繞上述內(nèi)容展開闡述。

1 Kisspeptin在中樞系統(tǒng)對(duì)PCOS發(fā)生發(fā)展的作用

GnRH 作為下丘腦-垂體-性腺（hypothalamuspituitary-gonad，HPG）軸的啟動(dòng)因子[12]，是女性生殖調(diào)控過(guò)程中重要的神經(jīng)激素。在下丘腦中Kisspeptin 多肽類激素與GPR54 受體結(jié)合后作用于下丘腦GnRH 神經(jīng)元，從而進(jìn)行神經(jīng)信號(hào)傳遞[13-14]。主要過(guò)程為青春期啟動(dòng)后的下丘腦通過(guò)規(guī)律的脈沖分泌GnRH，刺激垂體合成與分泌Gn，Gn 再作用于性腺，生成性激素，生殖器官在性激素的作用下生長(zhǎng)與發(fā)育，機(jī)體獲得生育能力。研究發(fā)現(xiàn)從卵泡早期到排卵前期，Kisspeptin 多肽類激素的表達(dá)水平不斷升高，促進(jìn)了GnRH 的分泌[15]，進(jìn)而增加Gn 和雌激素分泌，而適量水平的雌激素激活下丘腦中的KISS-1 基因表達(dá)Kisspeptin 多肽類激素，其作用于下丘腦神經(jīng)元后釋放GnRH，促進(jìn)垂體釋放Gn，形成LH 峰，誘導(dǎo)排卵的發(fā)生[16-17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)Kisspeptin 多肽類激素對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)控。有研究[18]將Kisspeptin 多肽類激素注入小鼠的側(cè)腦室后，發(fā)現(xiàn)其能有效刺激垂體分泌LH 和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH），但有研究還顯示提前使用GnRH 拮抗劑則阻斷了Kisspeptin 促進(jìn)Gn 釋放的這種作用，因此表明Kisspeptin 多肽類激素在中樞系統(tǒng)通過(guò)調(diào)控GnRH 的釋放來(lái)促進(jìn)Gn 的分泌，為HPG 軸的關(guān)鍵信號(hào)傳遞者。而PCOS 患者常伴發(fā)持續(xù)性高LH 血癥，從而影響正常峰值的形成，即垂體組織分泌過(guò)多的LH 導(dǎo)致排卵的周期性喪失，導(dǎo)致生殖、內(nèi)分泌功能失調(diào)，出現(xiàn)排卵障礙、月經(jīng)紊亂[19]。有研究[11，20-21]發(fā)現(xiàn)在PCOS 患者中，其機(jī)體內(nèi)Kisspeptin 多肽類激素的水平與正常人比較有顯著升高，且其表達(dá)水平與LH 水平的表達(dá)呈正相關(guān)。因此考慮異常表達(dá)的Kisspeptin 多肽類激素可能在中樞系統(tǒng)通過(guò)升高機(jī)體的LH 水平，抑制卵泡的發(fā)育，使其停留在竇卵泡階段，導(dǎo)致卵巢的多囊性改變，出現(xiàn)生殖障礙，在一定程度上促使PCOS 的發(fā)生及發(fā)展。

