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        原發(fā)性子宮頸卵黃囊瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

        2023-04-06 06:59:15許水清王明樊蓓吳玉梅
        中國計劃生育和婦產(chǎn)科 2023年1期
        關(guān)鍵詞:囊瘤生殖細(xì)胞宮頸

        許水清,王明,樊蓓,吳玉梅

        卵黃囊瘤又稱內(nèi)胚竇瘤,是來源于女性生殖細(xì)胞的一種高度惡性腫瘤,主要發(fā)生在嬰兒及青少年。常起源于性腺,如卵巢,沿中線分布。大約20%會出現(xiàn)在卵巢以外的生殖器官,如骶尾部、胸部(主要是縱隔)、陰道、腦(主要是松果體)和腹膜后等部位。該腫瘤生長迅速,惡性程度極高。隨著對該腫瘤研究的深入,發(fā)現(xiàn)卵黃囊瘤對化療十分敏感,可通過保守性手術(shù)和化療的方法達(dá)到較高的治愈率。本文對1例原發(fā)性子宮頸卵黃囊瘤病例進(jìn)行探討,并復(fù)習(xí)文獻(xiàn),為臨床診治提供參考。

        1 病例資料

        患者,女,46歲,未婚,無性生活史。月經(jīng)初潮12歲,平素月經(jīng)規(guī)律,7/25天,月經(jīng)量中,無痛經(jīng)。既往有闌尾炎手術(shù)史,其母親因患“骨肉瘤”去世。

        患者主訴因“陰道不規(guī)則出血9個月”于2021年12月27日就診于我院。經(jīng)患者知情同意后行婦科檢查:外陰未婚型;陰道口處女膜緣可容一指,陰道通暢;宮頸外生菜花樣腫物,直徑約8+cm,表面壞死,有爛肉樣組織掉出,觸診陰道穹窿完整;子宮中位,常大,質(zhì)中,雙附件及雙側(cè)宮旁軟,未及異常;直腸黏膜光滑,退指無血染。查體時宮頸腫物部分組織脫落,遂將脫落組織送至我院病理科行病檢。病理回報提示宮頸分化差的惡性腫瘤,伴壞死,建議免疫組化進(jìn)一步明確診斷。同時行盆腔增強(qiáng)MRI檢查,結(jié)果提示子宮后傾,大小約51 mm×58 mm×41 mm,子宮內(nèi)膜厚約8 mm。子宮頸外口病變向下突入陰道但未達(dá)陰道下1/3,陰道穹隆顯示不清,宮旁未受累,膀胱、直腸與宮頸間隙存在。左側(cè)髂血管周圍見短徑約11 mm淋巴結(jié),雙側(cè)輸卵管卵巢均未見明顯異常。胸部CT平掃未見異常,腹部CT增強(qiáng)掃描提示肝膽脾胰未見異常,左側(cè)髂血管旁見增大淋巴結(jié)影,短徑約18 mm,提示轉(zhuǎn)移可能。腫瘤標(biāo)志物AFP 90.19 ng/mL(正常值0~7 ng/mL),余卵巢腫瘤標(biāo)志物正常。

