白天宇，邱佳明，程桯

中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院，北京 100102

我國膝骨關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）的發(fā)病人群主要為中老年人群[1-2]。若不加以治療，KOA疾病發(fā)展至晚期多并發(fā)較重的關節(jié)功能活動障礙，至終末期需要接受人工膝關節(jié)置換手術[3]。膝關節(jié)滑膜積液為KOA早期主要的臨床表現，滑膜積液中的炎癥因子會不斷侵蝕軟骨細胞，造成滑膜與軟骨互損惡性循環(huán)，是導致其病情進展的關鍵病理因素[4-5]。故早期藥物干預，消除滑膜積液可能是延緩滑膜與軟骨互損機制的重要手段[6]。近年來，肌骨超聲已廣泛應用于KOA滑膜積液的臨床診斷中，可客觀反映積液程度[7]。目前西醫(yī)治療KOA保守用藥主要選擇非甾體類抗炎藥，療效較明顯，但存在局限性及不良反應，不宜長期應用?！断ス顷P節(jié)炎中醫(yī)診療指南（2020年版）》[8]明確提出，中藥可通過不同方式緩解關節(jié)疼痛，延緩KOA病情進展，推薦臨床使用。自擬利水滲濕顆粒由《金匱要略》防己黃芪湯合《傷寒論》五苓散組方加減而成，課題組前期臨證應用其治療KOA合并滑膜炎顯示出一定療效。本研究應用利水滲濕顆粒治療KOA合并滑膜炎，觀察其消腫療效及對炎癥因子的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年10月－2020年10月中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院關節(jié)二科KOA患者60例，按照隨機數字表法生成隨機序列，并制作不能透光的密閉信封進行分配并隱藏，將入組病例分為對照組和試驗組各30例。本研究經中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（WJEC-KT-2018-004-P002）。

1.2 西醫(yī)診斷及分級標準

西醫(yī)診斷標準依據《骨關節(jié)炎診療指南（2018年版）》[9]：①近1個月內反復的膝關節(jié)疼痛；②X線片（站立位或負重位）示關節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和/或囊性變、關節(jié)邊緣骨贅形成；③年齡≥50歲；④晨僵時間≤30 min；⑤活動時有骨摩擦音（感）。滿足①及②～⑤的任意2項即可明確診斷。

影像學Kellgren/Lawrence分級標準[10]。0級：無改變（正常）；Ⅰ級：輕微骨贅；Ⅱ級：明顯骨贅，但未累及關節(jié)間隙；Ⅲ級：關節(jié)間隙中度狹窄；Ⅳ級：關節(jié)間隙明顯變窄，軟骨下骨硬化。

超聲下膝關節(jié)滑膜Walther分級標準[11]。Ⅰ級：滑膜厚度≤2 mm（無增厚）；Ⅱ級：2 mm<滑膜厚度≤5 mm（輕度增厚）；Ⅲ級：5 mm<滑膜厚度≤9 mm（中度增厚）；Ⅳ級：滑膜厚度>9 mm（重度增厚）。

1.3 中醫(yī)辨證標準

依據《成人膝關節(jié)滑膜炎診斷與臨床療效評價專家共識》[12]制定中醫(yī)辨證標準。主癥：關節(jié)酸楚疼痛，腫脹，活動受限；次癥：腹脹納呆，腸鳴，泄瀉，久則面黃肌瘦，四肢無力；舌脈：舌質淡，苔白膩或白滑，脈沉緩或沉弱。

1.4 納入標準

①符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準；②Kellgren/Lawrence分級為Ⅰ～Ⅲ級；③彩色多普勒超聲檢查關節(jié)腔積液Walther分級為Ⅰ、Ⅱ級；④入組前檢查心電圖，肝、腎功能，血、尿常規(guī)等正常；⑤近14 d未應用非甾體類抗炎藥及相關藥效作用類藥物，且未接受和KOA有關的藥物干預；⑥知情同意，能積極配合治療。

1.5 排除標準

①合并機體代謝水平異常及風濕相關類疾病，如痛風性關節(jié)炎；②合并關節(jié)感染類疾?。虎酆喜⒁躁P節(jié)內滑膜為主要病變部位的疾病，如結核性滑膜炎；④血清類風濕因子>30 IU/mL，或紅細胞沉降率>20 mm/h，或C-反應蛋白>10 mg/L；⑤伴有難以控制的心、腦、肝、腎等內科系統(tǒng)疾病及精神類疾病；⑥依從性差，無法按時進行檢查及藥物治療。

