林江江，譚龍旺

（1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是一種慢性反復發(fā)作性疾病，與創(chuàng)傷、抗凝治療相關的大出血等有關，其臨床表現(xiàn)主要為疼痛、腫脹、紅腫、局部壓痛和淺靜脈怒張等[1]。骨科術后VTE的發(fā)病率高達40%～60%，VTE會降低骨科術后患者生活質量，甚至可誘發(fā)肺栓塞（pulmonary embolism，PE）導致患者死亡[2]。中醫(yī)氣血理論對VTE的形成和預防具有重要的指導作用，活血方劑防治圍手術期血栓前狀態(tài)（post-thrombotic syndrome，PTS）和下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）有獨特優(yōu)勢且療效顯著。筆者對中醫(yī)活血方劑防治VTE的相關研究進行整理，分析其治療原理及優(yōu)勢，探討中醫(yī)“氣血理論”與骨科術后VTE的相關性，以期為活血方劑防治骨科術后VTE提供參考。

1 病因病機

氣為血之帥，血為氣之母，氣血行于脈中。氣血是人體生命活動的基本物質和動力源泉，是臟腑、經絡生理與病理的物質基礎。中醫(yī)氣血理論對VTE的形成和預防具有指導作用?！皻庋缓汀笔羌膊“l(fā)生的基本病機，如《素問·調經論篇》所云：“血氣不和，百病乃變化而生”。血瘀與水液代謝失常、血管疾病的發(fā)生密切相關?！堆C論》云：“又有瘀血流注亦發(fā)腫脹者，乃血變成水之證?！睔庋Ш团c血管受損（結構、功能異常等）有關。正如《醫(yī)學入門》所言：“脈乃氣血之體，氣血乃脈之用也?！爆F(xiàn)代大量實驗研究從不同方面、不同層次闡釋了氣與血、氣與脈、血與脈的關系，為從氣血理論預防VTE奠定了基礎。李紅梅等[3]以“氣為血之帥，血為氣之母”的思想提出“線粒體-內質網(wǎng)結構偶聯(lián)”，其認為“線粒體-內質網(wǎng)結構偶聯(lián)”穩(wěn)態(tài)失常是疾病發(fā)生的病理基礎。與“血氣不和，百病乃變化而生”思想不謀而合。劉建勛等[4]通過模擬氣虛、血瘀、脈弱病理狀態(tài)發(fā)現(xiàn)：“氣”“血”與“脈”通過不同的作用機制相互關聯(lián)、相互影響。張偉等[5]研究表明益氣活血方可通過多途徑、多靶點的整體調節(jié)作用，抑制血管內皮細胞凋亡，減輕血管壁炎癥反應，促進血管新生，從而治療多種血液疾病。

中醫(yī)學將VTE歸于“股腫”“脈痹”的范疇，VTE主要與氣血不和有關，以氣虛血瘀為基本病機。一是氣血虧虛，濡養(yǎng)功能失調，使得氣血不能濡養(yǎng)血脈，脈道失養(yǎng)，不榮則痛；或氣虛推動失常，無力推動血行，致使血瘀于脈而成瘀血，氣血運行不暢，不通則痛。二是脈絡受損，氣機升降失常，致使血瘀水停，氣化不利，津液停滯于脈，故而肢體腫脹。三是血瘀日久生痰，痰瘀凝結于脈；或血瘀日久致使脈道受損出血，血液阻塞經脈而成股腫。治療當以活血化瘀，溫陽利水為主[6-8]。而急性靜脈血栓栓塞癥由“絡風內動”引起，是在氣血不和的基礎上，感受熱毒、痰濕、風邪等引動內風，致使血液瘀滯、脈道受損，血脈攣急不通；或因氣血虧虛失于濡養(yǎng)，引動伏風而成股腫，治療當以治風、調氣血同舉[9-10]。

2 活血方劑防治VTE的作用機制

導致骨科術后VTE發(fā)生的主要病理基礎為血管內皮損傷、血流停滯和血液高凝[2]。研究[11]表明，出血性休克、組織損傷、內皮功能障礙、血小板功能障礙、凝血酶生成不當、纖維蛋白原耗竭、纖溶失調、炎癥反應等是導致VTE發(fā)生的主要原因。骨科術后血液中纖溶系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)被激活，凝血酶原活性增強，纖維蛋白凝塊降解增多，D-二聚體分子（D-D）釋放增多，血液呈高凝狀態(tài)；或因創(chuàng)傷導致血管內皮損傷，血小板活性增強，聚集在破損的血管表皮上，發(fā)揮凝血作用；或因感染、損傷等因素導致炎癥因子釋放增多后，氧化應激反應增強，血管缺血缺氧，導致血液濃縮；以上因素均可導致VTE[2，11]?；钛絼┛赏ㄟ^影響纖溶系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)，修復血管內皮損傷，改善血小板功能及抑制炎癥因子釋放等過程，抑制D-D的形成、血小板激活、聚集、黏附和釋放，降低凝血酶活性、機體氧化應激反應，改善血液高凝狀態(tài)及血流動力，從而實現(xiàn)防治VTE的目的。