        半月余后于我院復(fù)查,腫瘤標(biāo)志物AFP上升至512 ng/mL(正常值0~7 ng/mL),其余腫瘤標(biāo)志物正常(CEA 1.14 ng/mL,CA199 8.73 U/mL,CA153 10.31 U/mL,CA125 24.28 U/mL,HE4 39.34 pmol/L)。綜上,初步診斷為子宮頸惡性腫瘤ⅢC1r期。因病理類型不能明確,同時局部病灶大并表面壞死嚴(yán)重、出血,未能行HPV檢測,基于當(dāng)時狀態(tài),尚無直接手術(shù)條件。故與患者及家屬溝通,為延緩病情進(jìn)展,擬先行新輔助化療后再根據(jù)免疫組化結(jié)果決定下一步治療。根據(jù)2021年宮頸癌NCCN指南,予TC方案化療(具體用藥:紫杉醇270 mg+卡鉑600 mg),化療過程順利,化療后1周陰道出血量較前減少,但持續(xù)5 d后出血量增加如既往。此時免疫組化結(jié)果回報:ER(-)PR(-),P53(野生型),Ki-67(90%),P16(局灶+),P40(灶+),P63(-),CK7(-),35βH11(+),Vimentin(-),PAX8(+),TTF-1(-),GATA3(部分+),CD10(局灶+),WT-1(-),EMA(灶+),CK(+),SALL4(+),GPC-3(部分+),AFP(部分+),LIN28(+),結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化結(jié)果,考慮生殖細(xì)胞腫瘤,卵黃囊瘤可能性大。從臨床角度,綜合患者病史、婦科查體、血清AFP、影像學(xué)特征以及免疫組化結(jié)果,考慮為原發(fā)性宮頸卵黃囊瘤可能性大,但是也不能排除原發(fā)于卵巢的卵黃囊瘤。 患者接受TC方案化療后第3周評估宮頸局部腫瘤情況,婦科檢查發(fā)現(xiàn)宮頸病灶較前縮小不明顯,同時復(fù)查AFP不降反升至1 121 ng/mL。經(jīng)過分析,考慮患者對TC方案化療效果不敏感,結(jié)合病理及免疫組化結(jié)果,考慮原發(fā)于宮頸的卵黃囊瘤可能大,遂第二程化療更換為BEP方案化療(具體用藥:博萊霉素1.5萬單位/d×3 d,依托泊苷100 mg/d×5 d,順鉑30 mg/d×5 d),當(dāng)BEP方案化療結(jié)束后第2天,陰道出血明顯減少,化療2周后婦科查體宮頸口見菜花樣腫物直徑縮小至約6 cm;AFP較前明顯下降至264.3 ng/mL,評估BEP化療方案有效。第一程BEP方案化療之后,間隔28 d再次行第二療程BEP方案化療,于化療后第3天陰道出血停止,2周后婦科查體宮頸腫瘤縮小至4 cm,復(fù)查AFP降至213.9 ng/mL,CT再次評估,提示宮頸病灶縮小至4.1 cm×4.3 cm×4.1 cm,左側(cè)髂外血管旁淋巴結(jié)短徑縮小至0.6 cm。BEP化療方案第二療程(第三程新輔助化療)結(jié)束后2周,患者復(fù)查AFP,下降幅度較前縮小,趨向平臺期。同時鑒于宮頸腫瘤縮小明顯,已具備手術(shù)條件,但腫瘤原發(fā)部位不能明確,不排除卵巢存在隱匿性腫瘤可能。在患者及家屬充分知情后,患者選擇經(jīng)腹廣泛性全子宮切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃+骶前淋巴結(jié)切除+腹主動脈旁淋巴切除+大網(wǎng)膜切除術(shù)。術(shù)中留取腹腔沖洗液200 mL送細(xì)胞學(xué)檢查。術(shù)中探查子宮正常大,表面光滑,可活動,宮頸明顯質(zhì)地硬,最大徑線約4 cm,子宮前壁下段、宮頸與膀胱致密粘連,子宮后壁與直腸局部致密粘連。左、右側(cè)輸卵管卵巢外觀無明顯異常。雙側(cè)宮旁彈性好。大網(wǎng)膜水腫增厚,表面無肉眼可見腫瘤結(jié)節(jié),盆、腹腔腹膜無腫瘤結(jié)節(jié)。腸壁、橫隔、肝、脾、胃無明顯異常。左側(cè)髂外淋巴結(jié)飽滿,短徑約0.8 cm,其余各部位盆腔淋巴結(jié)、腹主動脈旁淋巴結(jié)及骶前淋巴結(jié)均無腫大。手術(shù)過程順利,術(shù)后剖視子宮及附件,可見宮頸外口菜花樣腫物,大小約4 cm×3 cm,切面灰黃灰紅質(zhì)中,肉眼可見侵及宮頸管壁淺肌層,陰道壁及穹窿尚光滑,子宮內(nèi)膜光滑,雙側(cè)輸卵管卵巢肉眼未見明顯異常。術(shù)后第二天復(fù)查AFP 降至71.13 ng/mL。

