潘旭鳴 陳丹壘 樓群琪 方澤鋒 夏虹 葉黎青 馬紅珍

終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）因其不斷增長的發(fā)病率已經(jīng)成為全世界范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。在我國，10.8%的成人患有不同程度的慢性腎臟病，其中1%～2%，也就是約100 萬到200 萬患者將進(jìn)展至ESRD[1]。維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是ESRD 患者腎臟替代治療的主要方法之一。研究發(fā)現(xiàn)，MHD 患者認(rèn)知功能異常發(fā)生率為30%～75%[2-5]，約為同年齡組健康人群的2 倍[6]。因其影響患者的記憶力與執(zhí)行能力，導(dǎo)致患者無法按照治療計(jì)劃遵從醫(yī)囑，影響生活質(zhì)量，最終影響患者的預(yù)后[7]。MHD 患者由于長期透析普遍存在微炎癥狀態(tài)[8]。研究顯示脂聯(lián)素具有一定的抗炎作用[9-10]。MHD 患者是否由于微炎癥狀態(tài)而加重認(rèn)知功能障礙，脂聯(lián)素（adiponectin，ADPN）是否可以通過抑制MHD 患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)從而改善患者認(rèn)知功能是目前研究的熱點(diǎn)。本研究對浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院的MHD 患者進(jìn)行橫斷面觀察性研究，旨在探討MHD 認(rèn)知功能異?；颊叩腃RP、TNF-α、IL-6 等炎癥因子水平以及血清ADPN 水平，探究MHD 患者認(rèn)知功能異常與微炎癥狀態(tài)及ADPN 水平之間的關(guān)系，以期為臨床更好地認(rèn)識與預(yù)防該類并發(fā)癥并改善MHD 患者的預(yù)后提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018 年1 至12 月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院湖濱院區(qū)、錢塘院區(qū)血液凈化中心行MHD 的患者78 例。其中男46 例（59.0%），女32 例（41.0%）；年齡29～94（59.3±14.3）歲；透析齡35.5（16.0，59.0）個月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75 歲；（2）已行規(guī)律透析3 個月以上，3 次/周，4 h/次；（3）患者病情穩(wěn)定，無嚴(yán)重感染性疾病，無嚴(yán)重肝臟疾病，近期檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤等疾?。唬?）飲食穩(wěn)定，自愿加入研究并簽署知情同意書；（5）神志清晰，可進(jìn)行基本語言交流。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）視力及聽力障礙；（2）阿爾茨海默病患者；（3）長期服用精神疾病藥物者；（4）存在腦血管意外病史，腦部外科手術(shù)病史，或具有明確的影響認(rèn)知功能的神經(jīng)精神性疾病病史。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：2017-KL-072-01）。

1.2 方法

1.2.1 收集患者一般資料 記錄患者性別、年齡、透析齡、干體重、是否合并糖尿病等。收集患者透析前單池尿素清除率（single pool urea clearance index，spKt/V）、甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）、血清磷、Hb、白蛋白、血鈣、尿素氮、尿酸、TG、TC、HDL-C、LDL-C、CRP、TNF-α、IL-6、ADPN 等指標(biāo)基線資料。其中CRP由于受患者所在透析中心實(shí)驗(yàn)室試劑閾值范圍所限，故將CRP 是否＞8 mg/L 為界，判別患者體內(nèi)是否發(fā)生炎癥反應(yīng)。

1.2.2 患者認(rèn)知功能評估 認(rèn)知功能評估采用中文版蒙特利爾認(rèn)知評估（Chinese version of Montreal cognitive assessment，C-MoCA）量表，量表內(nèi)容包括多項(xiàng)認(rèn)知能力包括空間定位能力、記憶力、注意力、執(zhí)行能力、語言能力及計(jì)算能力等。MHD 患者C-MoCA 量表的測量與評估，由經(jīng)專業(yè)的精神衛(wèi)生科醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn)后的醫(yī)師擔(dān)任。測評時要求周圍環(huán)境安靜，無其他干擾。C-MoCA 量表的最終評分參照標(biāo)準(zhǔn)以患者的教育年限進(jìn)行調(diào)整，即教育年限≤12 年患者，在初評分基礎(chǔ)上加1 分作為最終評分；教育年限＞12 年患者，其初次評分即為最終評分。最終評分＜26 分者認(rèn)為認(rèn)知功能異常，≥26 分者認(rèn)為認(rèn)知功能正常。

