■本刊綜合

阿爾茨海默?。ˋD）是癡呆癥中最常見(jiàn)的類型，多發(fā)于老齡人群。從確診到離世，阿爾茨海默病患者平均擁有4～8年的壽命，在此期間會(huì)經(jīng)歷失憶、語(yǔ)言障礙、認(rèn)知障礙直至全身衰竭，無(wú)論是對(duì)患者還是對(duì)親屬，都會(huì)造成巨大的傷痛和折磨。記憶衰退是這種疾病最顯著的臨床表現(xiàn)之一。目前，全球約有5000 萬(wàn)人罹患阿爾茨海默病，然而其發(fā)病機(jī)制至今尚不明確。此前學(xué)界主流的假說(shuō)是Aβ 假說(shuō)，即大腦中的β-淀粉樣蛋白（Aβ）過(guò)度表達(dá)聚集成淀粉樣斑塊，誘發(fā)了阿爾茨海默病，但基于此假說(shuō)開發(fā)的藥物并沒(méi)能完全逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病的發(fā)展。

近日，浙江西湖大學(xué)施一公團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞研究》上發(fā)表了論文，他們表示找到了可能觸發(fā)阿爾茨海默病記憶衰退的“機(jī)關(guān)”——APOE4。

人類基因組是含有2 組染色體的二倍體，也就是說(shuō)任何基因都有2 個(gè)拷貝、2 個(gè)“待填選項(xiàng)”。APOE 基因位于人類的第19 號(hào)染色體上，翻譯成蛋白質(zhì)后主要有APOE2、APOE3 和APOE4 三種亞型?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，APOE2 的攜帶者不容易患阿爾茨海默病，而對(duì)于APOE4 的攜帶者，當(dāng)基因中有1 個(gè)拷貝是APOE4 時(shí)，阿爾茨海默病患病概率將增加3 倍，當(dāng)2 個(gè)拷貝都是APOE4 時(shí)，阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)則會(huì)提高8～12 倍。這證明了APOE4 是阿爾茨海默病最強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)基因。那么APOE4 在阿爾茨海默病的致病機(jī)制中究竟起著什么樣的作用呢？

此前，《科學(xué)》雜志曾報(bào)道小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)突觸的吞噬作用是神經(jīng)發(fā)育重要的機(jī)制。小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于神經(jīng)突觸的“剪切”功能會(huì)在阿爾茨海默病患者中被異常激活，從而導(dǎo)致失憶。

在此基礎(chǔ)上，施一公團(tuán)隊(duì)研究人員通過(guò)一系列生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，APOE 蛋白與LilrB 家族蛋白有特異性的結(jié)合：LilrB3 與APOE4 有結(jié)合，與APOE3 結(jié)合較弱，而與APOE2 幾乎完全不結(jié)合。而APOE4 與LilrB 蛋白結(jié)合后會(huì)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)突觸的剪切，進(jìn)而致使失憶并引發(fā)阿爾茨海默病。這個(gè)研究結(jié)果為APOE4 導(dǎo)致阿爾茨海默病提供了一個(gè)全新的分子機(jī)理解釋。

加州大學(xué)舊金山分校黃亞?wèn)|教授團(tuán)隊(duì)在《自然》子刊上也發(fā)表了研究，該研究證實(shí)，從神經(jīng)元中選擇性去除APOE4 可以顯著減少tau 病理、膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)退行性病變、神經(jīng)元過(guò)度興奮和髓磷脂缺陷等。

黃亞?wèn)|教授表示，神經(jīng)元APOE4 在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用為開發(fā)更好的阿爾茨海默病治療藥物或策略開辟了新的可能性。例如，可以開發(fā)藥物或基因編輯策略來(lái)阻斷神經(jīng)元內(nèi)負(fù)責(zé)APOE4 產(chǎn)生的機(jī)制，消除或降低神經(jīng)元的APOE4，從而減緩疾病的發(fā)展。