2 Kisspeptin對(duì)PCOS能量代謝的影響

國(guó)內(nèi)外有研究發(fā)現(xiàn)Kisspeptin 多肽類激素在維持機(jī)體的正常能量代謝方面有極其重要作用[22-23]。Luque 等[24]的動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，成年小鼠下丘腦當(dāng)中表達(dá)的Kisspeptin 特異性受體的mRNA 水平在禁食幾個(gè)小時(shí)后出現(xiàn)了明顯的下降。而其他動(dòng)物研究有類似的發(fā)現(xiàn)，母羊在禁食后，其KISS-1 基因的表達(dá)在下丘腦中的也發(fā)生顯著降低[25]。Brown 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠在進(jìn)食一段時(shí)間后，KISS-1 基因的表達(dá)水平不僅在下丘腦中顯著降低，其外周脂肪組織中的表達(dá)水平亦有顯著變化。主要表現(xiàn)為機(jī)體在處于能量負(fù)平衡時(shí)，大鼠下丘腦中的KISS-1 基因出現(xiàn)顯著下降，但在外周脂肪組織中檢測(cè)到KISS-1 基因表達(dá)水平卻增加。另外，還有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)[27]，給予成年獼猴靜脈注射Kisspeptin 多肽類激素后，可使其體內(nèi)血脂聯(lián)素顯著升高。國(guó)內(nèi)研究顯示[28]Kisspeptin 不僅可通過(guò)性腺軸調(diào)控機(jī)體的生殖內(nèi)分泌功能，還可以通過(guò)與外周組織中的GPR54 受體結(jié)合而局部來(lái)調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌的功能。研究者發(fā)現(xiàn)[21]Kisspeptin 多肽類激素在PCOS 患者中的表達(dá)水平顯著異常于正常人。PCOS 患者血漿中Kisspeptin 多肽類激素的表達(dá)水平顯著高于正常對(duì)照組女性，而血漿Kisspeptin 的表達(dá)水平在PCOS患者中隨著體重指數(shù)增高反而下降。肥胖的PCOS患者常常有高胰島素血癥及糖脂代謝異常，而較高水平的血糖、胰島素、血脂等可促進(jìn)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生瘦素，致瘦素升高。PCOS 患者的胰島素抵抗與瘦素的異常有密切關(guān)聯(lián)[29]，且肥胖PCOS 患者機(jī)體的瘦素檢測(cè)值較正常女性相比顯著升高。另外研究還發(fā)現(xiàn)[30]經(jīng)藥物控制肥胖型糖尿病患者血糖后，降低血清Kisspeptin 的水平可改善胰島β 細(xì)胞的功能，顯著減輕患者的胰島素抵抗的臨床表現(xiàn)，改善脂代謝水平。因此可推斷Kisspeptin 處于能量代謝的重要環(huán)節(jié)，其不僅可直接通過(guò)中樞系統(tǒng)影響性腺軸導(dǎo)致排卵障礙，還間接地通過(guò)調(diào)控機(jī)體的能量代謝導(dǎo)致PCOS 發(fā)生、發(fā)展，PCOS 患者表現(xiàn)出典型的代謝異常，如胰島素抵抗、血糖異常、高脂血癥等。Kisspeptin 異常水平使得PCOS 患者在能量代謝紊亂、生殖障礙方面形成惡性循環(huán)。

3 Kisspeptin對(duì)PCOS患者卵泡微環(huán)境的影響

已有研究證實(shí)在PCOS 患者的卵巢中，Kisspeptin多肽類激素在卵泡液微環(huán)境中的表達(dá)異常，其可能影響卵巢排卵功能，參與其發(fā)生的病理過(guò)程。低劑量和中等劑量的Kisspeptin 可以直接作用于卵巢影響其功能，促進(jìn)卵泡顆粒細(xì)胞的增殖或抑制細(xì)胞凋亡[31]。郭威[32]研究通過(guò)對(duì)顆粒細(xì)胞上KISS-1 的基因表達(dá)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在PCOS 患者卵泡液中，KISS-1 mRNA 的表達(dá)水平顯著升高，從而推斷PCOS 的發(fā)生與顆粒細(xì)胞內(nèi)異常表達(dá)的Kisspeptin 緊密相關(guān)；Kisspeptin對(duì)卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞的作用與其濃度有關(guān)，推測(cè)Kisspeptin 對(duì)卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞的增殖作用有最佳作用濃度區(qū)間。此研究還發(fā)現(xiàn)Kisspeptin 在卵泡內(nèi)的表達(dá)水平達(dá)到一定閾值后對(duì)顆粒細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用就會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)橐种谱饔?。而無(wú)論卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞過(guò)度凋亡亦或異常增殖均會(huì)導(dǎo)致大量的卵泡募集，其為PCOS 患者多囊樣改變的病理基礎(chǔ)。因此PCOS 患者卵巢組織內(nèi)異常表達(dá)的Kisspeptin 多肽類激素，通過(guò)影響卵泡微環(huán)境，致使卵泡內(nèi)的顆粒細(xì)胞表達(dá)異常，影響其卵巢功能，從而導(dǎo)致PCOS患者發(fā)生卵巢多囊性改變。

