陳浩楠 王夢(mèng)澤 姜鋒 丁忠祥

鼻咽癌是一種起源于鼻咽部黏膜的腫瘤，我國(guó)南方地區(qū)發(fā)病率相對(duì)較高，發(fā)病率約為3.26/10萬(wàn)[1-2]。在頭頸部癌癥中，鼻咽癌是最容易向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的癌癥之一[3]。由于鼻咽癌特殊的解剖位置和臨床癥狀，多數(shù)患者在就診時(shí)已處于局部晚期，且約75%～85%的鼻咽癌患者存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4-5]。既往研究發(fā)現(xiàn)，即使使用標(biāo)準(zhǔn)治療方案——誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療，仍有約20%的局部晚期鼻咽癌（locally advanced nasopharyngeal carcinoma，LA-NPC）由于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致治療失敗，因此如何有效治療此類(lèi)患者成為一個(gè)研究方向[6]。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）過(guò)度表達(dá)，促使結(jié)構(gòu)和功能異常的腫瘤血管形成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[7-8]，67%的鼻咽癌患者存在VEGF 高表達(dá)狀態(tài)[9]。近年來(lái)，許多以VEGF、細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）作為靶點(diǎn)的抗血管生成藥物成為腫瘤治療的研究熱點(diǎn)，期待其在相應(yīng)的“時(shí)間窗”內(nèi)促進(jìn)異常血管的“正?；?，獲得更好的療效[10]。安羅替尼是一種新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制VEGFR、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）、血小板衍生生長(zhǎng) 因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（c-kitproto-oncogeneprotein，c-Kit）、肝 細(xì) 胞 生 長(zhǎng) 因 子 受 體（hepatocyte growth factor receptor，HGFR）和一種在轉(zhuǎn)化中發(fā)生基因重排的原癌基因（rearranged during transfection，Ret）表達(dá)，對(duì)腫瘤血管的生成、生長(zhǎng)具有廣泛的抑制作 用[11]；目 前 已 在 肺 癌[12]、甲 狀 腺 癌[13]、軟 組 織 肉瘤[14]、骨肉瘤[15]、神經(jīng)母細(xì)胞瘤[16]等多種惡性腫瘤治療中開(kāi)展臨床試驗(yàn)，展現(xiàn)了較好的臨床效果。目前安羅替尼用于治療LA-NPC 的報(bào)道較少。因此，本研究對(duì)LA-NPC 患者在誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療的基礎(chǔ)上增加安羅替尼抗血管生成治療，觀察療效及可耐受性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 本研究為一項(xiàng)觀察LA-NPC患者服用安羅替尼的療效與安全性的Ⅱ期臨床研究（NCT05232552）。選取2021 年1 至9 月在浙江省腫瘤醫(yī)院收治的LANPC 患者34 例為研究對(duì)象。所有患者腫瘤組織均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)，并治療前行頭頸部體格檢查、電子鼻咽鏡檢查、胸部CT、頭頸部MRI、腹部超聲、全身骨掃描、PET-CT 和血液學(xué)檢查評(píng)估，根據(jù)第8 版美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟（American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control，AJCC/UICC）分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～70歲；（2）病理證實(shí)的初治鼻咽癌患者；（3）分期T3～4N2M0或T1～4N3M0；（4）體能狀態(tài)評(píng)分≤2 分；（5）預(yù)計(jì)生存預(yù)期不少于6 個(gè)月；（6）足夠的骨髓或肝腎功能儲(chǔ)備，預(yù)計(jì)能順利完成化療；（7）能理解本研究，并已簽署由國(guó)家癌癥研究所和參與中心的機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)的書(shū)面知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)法行MRI 檢查者；（2）入組前曾接受全身治療,包括化療或靶向治療及免疫治療者；（3）有嚴(yán)重的合并癥者，包括心肌梗死、嚴(yán)重的心率失常、嚴(yán)重的腦血管病、潰瘍病、精神病和不可控制的糖尿病等；（4）無(wú)定期隨診條件者；（5）具有明顯大出血傾向者；（6）無(wú)法耐受誘導(dǎo)化療的患者；（7）研究者判斷存在其他可能影響臨床研究進(jìn)行及研究結(jié)果判定的情況。34 例患者中男28 例，女6 例；年齡＜50 歲13 例，≥50 歲21 例；T1分期1 例，T2分期4 例，T3分期16 例，T4分期13 例；N1分期2 例，N2分期13 例，N3分期19 例；AJCC/UICC 分期Ⅲ期4 例，Ⅳ-A 期30 例；存在淋巴結(jié)壞死20 例、無(wú)淋巴結(jié)壞死14 例。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 患者均接受誘導(dǎo)化療（多西他賽和順鉑）聯(lián)合同步放化療+安羅替尼治療。（1）誘導(dǎo)化療：多西他賽（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：20 mg/支）（75 mg/m2，靜脈滴注，d1）、順鉑（齊魯制藥有限公司規(guī)格：10 mg/支）（75 mg/m2，靜脈滴注，d1）和安羅替尼（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：12 mg/粒，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20180004；規(guī)格：10 mg/粒，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20180003；規(guī)格：8 mg/粒，國(guó) 藥 準(zhǔn) 字：H20180002）（12 mg，口服，1 次/d，d1～14）治療，每3 周為1 個(gè)周期，治療3 個(gè)周期；（2）同步化療：誘導(dǎo)化療結(jié)束后3～4 周，順鉑（100 mg/m2，靜脈滴注，d1）和安羅替尼（12 mg，口服，1 次/d，d1～14）2 個(gè)周期；（3）調(diào)強(qiáng)放療：鼻咽大體腫瘤區(qū)計(jì)劃靶區(qū)69 或72 Gy，區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)計(jì)劃靶區(qū)66～69 Gy，鼻咽腫瘤計(jì)劃靶區(qū)63～66 Gy，計(jì)劃靶區(qū)1 60～63 Gy，計(jì)劃靶區(qū)2 51～54 Gy，分30 或33 次進(jìn)行，放療1 次/d，每周5 次，調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃6～6.5 周完成。詳細(xì)治療方案參照文獻(xiàn)[17]。所有患者在每周期誘導(dǎo)化療結(jié)束后均使用重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（杭州九源基因工程有限公司，規(guī)格：75 μg/支）2～4 支/次，連用3 d 預(yù)防性升白細(xì)胞治療。若患者出現(xiàn)3～4 級(jí)不良反應(yīng)則延期化療并降低劑量。