1.2.3 患者血清炎癥指標(biāo)及ADPN 水平檢測 取患者納入研究后第1 周第1 次透析治療前血液標(biāo)本，室溫下靜置30 min，在4 ℃下3 000 r/min 離心10 min，取上層血清，采用ELISA法檢測TNF-α、IL-6、ADPN水平。1.3 分組及觀察指標(biāo) 根據(jù)患者C-MoCA 量表評分，將患者分為認(rèn)知功能異常組38 例、認(rèn)知功能正常組40例。（1）比較兩組患者基線資料；（2）比較兩組患者血清炎癥指標(biāo)和ADPN 水平；（3）分析MHD 患者ADPN水平與血清炎癥指標(biāo)的相關(guān)性；（4）分析MHD 患者認(rèn)知功能的影響因素。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 認(rèn)知功能異常組患者年齡大于認(rèn)知功能正常組（P＜0.05），透析齡小于認(rèn)知功能正常組（P＜0.05），血清磷和尿素氮水平均低于認(rèn)知功能正常組（均P＜0.05）。而兩組患者其余基線指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者血清炎癥指標(biāo)和ADPN 水平比較 認(rèn)知功能異常組患者血清TNF-α、IL-6 水平均高于認(rèn)知功能正常組（均P＜0.05），ADPN 水平低于認(rèn)知功能正常組（P＜0.05）。兩組患者血清CRP＞8 mg/L 比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清炎癥指標(biāo)和ADPN 水平比較

2.3 MHD 患者血清ADPN 水平與血清炎癥指標(biāo)的相關(guān)性 相關(guān)性分析顯示，MHD 患者血清ADPN 水平與血清CRP、TNF-α 水平均無相關(guān)性（均P＞0.05），與血清IL-6 水平呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.347，P＜0.05），見表3。

表3 MHD 患者血清ADPN 水平與血清炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4 MHD 患者認(rèn)知功能的影響因素分析 單因素logistic 回歸分析顯示，血清磷、尿素氮、TNF-α、ADPN 水平均是MHD 患者認(rèn)知功能的影響因素（均P＜0.05）。多因素logistic 回歸分析顯示，高TNF-α 水平是MHD患者發(fā)生認(rèn)知功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.062，95%CI：1.008～1.119，P＜0.05），而高血清磷水平（OR=0.197，95%CI：0.054～0.715）、高ADPN 水平（OR=0.867，95%CI：0.766～0.982）是MHD 患者認(rèn)知功能的保護(hù)因素（均P＜0.05），見表4。

表4 MHD 患者認(rèn)知功能的影響因素分析

3 討論

MHD 是ESRD 患者腎臟替代治療方案之一，通過MHD 治療，患者可以正常工作、生活，回歸社會，提高生活質(zhì)量。MHD 患者認(rèn)知功能異常發(fā)生隱匿，除非進(jìn)行特定的量表篩查，在臨床上早期的輕度認(rèn)知功能異常易誤診及漏診[11]。有針對腎內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行的調(diào)查問卷發(fā)現(xiàn)，臨床腎內(nèi)科醫(yī)師對MHD 患者發(fā)生認(rèn)知功能異常的發(fā)生原因、臨床表現(xiàn)、專科治療和干預(yù)的認(rèn)知尚可，但對MHD 患者認(rèn)知功能異常發(fā)生率和篩查評估量表的情況掌握較差[12]。這也提示了腎內(nèi)科醫(yī)師在臨床工作中需要進(jìn)一步加強(qiáng)對MHD 患者精神狀態(tài)與認(rèn)知功能的評估，早發(fā)現(xiàn)、早治療，從而減輕MHD 患者長期不良預(yù)后的發(fā)生。由于MHD 患者腎功能減退、對促炎癥細(xì)胞因子清除的減少、細(xì)菌及病毒的持續(xù)感染、氧化應(yīng)激等因素，導(dǎo)致MHD 患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，具體表現(xiàn)為患者沒有全身或局部顯性的臨床感染征象，但是存在低水平、持續(xù)的炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為炎癥因子輕度升高[8,13]?；颊叱掷m(xù)的微炎癥狀態(tài)會促進(jìn)血管粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[14-15]，進(jìn)而增加MHD 患者心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而大腦動脈的粥樣硬化也會進(jìn)一步誘發(fā)各類認(rèn)知功能異常。ADPN 作為脂肪細(xì)胞因子之一，目前被認(rèn)為具有抗炎作用[16]，且與調(diào)節(jié)血管粥樣硬化相關(guān)[16-17]。亦有研究提示低血清ADPN 水平與認(rèn)知功能異常相關(guān)[18]。

既往研究提示，年齡增長是普通人群發(fā)生認(rèn)知功能異常的危險(xiǎn)因素之一[19]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，在MHD 患者人群中，年齡增長是患者發(fā)生認(rèn)知功能異常的唯一危險(xiǎn)因素[20]。然而本研究結(jié)果顯示，雖然認(rèn)知功能異常組患者年齡較認(rèn)知功能正常組患者大，但是，在多因素logistic 回歸分析顯示年齡增長并非是MHD 患者發(fā)生認(rèn)知功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。推測可能原因有以下兩方面。（1）本研究納入的MHD 患者平均年齡（59.3 歲）相較先前的研究平均年齡（63.0 歲）偏小，偏小的平均年齡則使認(rèn)知功能的差異在年齡這一因素中的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不夠明顯；（2）本研究的患者樣本量較先前的研究相對偏小，使得統(tǒng)計(jì)效能出現(xiàn)部分丟失的情況。