1.6 治療方法

試驗組予利水滲濕顆粒（含豬苓20 g、茯苓15 g、澤瀉10 g、麩炒白術15 g、防己12 g、黃芪15 g、羌活10 g、桂枝10 g、麩炒薏苡仁30 g、川牛膝9 g、威靈仙10 g、炙甘草6 g，由本院顆粒藥房統(tǒng)一提供），每日2次，熱水沖服；洛索洛芬鈉片安慰劑（本院藥房自制，60 mg/片，主要成分：淀粉），每次1片，三餐后口服。對照組予洛索洛芬鈉片（上海第一三共制藥有限公司，60 mg/片，批號ST025LA），每次1片，三餐后口服；利水滲濕顆粒安慰劑（本院顆粒藥房自制，主要成分：淀粉、焦糖、八乙酸酯等），每日2次，熱水沖服。2組均連續(xù)治療2周。治療期間雙下肢防止受到外界因素傷害，膝關節(jié)保暖。

1.7 觀察指標

1.7.1 膝關節(jié)腔內積液量

于治療前后肌骨超聲下檢測膝關節(jié)髕上囊積液深度。于髕前掃查關節(jié)腔，可顯示髕上囊結構，若有積液，則為一界限清晰的無回聲區(qū)域，測定該區(qū)域前后間徑。屈曲關節(jié)呈90°，橫向檢查膝關節(jié)軟骨及關節(jié)腔內積液是否存在，伸直檢查關節(jié)囊內是否存在積液性質，滑囊壁是否增生肥厚和有無毛糙[13]。

1.7.2 膝關節(jié)周徑

于治療前后測量2組患者膝關節(jié)周徑。膝關節(jié)伸直0°位，下肢放松狀態(tài)，將皮尺分別置于髕骨上緣、髕骨下緣、髕骨中點測定，每次測量保證皮尺所圍圓形與下肢軸線保持垂直，取3次平均值，以客觀反映膝關節(jié)腫脹程度[12]。

1.7.3 疼痛視覺模擬評分法評分

于治療前后采用疼痛視覺模擬評分法（VAS）[14]觀察2組患者服藥前后疼痛程度。取長度10 cm標尺，刻有0～10分，0分表示無痛，10分表示劇烈疼痛，患者在標尺上標記自己疼痛相應位置，根據刻度值記錄疼痛評分。評分越高表明關節(jié)疼痛越嚴重。

1.7.4 西安大略和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎指數量表評分

于治療前后采用西安大略和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎指數量表（WOMAC）[15]判定膝關節(jié)結構和功能活動，包括關節(jié)疼痛、僵硬程度和日常活動3項，共24個條目，每個條目0～4分。評分越高表示關節(jié)功能越差。

1.7.5 關節(jié)液炎癥因子

于治療前后檢測2組患者炎癥因子水平?；颊咂脚P，患肢屈髖屈膝90°，以外側膝眼為進針點，局部消毒后用5 mL注射器抽取無血關節(jié)液1 mL，3 500 r/min離心5 min，收集上清液，ELISA檢測白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，嚴格按照試劑盒（北京普利萊基因技術有限公司）說明書進行操作。抽取操作在主觀評分、肌骨超聲檢查及關節(jié)周徑測量后進行。

1.7.6 安全性評價

試驗期間觀察2組患者不良反應發(fā)生情況。

1.8 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[16]制定療效標準。膝關節(jié)功能改善指數（%）=（治療前WOMAC評分-治療后WOMAC評分）÷治療前WOMAC評分×100%。臨床控制：關節(jié)疼痛及相關伴隨癥狀完全緩解，屈伸活動功能完全沒有影響，膝關節(jié)功能改善指數降低≥95%；顯效：關節(jié)疼痛及相關伴隨癥狀完全得以緩解，屈伸活動功能完全沒有影響，膝關節(jié)功能改善指數降低≥70%但<95%；有效：關節(jié)疼痛及相關伴隨癥狀基本緩解，屈伸活動功能部分受限制，膝關節(jié)功能改善指數降低≥30%但<70%；無效：關節(jié)疼痛及相關伴隨癥狀無明顯緩解，屈伸活動功能亦無明顯緩解，膝關節(jié)功能改善指數降低<30%?？傆行剩?）=（臨床控制例數+顯效例數+有效例數）÷總例數×100%。