1.2.2 安羅替尼劑量調(diào)整 當(dāng)患者出現(xiàn)與安羅替尼相關(guān)的2 級(jí)以上不可耐受的血液學(xué)或非血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí)，可暫停用藥（不超過(guò)2 周）直至癥狀緩解或消失。后一療程降量為10 mg，再次出現(xiàn)2 級(jí)以上毒性反應(yīng)可再降量為8 mg。若使用8 mg 劑量再出現(xiàn)2 級(jí)以上毒性反應(yīng)或2 周后不良反應(yīng)仍未恢復(fù)至3 級(jí)以下，應(yīng)終止使用安羅替尼。治療過(guò)程中允許多次暫停藥物，每次連續(xù)暫停時(shí)間不得超過(guò)14 d。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)估 誘導(dǎo)化療完成后2 周及同步放化療結(jié)束后4 周，根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)v1.1[18]對(duì)腫瘤反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，分為為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），其中客觀緩解率（objective response rate，ORR）為CR 和PR 比例之和?；颊咧委熎陂g接受常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查、血液學(xué)檢查、頭頸部MRI 及鼻咽鏡檢查等，對(duì)全身化療不良反應(yīng)依據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0 分級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 患者治療完成情況 34 例患者中，在誘導(dǎo)化療期間25 例（73.6%）按計(jì)劃完成3 個(gè)周期安羅替尼治療，8例（23.5%）完成2 個(gè)周期治療，有1 例（2.9%）僅接受1個(gè)周期；同步化療階段30 例（88.2%）患者完成2 個(gè)周期安羅替尼治療，僅4 例（11.8%）完成1 個(gè)周期；按計(jì)劃完成5 個(gè)周期抗血管生成治療的為23 例（67.6%），3例（8.8%）僅接受3 個(gè)周期治療。在治療過(guò)程中15 例（15/34，44.1%）發(fā)生安羅替尼劑量減低，其中5 例（5/15，33.3%）服用劑量減至8 mg。平均每例患者每日接受的安羅替尼劑量為10.4 mg（10.4 mg/12 mg，86.7%），中位劑量為10.8 mg，其中23 例（23/34，67.6%）患者接受了＞80%方案劑量的安羅替尼治療。所有患者均按計(jì)劃完成3 個(gè)周期的誘導(dǎo)化療序貫2 個(gè)周期同步化療與調(diào)強(qiáng)放療治療，治療期間共5 例（14.7%）順鉑減量及1 例（2.9%）多西他賽減量。