2.1 活血方劑對D-D的影響 D-D是纖維蛋白酶溶解過程中交聯(lián)纖維蛋白凝塊降解產生的，D-D的存在提示血管內凝血，臨床上D-D常用于VTE的監(jiān)測和排除[12]?，F(xiàn)有研究表明，補氣活血方可通過抑制纖維蛋白溶解，降低血漿中D-D水平，改善血液微循環(huán)，緩解全髖關節(jié)置換術后血液高凝狀態(tài)，降低VTE的發(fā)生概率[13-14]?；钛娇赏ㄟ^各種途徑調控血清D-D水平、水液代謝及電解質平衡，加速血液流動及水液代謝，改善機體水液代謝障礙，消除肢體腫脹[15-16]。活血方劑可增強纖溶酶原激活因子（tPA）和纖溶酶原（PLG）活性，加速抗凝血酶原（AT）-Ⅲ、蛋白C（PC）滅活，降低血液D-D分子水平，增強血液流動性，從而達到預防血栓的目的[17]。綜上所述，活血方劑對D-D影響主要是通過影響纖溶系統(tǒng)、水液代謝及血液黏稠度實現(xiàn)的。

2.2 活血方劑對血小板的影響 血小板（PLT）活性增強是血栓形成前常見的病理反應。血小板通過黏附在受損血管處未覆蓋的細胞外基質上，聚集并增強凝血，從而形成局部血栓[18]。近年來研究[19]發(fā)現(xiàn)，血小板聚集引起靜脈血栓可能與其所含炎癥小體活化有關，抑制炎癥小體活化環(huán)節(jié)可能成為預防和治療DVT的潛在靶點?；钛絼┛赏ㄟ^不同途徑降低炎癥小體活性，降低血栓發(fā)生的風險。朱欣佚等[8]研究表明血可舒浸膏可通過抑制二磷酸腺苷（ADP）、血小板活化因子（PAF）、花生四烯酸（AA）等途徑，阻斷PLT釋放血栓素（TXA2）、β-血小板球蛋白（β-TG）、5-羥色胺（5-HT）、血小板第Ⅳ因子（PF4）等炎癥小體，改善血小板的功能，最終達到預防血栓發(fā)生的目的?，F(xiàn)代藥理學研究[20-23]證明，通脈湯、桃紅四物湯、血塞通（主要成分為三七總皂苷）、補陽還五湯等活血方可通過下調ADP誘導pERK2/p-p38蛋白通路，降低TXA2/前列環(huán)素（PGI2）比值，抑制血小板激活與聚集、血細胞黏附等生物學效應，從而發(fā)揮抗血栓形成的作用。綜上所述，活血方劑可通過不同途徑、多靶點降低血小板炎癥小體的釋放，改善血小板功能，抑制血小板、紅細胞激活、聚集、黏附和釋放，改善血液流動性，從而達到預防血栓的目的。

2.3 活血方劑對炎癥因子的影響 近年來研究已經證實炎癥反應與凝血障礙有著密切的聯(lián)系。炎癥反應能改變血栓形成中的凝血功能障礙，導致內皮細胞和血小板活化，從而增加幾種血栓前因子和抗纖維蛋白溶解因子的分泌，導致靜脈血栓形成[24]。劉利濤等[25]研究表明補中益氣湯合五味消毒飲能夠改善老年下肢骨折術后炎癥指標，降低手術切口感染概率，還可調節(jié)機體抗凝因子及纖溶系統(tǒng)，從而達到預防血栓的目的。研究[26-29]表明，苦碟子注射液、祛瘀生新湯、益氣活血通絡湯、丹紅化瘀口服液等活血方劑的有效成分可與多個蛋白靶點結合，下調PI3K-Akt、TNF和HIF-1等信號通路，減少C反應蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）及腫瘤壞死因子（TNF-α）等炎癥因子水平，從而達到抑制炎癥反應、降低VTE發(fā)生的目的。綜上所述，炎癥因子在靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用，而活血方劑能顯著降低骨科術后傷口感染及血管炎癥反應，抑制內皮細胞和血小板活化，降低炎癥因子的水平，從而降低血栓發(fā)生的風險。

2.4 活血方劑對凝血酶的影響 凝血酶代表了血液的凝血能力，有助于描述VTE各種風險因素的累積效應[30]?，F(xiàn)有研究[31]表明，補陽還五湯及其有效組分生物堿、苷可通過抑制凝血酶誘導血管內皮細胞（VEC）活化的PKCα途徑，抑制血漿纖溶酶原激活抑制劑1（PAI-1）釋放及細胞組織因子（TF）、組織因子途徑抑制物mRNA（TFPI mRNA）表達，使VEC的抗凝、纖溶作用趨于正常，從而達到血栓預防的目的。劉青峰等[26]研究表明脈血康膠囊（主要成分為水蛭素）能特異性抑制凝血酶活性，阻止凝血酶催化的抗凝反應及凝血酶誘導的血小板反應，達到血栓預防的目的。綜上所述，活血方可通過抑制凝血酶活性，使血液中抗凝、纖溶系統(tǒng)作用趨于正常，從而降低血栓的發(fā)生率。