        術(shù)后病理回報:宮頸原發(fā)卵黃囊瘤,腫物浸潤>1/3且<2/3宮頸管壁厚,局灶外膜可見小灶腫瘤組織,可見脈管癌栓,右側(cè)骶韌帶可見小灶腫瘤組織浸潤,雙側(cè)主韌帶、骶韌帶及陰道穹窿、陰道殘端未見腫物累及;子宮內(nèi)膜萎縮性改變,局灶腺體嗜酸性化生及黏液化生;左側(cè)卵巢內(nèi)偶見小灶腫瘤組織及脈管癌栓,卵巢周圍可見游離的腫瘤組織;雙側(cè)輸卵管及右側(cè)卵巢未見顯著病變。網(wǎng)膜組織,局灶小血管充血,可見間皮增生。淋巴結(jié)可見腫瘤轉(zhuǎn)移(1/29),為左髂外淋巴結(jié)。免疫組化結(jié)果:SALL4(+),LIN28(+),GPC-3(+),AFP(局部+),OCT4(-),CD117(-),D2-40(-),CD30(-),Ki-67(90%+),HCG(小灶+),ER(-),Vimentin(-),CEA(局灶+),PAX8(部分+),CD15(-)。經(jīng)與病理科會診,再次確認(rèn)卵黃囊瘤為宮頸原發(fā)性腫瘤,從病理角度分析,左卵巢內(nèi)偶見小灶腫瘤組織及周圍可見游離腫瘤組織,考慮由于宮頸腫瘤脈管內(nèi)癌栓轉(zhuǎn)移所致,結(jié)合術(shù)前影像學(xué)結(jié)果未顯示卵巢病灶證據(jù),以及從宮頸腫瘤侵襲方式及范圍綜合考慮符合宮頸原發(fā)卵黃囊瘤。術(shù)后繼續(xù)補(bǔ)充BEP方案化療。

        2 相關(guān)文獻(xiàn)學(xué)習(xí)

        2.1 流行病學(xué)特征

        卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤(malignant germ cell tumor of ovary,OMGCT)是一種罕見的卵巢腫瘤,約占所有卵巢惡性腫瘤的5%,包括無性細(xì)胞瘤、卵黃囊瘤、胚胎癌、非妊娠性絨癌、畸胎瘤以及混合性生殖細(xì)胞瘤。可發(fā)生在不同年齡組,常見于兒童及青少年,以15~19歲發(fā)病率最高[1-2]。其中卵黃囊瘤約占OMGCT 14.5%~16.4%。在嬰兒及年輕女性中常見,在40歲以上的女性中少見。通常起源于性腺(卵巢、睪丸),并沿身體的中軸分布[3]。估計只有10%~20%的卵黃囊瘤起源于性腺外,常見的報道部位有骶尾部、胸部(主要是縱隔)、陰道、腦(主要是松果體)和腹膜后。甚至有病例報告卵黃囊瘤出現(xiàn)在頭/頸區(qū)域、網(wǎng)膜、肝膽系統(tǒng)、子宮(子宮內(nèi)膜、子宮頸)及外陰等。不同部位的卵黃囊瘤對于年齡具有傾向性,如陰道卵黃囊瘤幾乎只見于年齡小于2歲的女嬰,縱隔卵黃囊瘤通常見于年輕的成年男性[4-5]。本例患者47歲,中年女性,發(fā)病年齡晚于卵巢卵黃囊瘤,且原發(fā)病灶位于子宮頸,較為罕見。

        2.2 發(fā)病機(jī)制

        目前卵黃囊瘤的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。關(guān)于性腺外卵黃囊瘤的發(fā)生具有以下幾種理論,包括:① 胚胎發(fā)生過程中生殖細(xì)胞的異常遷移;② 體細(xì)胞異常分化;③ 來源于體細(xì)胞瘤的多潛能干細(xì)胞;④ 對于原發(fā)性子宮內(nèi)膜卵黃囊瘤,有研究報道起源于不完全流產(chǎn)后殘留的胎兒組織可能;⑤ 來源于隱匿性原發(fā)性腺的轉(zhuǎn)移[4]。