2.2 患者近期療效 患者誘導(dǎo)化療結(jié)束2 周后，經(jīng)評(píng)估10 例（29.4%）鼻咽部病灶達(dá)到CR，17 例（50.0%）為PR；頸部淋巴結(jié)中20 例（58.8%）達(dá)到CR，8 例（23.5%）PR，整體腫瘤ORR 為67.6%，見(jiàn)表1。治療結(jié)束4 周后，鼻咽部病灶及頸部淋巴結(jié)CR 率分別為70.6%和73.6%，整體腫瘤ORR 達(dá)97.1%。20 例頸部淋巴結(jié)壞死患者中陽(yáng)性淋巴結(jié)CR 率為65%，見(jiàn)表2。

表1 34 例患者近期療效[例（%）]

表2 20 例頸部淋巴結(jié)壞死患者頸部淋巴結(jié)近期療效評(píng)估[例（%）]

2.3 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 患者治療期間未發(fā)生5級(jí)不良反應(yīng)，見(jiàn)表3。所有患者均發(fā)生了治療相關(guān)的不良反應(yīng)。在誘導(dǎo)化療治療期間，常見(jiàn)的不良反應(yīng)是口咽痛38.2%（13/34）和腹瀉29.4%（10/34）；35.3%（12/34）的患者發(fā)生了3～4 級(jí)的不良反應(yīng)，其中最常見(jiàn)的是腹瀉（8.8%）和口腔黏膜炎（8.8%）。同步放化療期間，常見(jiàn)的不良反應(yīng)是WBC 降低91.2%（31/34）、口腔黏膜炎88.2%（30/34）、口干76.5%（26/34）、口咽痛76.5%（26/34）、疼痛73.5%（25/34）；41.2%（14/34）的患者發(fā)生了3～4 級(jí)不良反應(yīng)，其中WBC 減少17.6%（6/34）、口腔黏膜炎17.6%（6/34）是常見(jiàn)的3～4 級(jí)不良反應(yīng)。

表3 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[例（%）]

在安羅替尼服用期間由于咽痛引起的藥物減量最多（3 例，8.8%），骨髓抑制、腹瀉、手足綜合征及肝損傷各發(fā)生2 例（5.9%），剩余由呃逆、異物感、高血壓、蛋白尿及胃腸道炎引起。此外，由于消化系統(tǒng)不適導(dǎo)致患者暫停服藥發(fā)生率最高，為20.6%（7 例），因骨髓抑制3 例（8.8%），其余由乏力、異物感、皮疹及高血壓導(dǎo)致各1 例（2.9%）。

3 討論

本研究探討了LA-NPC 患者應(yīng)用誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療方案聯(lián)合安羅替尼抗血管生成治療的近期療效及安全性。筆者發(fā)現(xiàn)在增加安羅替尼后，沒(méi)有影響患者的基礎(chǔ)治療，所有患者均按計(jì)劃完成誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療，并且67.6%的患者接受了5 個(gè)周期的抗血管生成治療；誘導(dǎo)化療及同步放化療期間未發(fā)生治療相關(guān)死亡病例，分別35.3%（12/34）和41.2%（14/34）的患者發(fā)生了3～4 級(jí)的不良反應(yīng)，治療結(jié)束后4 周腫瘤ORR 可達(dá)到97.1%，這些結(jié)果初步證明安羅替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療在LA-NPC 患者的治療中是可行的。

自Folkman[19]發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞會(huì)促進(jìn)非正常的新生血管快速、無(wú)序增生，導(dǎo)致腫瘤的快速增長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，許多以抗血管生成作為靶點(diǎn)的藥物研究迅速進(jìn)展。安羅替尼是一種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，在抑制腫瘤血管淋巴管生成的同時(shí)，調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[20]。一項(xiàng)關(guān)于晚期肺腺癌的多中心研究發(fā)現(xiàn)安羅替尼能有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，減少新轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)；同時(shí)在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，安羅替尼組腫瘤引流淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量及體積均小于對(duì)照組[12]。既往研究證明了抗血管生成在抗腫瘤治療方面的優(yōu)越性。

