許水清，王明，樊蓓，吳玉梅

卵黃囊瘤又稱內(nèi)胚竇瘤，是來源于女性生殖細胞的一種高度惡性腫瘤，主要發(fā)生在嬰兒及青少年。常起源于性腺，如卵巢，沿中線分布。大約20%會出現(xiàn)在卵巢以外的生殖器官，如骶尾部、胸部(主要是縱隔)、陰道、腦(主要是松果體)和腹膜后等部位。該腫瘤生長迅速，惡性程度極高。隨著對該腫瘤研究的深入，發(fā)現(xiàn)卵黃囊瘤對化療十分敏感，可通過保守性手術和化療的方法達到較高的治愈率。本文對1例原發(fā)性子宮頸卵黃囊瘤病例進行探討，并復習文獻，為臨床診治提供參考。

1 病例資料

患者，女，46歲，未婚，無性生活史。月經(jīng)初潮12歲，平素月經(jīng)規(guī)律，7/25天，月經(jīng)量中，無痛經(jīng)。既往有闌尾炎手術史，其母親因患“骨肉瘤”去世。

患者主訴因“陰道不規(guī)則出血9個月”于2021年12月27日就診于我院。經(jīng)患者知情同意后行婦科檢查：外陰未婚型；陰道口處女膜緣可容一指，陰道通暢；宮頸外生菜花樣腫物，直徑約8+cm，表面壞死，有爛肉樣組織掉出，觸診陰道穹窿完整；子宮中位，常大，質(zhì)中，雙附件及雙側(cè)宮旁軟，未及異常；直腸黏膜光滑，退指無血染。查體時宮頸腫物部分組織脫落，遂將脫落組織送至我院病理科行病檢。病理回報提示宮頸分化差的惡性腫瘤，伴壞死，建議免疫組化進一步明確診斷。同時行盆腔增強MRI檢查，結果提示子宮后傾，大小約51 mm×58 mm×41 mm，子宮內(nèi)膜厚約8 mm。子宮頸外口病變向下突入陰道但未達陰道下1/3，陰道穹隆顯示不清，宮旁未受累，膀胱、直腸與宮頸間隙存在。左側(cè)髂血管周圍見短徑約11 mm淋巴結，雙側(cè)輸卵管卵巢均未見明顯異常。胸部CT平掃未見異常，腹部CT增強掃描提示肝膽脾胰未見異常，左側(cè)髂血管旁見增大淋巴結影，短徑約18 mm，提示轉(zhuǎn)移可能。腫瘤標志物AFP 90.19 ng/mL(正常值0～7 ng/mL)，余卵巢腫瘤標志物正常。