1.9 統(tǒng)計學方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料經Shapiro-Willktest法進行正態(tài)檢驗，經Levene檢驗驗證方差齊性，符合正態(tài)分布及方差齊性以±s表示，采用t檢驗；計數資料采用卡方檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組一般資料比較

試驗過程中2組均無脫落病例。2組患者年齡、性別、治療方式（患側膝關節(jié)）比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 2組KOA患者一般資料比較

2.2 2組臨床療效比較

試驗組總有效率為86.7%（26/30），對照組為76.7%（23/30），試驗組臨床療效優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 2組KOA患者臨床療效比較（例）

2.3 2組治療前后膝關節(jié)髕上囊積液深度比較

與本組治療前比較，2組治療后膝關節(jié)積液量均降低（P<0.05）；2組治療后比較，試驗組膝關節(jié)積液量低于對照組（t=5.120，P<0.05）。見表3。

表3 2組KOA患者治療前后膝關節(jié)髕上囊積液深度比較（±s，mm）

表3 2組KOA患者治療前后膝關節(jié)髕上囊積液深度比較（±s，mm）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

組別對照組試驗組例數30 30治療前12.66±1.02 12.80±1.15治療后8.92±1.56*6.77±1.04*#

2.4 2組治療前后膝關節(jié)周徑比較

與本組治療前比較，試驗組治療后膝關節(jié)周徑減?。≒<0.05）；2組治療后比較，試驗組膝關節(jié)周徑小于對照組（t=2.080，P<0.05）。見表4。

表4 2組KOA患者治療前后膝關節(jié)周徑比較（±s，cm）

表4 2組KOA患者治療前后膝關節(jié)周徑比較（±s，cm）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

組別對照組試驗組例數30 30治療前39.78±3.83 39.96±3.70治療后39.25±3.82 37.37±3.13*#

2.5 2組治療前后疼痛視覺模擬評分法評分比較

與本組治療前比較，2組治療后VAS評分均降低（P<0.05）；2組治療后比較，VAS評分差異無統(tǒng)計學意義（t=-1.980，P>0.05）。見表5。

表5 2組KOA患者治療前后VAS評分比較（±s，分）

表5 2組KOA患者治療前后VAS評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05

組別對照組試驗組例數30 30治療前5.00±0.79 4.90±1.06治療后3.00±1.02*3.50±0.94*

2.6 2組治療前后西安大略和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎指數量表評分比較

與本組治療前比較，2組治療后WOMAC評分均降低（P<0.05）；2組治療后比較，試驗組WOMAC評分低于對照組（t=2.371，P<0.05）。見表6。

表6 2組KOA患者治療前后WOMAC評分比較（±s，分）

表6 2組KOA患者治療前后WOMAC評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

組別對照組試驗組例數30 30治療前34.40±12.29 34.50±10.83治療后22.23±7.96*17.33±8.05*#

2.7 2組治療前后關節(jié)液炎癥因子水平比較

與本組治療前比較，2組治療后關節(jié)液IL-1β、TNF-α水平降低（P<0.05）；2組治療后比較，試驗組IL-1β水平高于對照組（t=-2.380，P<0.05），2組TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學意義（t=-0.562，P>0.05）。見表7。

表7 2組KOA患者治療前后關節(jié)液IL-1β、TNF-α水平比較（±s，pg/mL）

表7 2組KOA患者治療前后關節(jié)液IL-1β、TNF-α水平比較（±s，pg/mL）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

組別對照組試驗組例數30 30 IL-1β治療前142.71±11.68 142.94±10.83治療后84.20±5.58*87.70±5.80*#TNF-α治療前73.03±8.82 72.24±8.97治療后40.94±4.85*41.62±4.51*

