楊世欣 曹攀 石春霞 王鈺鯤 張清奇 郭金 張丹眉 龔作炯

在終末期肝病 ( end-stage liver disease,ESLD)患者中,常伴有認(rèn)知和意識(shí)障礙、行為異常、昏迷等中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[1],包括肝性腦病(hepatic encephalopathy,HE)、肝性脊髓病(hepatic myelopathy,HM)、彌漫性腦水腫、獲得性肝腦變性和滲透性脫髓鞘綜合征等。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥嚴(yán)重影響了ESLD患者的日常生活和工作能力[2],尤其表現(xiàn)為睡眠覺醒節(jié)律紊亂[3];同時(shí),患者的親屬也承擔(dān)著重大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)[4]。因此,早期識(shí)別、診斷ESLD神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,對提高患者生活質(zhì)量、減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。

ESLD神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,迄今尚未完全清晰。目前,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為氨在其發(fā)病機(jī)制中起主要作用[5]。除了高氨血癥,其他致病因素如氧化應(yīng)激、全身炎癥、錳升高、肝移植(liver transplantation,LT)等也可能協(xié)同誘導(dǎo)和加重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。本文就近年來ESLD神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展作一概述,以期為臨床治療提供策略。

一、高氨血癥

大量研究表明[6,7],氨是與肝衰竭相關(guān)的神經(jīng)病理生理過程的主要參與者。在ESLD患者中,肝臟解毒功能降低,來自腸道的氨等有害物質(zhì)直接進(jìn)入體循環(huán)并至腦組織,導(dǎo)致腦功能障礙,包括記憶力受損、注意力縮短、睡眠-覺醒倒置、腦水腫、顱內(nèi)高壓、癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)和昏迷等一系列神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀[8]。細(xì)胞外液中的氨通過擴(kuò)散、通道、與K+競爭K+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和通道、水通道蛋白穿過細(xì)胞膜,影響膜電位和細(xì)胞內(nèi)pH,從而導(dǎo)致腦代謝紊亂和一系列的繼發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。A.Martinez-Hernandez等[9]用光學(xué)顯微鏡免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測到谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase,GS) 在大鼠腦中分布定位于神經(jīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞中,因此星形膠質(zhì)細(xì)胞是氨毒性的主要目標(biāo)。然而,與星形膠質(zhì)細(xì)胞共同培養(yǎng)的神經(jīng)元幾乎不受暴露于氨神經(jīng)毒素的影響,這種神經(jīng)保護(hù)作用可能是由星形膠質(zhì)細(xì)胞清除自由基的能力、對氨的解毒作用和(或)其神經(jīng)營養(yǎng)作用介導(dǎo)的[10]。在高氨血癥狀態(tài)下,星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺積累,產(chǎn)生滲透壓并膨脹。星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)合成的過量谷氨酰胺被輸送到線粒體,并被代謝為氨和谷氨酸。氨水平過高會(huì)導(dǎo)致線粒體膜電位受損,并損傷線粒體功能[11],而線粒體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS )細(xì)胞中以 ATP 形式產(chǎn)生化學(xué)能的中心。隨后,線粒體功能障礙導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的能量代謝異常。同時(shí),氨會(huì)促進(jìn)老化大腦的突觸功能受損,從而導(dǎo)致記憶力減退[12]。

二、氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激,即活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生與抗氧化系統(tǒng)的清除能力之間的不平衡,是酒精、藥物、病毒感染、環(huán)境污染物和飲食成分等多種因素引起肝損傷的關(guān)鍵因素,會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和 DNA 的降解[13],進(jìn)而導(dǎo)致肝病的進(jìn)展。ROS通常在細(xì)胞消耗氧氣的過程中自然產(chǎn)生,是氧化磷酸化系統(tǒng)的副產(chǎn)物。無論何種病因引起的肝功能障礙,慢性肝病通常伴有氧化應(yīng)激增加。ROS主要通過細(xì)胞色素P450酶在肝細(xì)胞的線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中產(chǎn)生[14],參與肝纖維化反應(yīng)并導(dǎo)致缺血壞死和細(xì)胞凋亡。此外,氨刺激的星形膠質(zhì)細(xì)胞激活 N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartate,NMDA) 受體,從而降低抗氧化酶的活性并增加 ROS 的產(chǎn)生[15]。藥物的攝入也可以通過增加細(xì)胞氧化劑和脂質(zhì)過氧化以及肝臟中抗氧化劑的消耗來誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[16]。過量的氧化劑可以氧化 RNA,從而破壞大腦中蛋白質(zhì)合成。因此,在臨床工作中,檢測肝細(xì)胞中的氧化標(biāo)記物可以為臨床診斷肝損傷程度并觀察藥物療效提供方案。