半月余后于我院復查，腫瘤標志物AFP上升至512 ng/mL(正常值0～7 ng/mL),其余腫瘤標志物正常(CEA 1.14 ng/mL,CA199 8.73 U/mL,CA153 10.31 U/mL,CA125 24.28 U/mL,HE4 39.34 pmol/L)。綜上，初步診斷為子宮頸惡性腫瘤ⅢC1r期。因病理類型不能明確，同時局部病灶大并表面壞死嚴重、出血，未能行HPV檢測，基于當時狀態(tài)，尚無直接手術條件。故與患者及家屬溝通，為延緩病情進展，擬先行新輔助化療后再根據(jù)免疫組化結果決定下一步治療。根據(jù)2021年宮頸癌NCCN指南，予TC方案化療(具體用藥：紫杉醇270 mg+卡鉑600 mg)，化療過程順利，化療后1周陰道出血量較前減少，但持續(xù)5 d后出血量增加如既往。此時免疫組化結果回報：ER(-)PR(-)，P53(野生型)，Ki-67(90%)，P16(局灶+)，P40(灶+)，P63(-)，CK7(-)，35βH11(+)，Vimentin(-)，PAX8(+)，TTF-1(-)，GATA3(部分+)，CD10(局灶+)，WT-1(-)，EMA(灶+)，CK(+)，SALL4(+)，GPC-3(部分+)，AFP(部分+)，LIN28(+)，結合形態(tài)學及免疫組化結果，考慮生殖細胞腫瘤，卵黃囊瘤可能性大。從臨床角度，綜合患者病史、婦科查體、血清AFP、影像學特征以及免疫組化結果，考慮為原發(fā)性宮頸卵黃囊瘤可能性大，但是也不能排除原發(fā)于卵巢的卵黃囊瘤。 患者接受TC方案化療后第3周評估宮頸局部腫瘤情況，婦科檢查發(fā)現(xiàn)宮頸病灶較前縮小不明顯，同時復查AFP不降反升至1 121 ng/mL。經(jīng)過分析，考慮患者對TC方案化療效果不敏感，結合病理及免疫組化結果，考慮原發(fā)于宮頸的卵黃囊瘤可能大，遂第二程化療更換為BEP方案化療(具體用藥：博萊霉素1.5萬單位/d×3 d，依托泊苷100 mg/d×5 d，順鉑30 mg/d×5 d)，當BEP方案化療結束后第2天，陰道出血明顯減少，化療2周后婦科查體宮頸口見菜花樣腫物直徑縮小至約6 cm；AFP較前明顯下降至264.3 ng/mL，評估BEP化療方案有效。第一程BEP方案化療之后，間隔28 d再次行第二療程BEP方案化療，于化療后第3天陰道出血停止，2周后婦科查體宮頸腫瘤縮小至4 cm，復查AFP降至213.9 ng/mL，CT再次評估，提示宮頸病灶縮小至4.1 cm×4.3 cm×4.1 cm，左側(cè)髂外血管旁淋巴結短徑縮小至0.6 cm。BEP化療方案第二療程(第三程新輔助化療)結束后2周，患者復查AFP，下降幅度較前縮小，趨向平臺期。同時鑒于宮頸腫瘤縮小明顯，已具備手術條件，但腫瘤原發(fā)部位不能明確，不排除卵巢存在隱匿性腫瘤可能。在患者及家屬充分知情后，患者選擇經(jīng)腹廣泛性全子宮切除術+雙側(cè)輸卵管卵巢切除術+盆腔淋巴結清掃+骶前淋巴結切除+腹主動脈旁淋巴切除+大網(wǎng)膜切除術。術中留取腹腔沖洗液200 mL送細胞學檢查。術中探查子宮正常大，表面光滑，可活動，宮頸明顯質(zhì)地硬，最大徑線約4 cm，子宮前壁下段、宮頸與膀胱致密粘連，子宮后壁與直腸局部致密粘連。左、右側(cè)輸卵管卵巢外觀無明顯異常。雙側(cè)宮旁彈性好。大網(wǎng)膜水腫增厚，表面無肉眼可見腫瘤結節(jié)，盆、腹腔腹膜無腫瘤結節(jié)。腸壁、橫隔、肝、脾、胃無明顯異常。左側(cè)髂外淋巴結飽滿，短徑約0.8 cm，其余各部位盆腔淋巴結、腹主動脈旁淋巴結及骶前淋巴結均無腫大。手術過程順利，術后剖視子宮及附件，可見宮頸外口菜花樣腫物，大小約4 cm×3 cm，切面灰黃灰紅質(zhì)中，肉眼可見侵及宮頸管壁淺肌層，陰道壁及穹窿尚光滑，子宮內(nèi)膜光滑，雙側(cè)輸卵管卵巢肉眼未見明顯異常。術后第二天復查AFP 降至71.13 ng/mL。