        2.3 病理特點(diǎn)

        文獻(xiàn)報道卵黃囊腫瘤平均直徑為15 cm,大體標(biāo)本通常具有光滑的外表面。剖面特點(diǎn)是具有混合的固體和囊狀成分。固體成分呈淡灰色至黃色,有大面積出血和壞死,腫瘤呈柔軟、濕潤、蜂窩狀的外觀。而顯微鏡下卵黃囊腫瘤的病理特征是具有類似于原始卵黃囊(卵黃素)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的生殖細(xì)胞腫瘤,可以有十種不同的微觀模式:微囊型、內(nèi)胚竇型、實(shí)性型、肺泡-腺型、多泡卵黃型、黏液瘤型、乳頭型、大囊型、肝樣型和腺型。盡管這些組織模式之間有很大差異,但可以在同一腫瘤中觀察到。Schiller-Duval小體是卵黃囊腫瘤的最典型特征,其結(jié)構(gòu)上與“大鼠胎盤內(nèi)胚竇的特殊血管周圍結(jié)構(gòu)”相似,故又稱內(nèi)胚竇樣結(jié)構(gòu)。表現(xiàn)為圓形或條乳頭,乳頭中央為纖維血管軸心,其表面襯覆單層立方、矮柱狀或鞋釘樣細(xì)胞。Schiller-Duval小體的存在可以被認(rèn)為是卵黃囊瘤病理特征性的診斷依據(jù)。但是,在某些情況下,它們可能代表性不足、不典型或不存在,如果腫瘤外觀是典型的,則它們的缺失并不排除卵黃囊腫瘤的診斷[3]。

        2.4 轉(zhuǎn)移方式

        卵黃囊瘤惡性程度高,易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移并浸潤周圍組織結(jié)構(gòu),在盆腹腔內(nèi)廣泛擴(kuò)散,可見于腹腔積液、大網(wǎng)膜及腸管表面等。早期轉(zhuǎn)移主要通過淋巴系統(tǒng),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以肝、肺多見[6]。在本例中,術(shù)前根據(jù)影像學(xué)如MRI及CT提示左髂外淋巴結(jié)飽滿,有轉(zhuǎn)移可能。術(shù)后病理證實(shí)左髂血管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

        2.5 臨床表現(xiàn)

        通常OMGCT進(jìn)展迅速,在青春期多數(shù)出現(xiàn)腹痛(87%)和腹部腫塊(85%),約10%的患者因卵巢腫瘤扭轉(zhuǎn)、出血或破裂(卵黃囊腫或混合生殖細(xì)胞腫瘤更常見)而出現(xiàn)急腹癥就診。腹脹及陰道出血不常見[7]。腫瘤發(fā)現(xiàn)時以快速增長或增大的腫瘤壓迫周圍器官為主要表現(xiàn)。如果發(fā)生在卵巢以外,會出現(xiàn)不一樣的癥狀,如骶尾部卵黃囊瘤可出現(xiàn)骶尾部疼痛或排便困難等不適,縱隔卵黃囊瘤可能出現(xiàn)呼吸不暢、呼吸困難,咳嗽等癥狀。本例患者腫瘤罕見發(fā)生在宮頸部位,所以臨床表現(xiàn)以“陰道出血”為主,而腹痛、腹脹等不明顯。因此,卵黃囊瘤根據(jù)發(fā)生器官不同而出現(xiàn)不同癥狀,建議臨床上拓寬思路,避免漏診或誤診。