4 Kisspeptin在PCOS患者輔助生殖中的應(yīng)用

造成PCOS 患者不孕的主要因素是排卵障礙，對(duì)于有生育要求的PCOS 患者，促排卵治療是其最主要的治療方法。但合并有輸卵管梗阻或者促排卵屢次失敗的PCOS 患者普遍選擇應(yīng)用體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）技術(shù)助孕。PCOS 患者卵巢儲(chǔ)備功能較高，且對(duì)Gn 具有高度的敏感性[33]，尤其年輕瘦小的患者更加容易發(fā)生卵巢高反應(yīng)。卵巢高反應(yīng)表現(xiàn)為在超促排卵過(guò)程中有過(guò)多的卵泡同一時(shí)間發(fā)育成熟，使得機(jī)體內(nèi)血管活性因子過(guò)多，導(dǎo)致全身血管通透性增加，其內(nèi)液體滲出于第三間隙，產(chǎn)生腹水、胸水、心包積液等。主要臨床表現(xiàn)為腹脹、腹痛、喘憋、少尿、嘔吐、機(jī)體高凝狀態(tài)、血栓形成，嚴(yán)重者甚至危及生命。此為卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS），是IVFET 助孕過(guò)程中嚴(yán)重的并發(fā)癥，同時(shí)也是一種醫(yī)源性疾患，而在輔助生殖技術(shù)中使用人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）扳機(jī)尤其加重了OHSS 發(fā)生的。Nastri 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，在IVF-ET 促排卵過(guò)程中應(yīng)用Kisspeptin 這種多肽類激素扳機(jī),不僅能有效促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟，同時(shí)使OHSS 的發(fā)生率顯著降低。Abbara 等[35]研究結(jié)果也證實(shí)Kisspeptin 在助孕過(guò)程中成功地誘導(dǎo)助孕患者卵母細(xì)胞成熟的同時(shí)，還降低了OHSS 的發(fā)生率?？紤]Kisspeptin 作為內(nèi)源性GnRH 釋放的有效激發(fā)因子，促使卵巢啟動(dòng)更多生理性Gn 刺激，高效安全地促使卵子發(fā)育成熟。但是臨床上目前尚未應(yīng)用Kisspeptin 多肽類激素代替?zhèn)鹘y(tǒng)hCG 的扳機(jī)，其給藥劑量及方式仍需大量臨床試驗(yàn)探索和驗(yàn)證。但上述研究為Kisspeptin 多肽類激素用于IVF-ET 技術(shù)臨床過(guò)程提供了可靠的依據(jù)。

5 展望

作為生殖系統(tǒng)功能和能量代謝過(guò)程的重要交叉點(diǎn)，Kisspeptin 作為一種多肽類激素不僅僅在中樞調(diào)節(jié)及外周能量代謝兩個(gè)方面參與PCOS 疾病發(fā)生和發(fā)展，另外還可能通過(guò)調(diào)節(jié)卵泡微環(huán)境，造成了卵巢的多囊樣改變，影響卵子的質(zhì)量，因此考慮Kisspeptin 多肽類激素在PCOS 發(fā)生、發(fā)展中的起到了一定作用。并且在助孕患者中Kisspeptin 多肽類激素在成功地誘導(dǎo)卵子的成熟的同時(shí)，還顯著降低OHSS 的發(fā)生率。通過(guò)積極開展Kisspeptin 在生殖及代謝這一方面的研究，將對(duì)其認(rèn)識(shí)更加深入和全面，臨床上的重要應(yīng)用價(jià)值也即將被挖掘，對(duì)于PCOS 等生殖障礙、代謝異常患者的治療具有重要意義。