術后病理回報：宮頸原發(fā)卵黃囊瘤，腫物浸潤>1/3且<2/3宮頸管壁厚，局灶外膜可見小灶腫瘤組織，可見脈管癌栓，右側(cè)骶韌帶可見小灶腫瘤組織浸潤，雙側(cè)主韌帶、骶韌帶及陰道穹窿、陰道殘端未見腫物累及；子宮內(nèi)膜萎縮性改變，局灶腺體嗜酸性化生及黏液化生；左側(cè)卵巢內(nèi)偶見小灶腫瘤組織及脈管癌栓，卵巢周圍可見游離的腫瘤組織；雙側(cè)輸卵管及右側(cè)卵巢未見顯著病變。網(wǎng)膜組織，局灶小血管充血，可見間皮增生。淋巴結可見腫瘤轉(zhuǎn)移(1/29)，為左髂外淋巴結。免疫組化結果:SALL4(+)，LIN28(+)，GPC-3(+)，AFP(局部+)，OCT4(-)，CD117(-)，D2-40(-)，CD30(-)，Ki-67(90%+)，HCG(小灶+)，ER(-)，Vimentin(-)，CEA(局灶+)，PAX8(部分+)，CD15(-)。經(jīng)與病理科會診，再次確認卵黃囊瘤為宮頸原發(fā)性腫瘤，從病理角度分析，左卵巢內(nèi)偶見小灶腫瘤組織及周圍可見游離腫瘤組織，考慮由于宮頸腫瘤脈管內(nèi)癌栓轉(zhuǎn)移所致，結合術前影像學結果未顯示卵巢病灶證據(jù)，以及從宮頸腫瘤侵襲方式及范圍綜合考慮符合宮頸原發(fā)卵黃囊瘤。術后繼續(xù)補充BEP方案化療。

2 相關文獻學習

2.1 流行病學特征

卵巢惡性生殖細胞腫瘤(malignant germ cell tumor of ovary，OMGCT)是一種罕見的卵巢腫瘤，約占所有卵巢惡性腫瘤的5%，包括無性細胞瘤、卵黃囊瘤、胚胎癌、非妊娠性絨癌、畸胎瘤以及混合性生殖細胞瘤。可發(fā)生在不同年齡組，常見于兒童及青少年，以15～19歲發(fā)病率最高[1-2]。其中卵黃囊瘤約占OMGCT 14.5%～16.4%。在嬰兒及年輕女性中常見，在40歲以上的女性中少見。通常起源于性腺(卵巢、睪丸)，并沿身體的中軸分布[3]。估計只有10%～20%的卵黃囊瘤起源于性腺外，常見的報道部位有骶尾部、胸部(主要是縱隔)、陰道、腦(主要是松果體)和腹膜后。甚至有病例報告卵黃囊瘤出現(xiàn)在頭/頸區(qū)域、網(wǎng)膜、肝膽系統(tǒng)、子宮(子宮內(nèi)膜、子宮頸)及外陰等。不同部位的卵黃囊瘤對于年齡具有傾向性，如陰道卵黃囊瘤幾乎只見于年齡小于2歲的女嬰，縱隔卵黃囊瘤通常見于年輕的成年男性[4-5]。本例患者47歲，中年女性，發(fā)病年齡晚于卵巢卵黃囊瘤，且原發(fā)病灶位于子宮頸，較為罕見。

2.2 發(fā)病機制

目前卵黃囊瘤的發(fā)病機制尚不清楚。關于性腺外卵黃囊瘤的發(fā)生具有以下幾種理論，包括：① 胚胎發(fā)生過程中生殖細胞的異常遷移；② 體細胞異常分化；③ 來源于體細胞瘤的多潛能干細胞；④ 對于原發(fā)性子宮內(nèi)膜卵黃囊瘤，有研究報道起源于不完全流產(chǎn)后殘留的胎兒組織可能；⑤ 來源于隱匿性原發(fā)性腺的轉(zhuǎn)移[4]。