本研究發(fā)現(xiàn)，在MHD 患者中，相較于認(rèn)知功能正常患者，認(rèn)知功能異?；颊叩难錓L-6、TNF-α 水平更高，進(jìn)一步的多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)TNF-α 是MHD 患者認(rèn)知功能發(fā)生損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。提示持續(xù)的微炎癥狀態(tài)是MHD 患者發(fā)生認(rèn)知功能異常的因素之一。MHD 患者因接受了長時間的透析治療，血液與透析液、透析器接觸，免疫系統(tǒng)持續(xù)受到非致病性外源物質(zhì)的刺激，導(dǎo)致機(jī)體大量釋放炎癥介質(zhì)，引起全身輕度炎癥[21]，而常規(guī)的血液透析又很難清除患者體內(nèi)如CRP、IL-6、TNF-α 等大分子炎癥因子[22]，機(jī)體長期處于微炎癥狀態(tài)。不斷積累的外周血中的炎癥因子在濃度梯度壓力的作用下，可以逐漸通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，進(jìn)一步導(dǎo)致腦組織的損傷，影響患者的認(rèn)知功能。一項(xiàng)針對慢性腎臟病患者的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥標(biāo)志物與慢性腎臟病患者認(rèn)知功能具有顯著的相關(guān)性[23]。在動物模型中亦發(fā)現(xiàn)在5/6 腎切除所致慢性腎衰竭大鼠中，模型組大鼠出現(xiàn)部分記憶力及注意力喪失等認(rèn)知功能損害表現(xiàn)，解剖大鼠腦組織后觀察到模型組大鼠腦組織海馬及額葉皮質(zhì)區(qū)域TNF-α、NF-κB 水平顯著提高，提示NF-κB/TNF-α 炎癥信號通路介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)參與誘導(dǎo)了慢性腎衰竭大鼠認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[21]。本研究結(jié)果結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)提示，改善MHD 患者的全身微炎癥狀態(tài)水平，對提高M(jìn)HD 患者認(rèn)知能力具有積極意義。

ADPN是由脂肪組織細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)，屬于脂肪細(xì)胞因子之一。隨著對脂肪細(xì)胞因子的研究不斷深入，逐漸發(fā)現(xiàn)其具有調(diào)節(jié)外周器官胰島素敏感性[24]、改善代謝[25]及抗炎[9-10]等生物學(xué)作用。本研究結(jié)果顯示，認(rèn)知功能異?；颊哐錋DPN水平低于認(rèn)知功能正?；颊?，且體內(nèi)ADPN 水平與血清IL-6 水平呈負(fù)相關(guān)，高ADPN水平是MHD患者認(rèn)知功能的保護(hù)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，血清磷水平與MHD 患者認(rèn)知功能差異有關(guān)。有意思的是，logistic 回歸分析顯示，高血清磷水平是MHD 患者認(rèn)知功能的保護(hù)因素，這似乎與臨床實(shí)踐中要求對MHD 患者的高磷血癥進(jìn)行治療有所矛盾。隨著對MHD 患者礦物質(zhì)和骨異常研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)血清磷與MHD 患者的死亡率之間存在U 形曲線關(guān)系，即過高（包括逐漸升高）或過低的血清磷水平均會增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[26-28]。由于MHD 患者血清磷的來源主要為平時的飲食，所以初步推測血清磷對MHD 患者認(rèn)知功能的保護(hù)作用可能與患者飲食攝入增加，營養(yǎng)水平改善有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)過于嚴(yán)格的控制飲食，會降低患者的生活質(zhì)量，甚至?xí)黾訝I養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，增加患者的死亡率[29]。所以，對MHD 患者進(jìn)行包括飲食控制在內(nèi)的過于嚴(yán)格的限磷措施，可能導(dǎo)致患者蛋白質(zhì)能量失衡而出現(xiàn)得不償失的結(jié)果，最終可能造成包括認(rèn)知功能下降、營養(yǎng)不良等眾多并發(fā)癥，甚至增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。故血清磷對MHD 患者認(rèn)知功能的影響是否存在與MHD 患者死亡率影響研究中類似的U 形曲線，亟待進(jìn)一步的大樣本臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證，同時MHD 患者控磷策略的調(diào)整也需要進(jìn)行更深入的研究。

綜上所述，認(rèn)知功能異常是MHD 患者最常見的并發(fā)癥之一。高血清TNF-α 水平是MHD 患者認(rèn)知功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而高血清ADPN 水平與高血清磷水平是MHD 患者認(rèn)知功能的保護(hù)因素，且脂聯(lián)素對MHD 患者的認(rèn)知保護(hù)作用可能通過減輕MHD 患者的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥水平實(shí)現(xiàn)。臨床上應(yīng)加強(qiáng)對MHD 患者認(rèn)知功能的評估，對具有潛在認(rèn)知功能異常危險(xiǎn)因素的MHD 患者進(jìn)行早期篩查、早期干預(yù)，同時，抑制炎癥、合理的血磷控制以及營養(yǎng)干預(yù)或可改善MHD 患者認(rèn)知功能。