        2.6 影像學(xué)特征

        卵黃囊瘤多數(shù)發(fā)生在卵巢,影像學(xué)表現(xiàn)為盆腔部位強(qiáng)化的混合實(shí)性和囊性腫塊,并伴有瘤內(nèi)出血。腫瘤外輪廓通常是平滑的。超聲可見囊內(nèi)實(shí)性成分具有不均勻的回聲,囊性空間被隔膜分隔。在增強(qiáng)CT和MRI成像中可發(fā)現(xiàn)亮點(diǎn)征,反映實(shí)性成分中的增強(qiáng)病灶,歸因于這些腫瘤富有擴(kuò)張血管的高度血管特性。雖然很常見,但這種亮點(diǎn)征不是卵黃囊瘤的特征,因?yàn)槠渌臣?xì)胞腫瘤也可能表現(xiàn)出相似的形態(tài)學(xué)特征。出血區(qū)域在T1加權(quán)的MR圖像上呈現(xiàn)高信號強(qiáng)度。另外一個影像學(xué)特征是包膜的撕裂,這與腫瘤快速生長導(dǎo)致其破裂有關(guān)[8-9]??梢娐腰S囊瘤在影像學(xué)特征上與生殖細(xì)胞腫瘤具有共性,而特異性并不明顯。

        2.7 腫瘤標(biāo)志物

        卵黃囊瘤具有內(nèi)分泌功能,特異性分泌甲胎蛋白(AFP)。AFP是胎兒時期肝臟及卵黃囊合成的一種糖蛋白,參與運(yùn)輸、免疫抑制及生理調(diào)節(jié)等,出生后2周下降,被白蛋白替代,因此成人血清中含量極低(<25 ng/mL)。AFP升高可為生理或病理情況,如孕婦體內(nèi)出現(xiàn)APF水平偏高,妊娠結(jié)束后恢復(fù)正常水平;肝臟良性病變引起肝細(xì)胞受到損傷出現(xiàn)再生時,也可出現(xiàn)AFP偏高,如病毒性肝炎、肝硬化等;當(dāng)人體內(nèi)肝細(xì)胞或生殖腺胚胎組織發(fā)生惡變,恢復(fù)合成AFP功能,血清中含量會急劇增加,如原發(fā)性肝癌、生殖細(xì)胞腫瘤和部分胰腺癌、胃腸腫瘤及肺癌,特別是原發(fā)性肝癌及生殖細(xì)胞腫瘤,血清中AFP呈現(xiàn)短時間內(nèi)進(jìn)行性升高,需借助影像學(xué)檢查進(jìn)行鑒別診斷。所以說卵黃囊瘤患者血清AFP升高存在一定提示意義,可與其他生殖細(xì)胞腫瘤區(qū)分開來,且被認(rèn)為是不良預(yù)后因素,通??捎糜谥委熀蟮碾S訪,監(jiān)測治療后的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[3]。

        2.8 治療方式

        OMGCT具有疾病進(jìn)展速度快,但化療敏感性高的特征。早期治療預(yù)后良好,5年生存率超過90%。實(shí)際上,40%的患者首次診斷時即為晚期,且單純以手術(shù)為治療方式預(yù)后極差[10]。自20世紀(jì)80年代引入以鉑為基礎(chǔ)的化療開始,尤其BEP(博來霉素、依托泊苷和順鉑)方案使得早期和晚期的生存率分別接近100% 和75%[11]。根據(jù)NCCN指南,MOGCT的標(biāo)準(zhǔn)治療是保留生育功能的全面分期手術(shù),即對于年輕有生育要求的生殖細(xì)胞腫瘤患者,鑒于該腫瘤對化療的敏感性,無論期別早晚均可實(shí)施保留生育功能手術(shù),手術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療是基于鉑類的輔助化療。卵巢部位的卵黃囊瘤的治療方式是在MOGCT的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的,鑒于該腫瘤分布年齡段較年輕,治療重點(diǎn)應(yīng)考慮保留生育能力及預(yù)防化療導(dǎo)致的長期毒性。

        2.8.1 手術(shù)治療 對于年輕有生育要求的卵巢卵黃囊瘤患者,單側(cè)卵巢受累者,保留子宮和健側(cè)卵巢。若對側(cè)卵巢外觀正常,則不必做活檢,以免引起卵巢功能不全,導(dǎo)致繼發(fā)性不孕;部分雙側(cè)卵巢受累者可通過保留部分正常卵巢組織來滿足生育要求,其余同全面分期手術(shù)。對于無生育要求患者,全面分期性手術(shù)包括垂直中線切口,收集腹水或細(xì)胞沖洗液、全子宮切除術(shù)、雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)、網(wǎng)膜切除術(shù)、盆腹膜表面和其他器官的隨機(jī)活檢。淋巴結(jié)是否清掃應(yīng)根據(jù)術(shù)前、術(shù)中情況而定[12-13]。對于不要求保留生育功能的患者,需考慮生活質(zhì)量以制定最佳手術(shù)方案,不應(yīng)低估手術(shù)對生理和心理的影響。過早絕經(jīng)對情緒、心腦血管、骨骼及性生活都有不利影響,使整體生活質(zhì)量下降[14]。