2.3 病理特點

文獻報道卵黃囊腫瘤平均直徑為15 cm，大體標本通常具有光滑的外表面。剖面特點是具有混合的固體和囊狀成分。固體成分呈淡灰色至黃色，有大面積出血和壞死，腫瘤呈柔軟、濕潤、蜂窩狀的外觀。而顯微鏡下卵黃囊腫瘤的病理特征是具有類似于原始卵黃囊(卵黃素)細胞結構的生殖細胞腫瘤，可以有十種不同的微觀模式：微囊型、內(nèi)胚竇型、實性型、肺泡-腺型、多泡卵黃型、黏液瘤型、乳頭型、大囊型、肝樣型和腺型。盡管這些組織模式之間有很大差異，但可以在同一腫瘤中觀察到。Schiller-Duval小體是卵黃囊腫瘤的最典型特征，其結構上與“大鼠胎盤內(nèi)胚竇的特殊血管周圍結構”相似，故又稱內(nèi)胚竇樣結構。表現(xiàn)為圓形或條乳頭，乳頭中央為纖維血管軸心，其表面襯覆單層立方、矮柱狀或鞋釘樣細胞。Schiller-Duval小體的存在可以被認為是卵黃囊瘤病理特征性的診斷依據(jù)。但是，在某些情況下，它們可能代表性不足、不典型或不存在，如果腫瘤外觀是典型的，則它們的缺失并不排除卵黃囊腫瘤的診斷[3]。

2.4 轉(zhuǎn)移方式

卵黃囊瘤惡性程度高，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移并浸潤周圍組織結構，在盆腹腔內(nèi)廣泛擴散，可見于腹腔積液、大網(wǎng)膜及腸管表面等。早期轉(zhuǎn)移主要通過淋巴系統(tǒng)，遠處轉(zhuǎn)移以肝、肺多見[6]。在本例中，術前根據(jù)影像學如MRI及CT提示左髂外淋巴結飽滿，有轉(zhuǎn)移可能。術后病理證實左髂血管旁淋巴結轉(zhuǎn)移。

2.5 臨床表現(xiàn)

通常OMGCT進展迅速，在青春期多數(shù)出現(xiàn)腹痛(87%)和腹部腫塊(85%)，約10%的患者因卵巢腫瘤扭轉(zhuǎn)、出血或破裂(卵黃囊腫或混合生殖細胞腫瘤更常見)而出現(xiàn)急腹癥就診。腹脹及陰道出血不常見[7]。腫瘤發(fā)現(xiàn)時以快速增長或增大的腫瘤壓迫周圍器官為主要表現(xiàn)。如果發(fā)生在卵巢以外，會出現(xiàn)不一樣的癥狀，如骶尾部卵黃囊瘤可出現(xiàn)骶尾部疼痛或排便困難等不適，縱隔卵黃囊瘤可能出現(xiàn)呼吸不暢、呼吸困難，咳嗽等癥狀。本例患者腫瘤罕見發(fā)生在宮頸部位，所以臨床表現(xiàn)以“陰道出血”為主，而腹痛、腹脹等不明顯。因此，卵黃囊瘤根據(jù)發(fā)生器官不同而出現(xiàn)不同癥狀，建議臨床上拓寬思路，避免漏診或誤診。

2.6 影像學特征

卵黃囊瘤多數(shù)發(fā)生在卵巢，影像學表現(xiàn)為盆腔部位強化的混合實性和囊性腫塊，并伴有瘤內(nèi)出血。腫瘤外輪廓通常是平滑的。超聲可見囊內(nèi)實性成分具有不均勻的回聲，囊性空間被隔膜分隔。在增強CT和MRI成像中可發(fā)現(xiàn)亮點征，反映實性成分中的增強病灶，歸因于這些腫瘤富有擴張血管的高度血管特性。雖然很常見，但這種亮點征不是卵黃囊瘤的特征，因為其他生殖細胞腫瘤也可能表現(xiàn)出相似的形態(tài)學特征。出血區(qū)域在T1加權的MR圖像上呈現(xiàn)高信號強度。另外一個影像學特征是包膜的撕裂，這與腫瘤快速生長導致其破裂有關[8-9]?？梢娐腰S囊瘤在影像學特征上與生殖細胞腫瘤具有共性，而特異性并不明顯。