本研究中鼻咽部腫瘤在誘導(dǎo)化療后2 周和同步放化療后4 周的評(píng)估CR 率分別為29.4%和70.6%，陽(yáng)性淋巴結(jié)CR 率達(dá)58.8%和73.6%，相比早前116 例局部晚期鼻咽癌患者接受3 個(gè)周期TPF（多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶）誘導(dǎo)化療聯(lián)合鉑類(lèi)同步放化療治療研究報(bào)道[21]，誘導(dǎo)化療后鼻咽部腫瘤和陽(yáng)性淋巴結(jié)根據(jù)Recist 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估CR 率分別為24.1%和12.1%，治療結(jié)束3 月后，CR 率分別達(dá)到98.3%和97.4%。另一項(xiàng)34 例晚期鼻咽癌患者接受2 個(gè)周期TP（多西他賽+順鉑）聯(lián)合鉑類(lèi)同步放化療治療的研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)化療后鼻咽部腫瘤和陽(yáng)性淋巴結(jié)根據(jù)WHO 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估CR 率為23.5%和53.8%，治療結(jié)束后達(dá)到94.1%和80.8%[22]。本研究在誘導(dǎo)化療后腫瘤CR 率優(yōu)于既往常規(guī)放化療方案，尤其是對(duì)陽(yáng)性淋巴結(jié)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，淋巴管系統(tǒng)是腫瘤細(xì)胞向區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的主要途徑[23]，淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)VEGFR-3[24]。安羅替尼可以抑制VEGFR1-3 磷酸化，在一項(xiàng)晚期肺腺癌的安羅替尼應(yīng)用的研究分析認(rèn)為，安羅替尼可能在一定程度上抑制肺腫瘤的淋巴管生成從而抑制新的轉(zhuǎn)移，并且在裸鼠腋窩淋巴結(jié)附近種植腫瘤細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)安羅替尼組的腫瘤重量、體積及淋巴管密度均顯著小于安慰劑對(duì)照組[12]。因此，筆者推測(cè)在本組LA-NPC 患者的治療中安羅替尼同樣發(fā)揮了顯著作用，從而獲得優(yōu)秀的誘導(dǎo)化療后陽(yáng)性淋巴結(jié)CR 率。此外，早前有研究對(duì)399 例鼻咽癌患者在誘導(dǎo)化療后腫瘤應(yīng)答率對(duì)遠(yuǎn)期生存的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CR、PR、SD 這3 個(gè)亞組之間在無(wú)病生存期、總生存期和局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率上均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（90.0%比79.0%比58.2%、95.7%比88.7%比70.2%、92.0% 比87.4% 比74.3%）[25]。由此推測(cè)本研究患者較高的CR 率有可能進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為生存獲益。Lee 等[10]在鼻咽癌標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合貝伐單抗的研究中獲得了較高的2 年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（90.8%）、總生存率（90.9%）。因此推測(cè)本組患者聯(lián)合多靶點(diǎn)藥物安羅替尼的治療，可能也會(huì)獲得較好的生存結(jié)果。

更重要的是在本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)在常規(guī)放化療基礎(chǔ)上結(jié)合安羅替尼，頸部淋巴結(jié)壞死患者陽(yáng)性淋巴結(jié)CR 率高達(dá)65%，相較于既往Liang 等[26]的鼻咽癌患者伴頸部淋巴結(jié)壞死在標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)束的CR 率（59.5%，97/163）有所提升。而頸部淋巴結(jié)壞死是鼻咽癌患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)指標(biāo)，因此這一聯(lián)合方案對(duì)于預(yù)后不佳的CNN 患者更具有吸引力。

本研究發(fā)現(xiàn)LA-NPC 患者標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合安羅替尼抗血管生存治療是安全可行的。一項(xiàng)安羅替尼治療甲狀腺髓樣癌的研究中，32.3%（20/62）的患者藥物劑量減低，其中10.0%（2/20）減量至8 mg[13]。而本研究中患者治療劑量減低（15/34，44.1%）得更多，并且其中33.3%（5/15）的患者劑量減至8 mg，因此下階段研究可能建議10 mg 作為標(biāo)準(zhǔn)治療劑量，使更多的患者耐受安羅替尼的不良反應(yīng)。此外，研究中發(fā)現(xiàn)安羅替尼會(huì)引起較高的口咽痛及乏力發(fā)生率，盡管以1～2 級(jí)為主，但患者仍感到無(wú)法耐受，經(jīng)過(guò)減量或暫停服藥均可緩解，治療過(guò)程中僅發(fā)生1 例3 級(jí)高血壓。本研究中以骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應(yīng)更為常見(jiàn)，但3～4 級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率相較其他標(biāo)準(zhǔn)治療[21-22]并沒(méi)有明顯升高。

本研究存在一定的局限性，這是一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，樣本量較小，入組患者存在一定的選擇性偏差；其次患者隨訪時(shí)間短，目前臨床可見(jiàn)較好的近期療效，但是遠(yuǎn)期生存獲益目前尚不確定，未來(lái)需要更大樣本量的研究來(lái)明確。

綜上所述，LA-NPC 患者采用安羅替尼+誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療治療可以獲得較好的腫瘤反應(yīng)率，特別是在誘導(dǎo)化療治療后腫瘤CR 率較高，并且不良反應(yīng)可以耐受。