2.5 活血方劑對VEC的影響 VEC具有控制凝血、炎癥、微循環(huán)和屏障等功能。這些功能對血管內穩(wěn)態(tài)和氧氣輸送至關重要。內皮細胞在生理上具有積極的抗血栓作用，可防止損傷部位的血栓在整個血管中游走[11]。研究[32-33]發(fā)現(xiàn)，活血化瘀方劑可通過抑制NF-κB蛋白表達和組織因子（TF）活性，減少血管內皮細胞產生黏附分子（NF-κB p65、VCAM-1）和釋放酶類（TF mRNA），改善內皮細胞損傷和缺氧狀態(tài)，增強局部停滯濃縮血液流動性、維持血管舒張功能從而起到預防血栓的作用。侯彥杰等[34]研究表明活血方劑可通過抑制Notch2蛋白與Hes-1通路結合，下調Notch信號通路表達，抑制炎癥因子釋放、提高自由基酶活性和降低氧化應激反應，恢復血管內皮細胞功能，降低血栓形成風險。研究[5,35]表明，補陽還五湯、當歸補血湯可促進蛋白激酶B（Akt）磷酸化誘導的內皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達，抑制凝血酶誘導的組織因子（TF）表達，促進血管新生，恢復血管內皮功能，從而降低血栓的形成風險?，F(xiàn)代藥理學研究[36-37]表明，補陽還五湯對血管內皮細胞的修復主要是與激活PI3K/Akt、JAK/STAT及P38MAPK、ERK1/2蛋白通路有關。綜上所述，活血方劑可通過多種蛋白通道抑制血管內氧化應激反應，從而保護血管內皮細胞免受損傷，恢復血管內皮細胞功能，抑制血栓的形成。

3 小結與展望

氣血不和是引起骨科術后VTE的基本病因病機，目前眾多研究人員從不同方面、不同層次通過臨床觀察和實驗研究等證明了活血方劑預防骨科術后VTE確有療效，并揭示了其作用機制?；钛絼╊A防骨科術后VTE的作用機制主要包括五方面：（1）影響血液纖溶和凝血系統(tǒng)，增強纖溶酶活性，抑制纖維蛋白降解，改善血液高凝狀態(tài)；（2）通過不同途徑、多個靶點改善血小板功能，抑制血小板、紅細胞激活、聚集、黏附和釋放，增強血液流動性；（3）促進藥物有效成分與多個靶點蛋白結合，抑制CRP、IL-6、IL-8及TNF-α的釋放，減輕血管局部炎癥反應；（4）抑制凝血酶活性，影響血液纖溶系統(tǒng)和血小板聚集；（5）下調各種蛋白通道活性，降低機體氧化應激反應，改善血管內皮細胞損傷狀態(tài)。

目前針對活血方劑預防骨科術后VTE仍存在不足：（1）血栓形成和發(fā)展是一個復雜的過程，是血管內皮細胞、血小板、炎癥反應及血管內力學改變等綜合因素影響的結果?！把趸瘧?炎癥-凝血之惡性交互網(wǎng)絡”可能是其發(fā)生的主要機制。現(xiàn)代醫(yī)學預防血栓主要通過干預血栓形成過程的某一環(huán)節(jié)或靶點進行治療，中藥湯劑具有整體調節(jié)作用，而中醫(yī)藥能否阻斷“氧化應激-炎癥-凝血之惡性交互網(wǎng)絡”是有效抗血栓的重要突破口[38]。（2）目前關于凝血酶相關文獻主要集中在凝血酶基因缺失或者基因突變導致血栓的發(fā)生，而中醫(yī)藥相關臨床及基礎研究基本缺失，這可作為新的研究方向[39]。（3）骨科手術術中出血、術中輸血及組織損傷是VTE的重要原因之一，目前尚缺乏活血方劑改善患者血紅蛋白、輸血后血栓及軟組織恢復情況的臨床及實驗研究進展。（4）中藥方劑組成復雜，每種中藥都有各自作用靶點和作用通道，因此中藥方劑對VTE呈現(xiàn)多靶點、多通道的作用特點。故而對每個作用靶點和通道的特異性不強，無法對應中醫(yī)“病證結合、方證對應”原則。（5）氣血是人體生命活動的基本物質，氣血功能異常對人體生理病理都有重大意義。目前對氣血理論的認識不足，現(xiàn)代機制不清，無法應用氣血理論對疾病的發(fā)生發(fā)展、治療進行合理解釋。

隨著對氣血理論、活血方劑的研究進一步深入，活血方劑防治VTE的研究將更加完善，這將更加全面揭示“氣為血之帥，血為氣之母”及“氣血行于脈中”等中醫(yī)氣血理論與VTE的關系，也將為中醫(yī)藥治療VTE提供參考依據(jù)，從而獲得最佳治療效果。