        2.8.2 術(shù)前或術(shù)后輔助治療 根據(jù)2021年NCCN指南,在分期手術(shù)或滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后,都應(yīng)接受 3~4個療程化療,或在血清腫瘤標(biāo)志物AFP檢測正常后再化療2個療程。首選BEP方案(博萊霉素+依托泊苷+順鉑)。但該方案有顯著短期或長期毒性,高達(dá)30%的患者在接受BEP化療時會出現(xiàn)不良反應(yīng),包括順鉑引起的周圍神經(jīng)病變、卵巢功能衰竭、耳毒性和腎毒性以及引起繼發(fā)性惡性腫瘤可能、博萊霉素相關(guān)的肺纖維化、骨髓抑制和心肌病等[15-16]。BEP方案還與卵泡破壞、卵巢間質(zhì)纖維化和原始卵泡減少導(dǎo)致的生育能力受損有關(guān)。這些影響與使用的藥物類型、總劑量和治療持續(xù)時間密切相關(guān)[17-19]。 在疾病晚期或身體狀況不佳的情況下,初始手術(shù)不可行時,新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)是一種可能的選擇。有研究表明NACT可以保證更好的腫瘤細(xì)胞減滅率和更少的圍手術(shù)期發(fā)病率[20]。

        3 診療思考

        原發(fā)性宮頸卵黃囊瘤發(fā)生率極低,十分罕見。目前尚不清楚其預(yù)后是否與卵巢卵黃囊瘤相似,但治療應(yīng)根據(jù)患者年齡、生育要求、預(yù)后相關(guān)因素等全面評估。該患者47歲,未婚且無性生活史,無保留生育功能意愿。經(jīng)綜合評估考慮宮頸腫瘤巨大,病理符合卵黃囊瘤的診斷,考慮為原發(fā)性,但是也不排除轉(zhuǎn)移性卵黃囊瘤,首選手術(shù)治療困難,故予BEP方案作為新輔助化療爭取到更好的手術(shù)機(jī)會。該患者經(jīng)BEP方案化療兩療程后AFP下降明顯,宮頸腫瘤也明顯縮小,說明對BEP方案化療敏感,為手術(shù)創(chuàng)造了條件,同時也為術(shù)后繼續(xù)BEP化療做了一個類似體內(nèi)藥敏試驗(yàn)。手術(shù)入路的選擇是開腹手術(shù),基于宮頸卵黃囊瘤為外生型,并且有宮頸間質(zhì)浸潤及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,避免選擇腹腔鏡手術(shù)導(dǎo)致宮頸腫瘤的進(jìn)一步擴(kuò)散?;颊吣挲g47歲,不是常規(guī)切除卵巢的指征。但是手術(shù)選擇切除雙側(cè)卵巢,是基于不能完全排除卵巢同時存在隱匿性卵黃囊瘤,術(shù)后病理也證實(shí)了雙側(cè)卵巢卵黃囊瘤。因此,手術(shù)入路和手術(shù)范圍的選擇是符合患者病情的。

        宮頸卵黃囊瘤發(fā)病罕見,其手術(shù)范圍的選擇并沒有標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式所參考,切除范圍依據(jù)患者是否需要保留生育功能、病灶大小及侵襲范圍而定,切除雙側(cè)卵巢是否能改善預(yù)后尚未明確。結(jié)合本病例,值得肯定的是BEP方案化療對于原發(fā)性宮頸卵黃囊瘤有一定療效,但該方案化療對于術(shù)后可能的殘留病灶是否有效以及長期預(yù)后情況需要定期隨訪。

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