三、錳

錳(manganese,Mn)是一種必需的微量金屬,對正常的細(xì)胞功能和新陳代謝至關(guān)重要。然而,與其他必需金屬不同,Mn的細(xì)胞水平穩(wěn)態(tài)機(jī)制尚未確定。在ESLD中,肝功能受損導(dǎo)致氨、錳等神經(jīng)毒素排出不足,從而進(jìn)入腦循環(huán);此外,門體分流也可以促進(jìn)神經(jīng)毒素進(jìn)入腦循環(huán)[17]。過量的Mn積聚在基底神經(jīng)節(jié)的富含鐵(ferrum,Fe)的大腦區(qū)域,特別是在蒼白球中,從而破壞多巴胺能功能,導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能障礙[18]。Kang Liu[19]等通過研究揭示了HM患者運(yùn)動(dòng)相關(guān)灰質(zhì)區(qū)域的異常。尸檢和常規(guī)MRI研究證實(shí),慢性肝功能衰竭和肝性腦病患者的廣泛灰質(zhì)丟失是由于基底神經(jīng)節(jié)中順磁性物質(zhì)的沉積,尤其是錳[20]。前田[21]等發(fā)現(xiàn),在T1W1顯示高信號的大腦區(qū)域,平均錳濃度高于正常水平。因此,推斷高濃度錳的沉積可能導(dǎo)致T1加權(quán)圖像上的高信號和蒼白球神經(jīng)細(xì)胞死亡。

四、肝移植后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

肝移植 (liver transplantation,LT) 是治療終末期肝病的唯一方法[22]。隨著LT的技術(shù)進(jìn)步,特別是免疫抑制和重癥監(jiān)護(hù)治療技術(shù)的提高,LT后長期幸存者的數(shù)量較前增加。因此,慢性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的檢出率也隨著移植受者存活率的提高而增加。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥仍然是LT后常見的并發(fā)癥。盡管部分患者的神經(jīng)認(rèn)知功能在LT術(shù)后存在短期改善[23],但是仍存在一些LT患者在 LT 后表現(xiàn)出持續(xù)的神經(jīng)認(rèn)知癥狀[24],甚至持續(xù)數(shù)年,其中包括既往沒有肝性腦病發(fā)作史的患者。

LT后的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括腦病、譫妄、幻覺、妄想和癲癇發(fā)作等,其中以腦病最為常見[22]。這些并發(fā)癥的性質(zhì)和程度可能與營養(yǎng)缺乏有關(guān),例如蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良以及維生素和微量元素缺乏[25]。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)展通常與免疫抑制劑的神經(jīng)毒性和機(jī)會(huì)性感染有關(guān),他克莫司與免疫親和素的結(jié)合會(huì)阻斷蛋白質(zhì)對神經(jīng)元功能的保護(hù)作用,環(huán)孢菌素A通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶活性,降低腦內(nèi)NO水平,從而導(dǎo)致血管收縮。減少抑制劑的使用或轉(zhuǎn)換為替代藥物通常會(huì)改善臨床癥狀[26]。終末期肝病模型 (model of end-stage liver disease,MELD) 評分≥20分是神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]。此外,在 LT之前存在糖尿病、飲酒或顯性HE的患者,移植后發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[28],且認(rèn)知異常更為嚴(yán)重,神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局更差。LT 后的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量并導(dǎo)致住院時(shí)間延長,給醫(yī)療保健系統(tǒng)造成進(jìn)一步的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

五、小結(jié)

ESLD伴神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)病率較高,病理基礎(chǔ)復(fù)雜,其發(fā)病機(jī)制目前尚未清楚。盡管長期以來,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為氨中毒學(xué)說為其主要關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制,然而這一機(jī)制不是神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的唯一原因,其他因素之間的相互作用也對發(fā)病機(jī)制有所貢獻(xiàn)。氨與其他因素相互影響,共同加重肝損害并引起神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。深入研究和探討ESLD神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制,可以為協(xié)助臨床早期診治提供方向,并有效改進(jìn)治療方案,改善患者預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。