2.8 2組不良反應比較

研究期間，試驗組2例患者出現惡心、腹瀉，對照組1例患者出現嘔吐，經相應治療后繼續(xù)服藥，均未見嚴重不良反應。

3 討論

滑膜積液是KOA發(fā)生和進展的主要驅動因素之一[5]，滑膜與軟骨互損為KOA的主要病理表現，增生肥厚的滑膜因功能紊亂分泌大量的炎癥因子如IL-1β、TNF-α等進入關節(jié)液[17]，誘發(fā)膝關節(jié)內軟骨細胞中基質金屬蛋白酶與組織金屬蛋白酶抑制劑的比例失調，進一步引起軟骨基質完整性及連續(xù)性破壞和細胞功能喪失，促使軟骨細胞脫落、凋亡[18]。脫落于關節(jié)腔的軟骨細胞進一步觸發(fā)內源性損傷相關分子模式機制，進而激活下游炎癥相關信號通路，引起炎癥因子大量釋放入關節(jié)液，最終加重導致慢性滑膜炎癥和軟骨損傷的惡性循環(huán)，導致關節(jié)組織內環(huán)境破壞[19]。因此，迅速消除積液可能是延緩滑膜與關節(jié)軟骨互損機制的重要手段[20]?？诜晴摅w類抗炎藥具有較強的鎮(zhèn)痛抗炎作用，但長時間應用可能引起不良反應。有文獻報道，長期應用非甾體類抗炎藥所致肝損傷占藥物性肝損傷的7.6%[21]；所致消化道潰瘍的發(fā)生率為25%，2%～4%發(fā)生出血甚至穿孔[22]；心血管相關疾病發(fā)生率雖然較低，但其風險卻可能危及生命[23]。非甾體類抗炎藥僅能暫時性減輕疼痛癥狀，對滑膜積液無明顯減輕作用，無法延緩滑膜與軟骨互損機制進程。

KOA合并滑膜炎屬中醫(yī)學“痹證”“著痹”范疇。機體衰老，肝腎漸虧，臟腑精氣衰弱則易外感風寒濕之邪氣，致肢體脈絡痹阻不通，流注關節(jié)而出現局部酸楚，重著腫脹，疼痛不適。著痹遷延日久，以氣虛濕阻較為多見，故治療應以益氣祛濕法為主。利水滲濕顆粒由經典名方防己黃芪湯合五苓散加減組成。方中黃芪伍白術增強補氣扶正之效，氣行則濕祛；豬苓、茯苓、澤瀉三藥聯(lián)合運用可增全方利水消腫之功；防己、羌活、威靈仙聯(lián)用亦可祛風利水、除濕消腫；麩炒薏苡仁既滲濕利水又健脾，以防止?jié)B瀉耗傷正氣；久病必有瘀，少伍川牛膝活血調經、利水通淋，瘀水俱去；少量桂枝扶助陽氣，推動水行；少佐炙甘草調和諸藥，共同發(fā)揮補脾益氣、滲濕利水消腫之功。本研究結果顯示，試驗組總有效率優(yōu)于對照組，膝關節(jié)周徑及積液量均低于對照組，VAS評分與對照組相當，說明利水滲濕顆?？上しe液，緩解關節(jié)腫脹；試驗組治療后WOMAC評分低于對照組，因腫消痛止，關節(jié)功能自然得以恢復，說明該方亦可促進關節(jié)功能活動的改善和恢復。

本研究結果表明，試驗組治療后關節(jié)液TNF-α水平與對照組相當，IL-1β水平高于對照組，說明利水滲濕顆粒與洛索洛芬鈉片抗炎療效近似，這可能與該方單藥成分具有的抗炎作用有關。藥理學研究表明，防己提取物漢防己甲素可顯著降低關節(jié)液TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子含量，治療類風濕關節(jié)炎[24]；茯苓多糖可降低TNF-α、IL-8等分泌，對滑膜炎癥可能具有一定抑制效果[25]；白術內酯可顯著抑制核因子-κB活性，降低其表達及IL-6等炎癥因子分泌和釋放[26]；牛膝醇為川牛膝提取物，可使MAPK/ERK通路相關蛋白表達下降，減少軟骨細胞凋亡與破壞[27]。利水滲濕顆粒具體的藥理作用機制需進一步探索。

綜上所述，利水滲濕顆?？蓽p輕膝關節(jié)腫脹，消除滑膜積液，減輕關節(jié)疼痛情況，改善關節(jié)活動，降低關節(jié)液炎癥因子IL-1β、TNF-α水平。但本研究樣本量有限，觀測時間較短，藥效機制尚待進一步探索，需后期逐漸開展多中心、大樣本試驗以檢驗論證。