2.7 腫瘤標志物

卵黃囊瘤具有內(nèi)分泌功能，特異性分泌甲胎蛋白(AFP)。AFP是胎兒時期肝臟及卵黃囊合成的一種糖蛋白，參與運輸、免疫抑制及生理調(diào)節(jié)等，出生后2周下降，被白蛋白替代，因此成人血清中含量極低(<25 ng/mL)。AFP升高可為生理或病理情況，如孕婦體內(nèi)出現(xiàn)APF水平偏高，妊娠結束后恢復正常水平；肝臟良性病變引起肝細胞受到損傷出現(xiàn)再生時，也可出現(xiàn)AFP偏高，如病毒性肝炎、肝硬化等；當人體內(nèi)肝細胞或生殖腺胚胎組織發(fā)生惡變，恢復合成AFP功能，血清中含量會急劇增加，如原發(fā)性肝癌、生殖細胞腫瘤和部分胰腺癌、胃腸腫瘤及肺癌，特別是原發(fā)性肝癌及生殖細胞腫瘤，血清中AFP呈現(xiàn)短時間內(nèi)進行性升高，需借助影像學檢查進行鑒別診斷。所以說卵黃囊瘤患者血清AFP升高存在一定提示意義，可與其他生殖細胞腫瘤區(qū)分開來，且被認為是不良預后因素，通?？捎糜谥委熀蟮碾S訪，監(jiān)測治療后的轉(zhuǎn)移和復發(fā)[3]。

2.8 治療方式

OMGCT具有疾病進展速度快，但化療敏感性高的特征。早期治療預后良好，5年生存率超過90%。實際上，40%的患者首次診斷時即為晚期，且單純以手術為治療方式預后極差[10]。自20世紀80年代引入以鉑為基礎的化療開始，尤其BEP(博來霉素、依托泊苷和順鉑)方案使得早期和晚期的生存率分別接近100% 和75%[11]。根據(jù)NCCN指南，MOGCT的標準治療是保留生育功能的全面分期手術，即對于年輕有生育要求的生殖細胞腫瘤患者，鑒于該腫瘤對化療的敏感性，無論期別早晚均可實施保留生育功能手術，手術后的標準治療是基于鉑類的輔助化療。卵巢部位的卵黃囊瘤的治療方式是在MOGCT的基礎上發(fā)展起來的，鑒于該腫瘤分布年齡段較年輕，治療重點應考慮保留生育能力及預防化療導致的長期毒性。

2.8.1 手術治療 對于年輕有生育要求的卵巢卵黃囊瘤患者，單側(cè)卵巢受累者，保留子宮和健側(cè)卵巢。若對側(cè)卵巢外觀正常，則不必做活檢，以免引起卵巢功能不全，導致繼發(fā)性不孕；部分雙側(cè)卵巢受累者可通過保留部分正常卵巢組織來滿足生育要求，其余同全面分期手術。對于無生育要求患者，全面分期性手術包括垂直中線切口，收集腹水或細胞沖洗液、全子宮切除術、雙側(cè)輸卵管卵巢切除術、網(wǎng)膜切除術、盆腹膜表面和其他器官的隨機活檢。淋巴結是否清掃應根據(jù)術前、術中情況而定[12-13]。對于不要求保留生育功能的患者，需考慮生活質(zhì)量以制定最佳手術方案，不應低估手術對生理和心理的影響。過早絕經(jīng)對情緒、心腦血管、骨骼及性生活都有不利影響，使整體生活質(zhì)量下降[14]。

2.8.2 術前或術后輔助治療 根據(jù)2021年NCCN指南，在分期手術或滿意的腫瘤細胞減滅術后，都應接受 3～4個療程化療，或在血清腫瘤標志物AFP檢測正常后再化療2個療程。首選BEP方案(博萊霉素+依托泊苷+順鉑)。但該方案有顯著短期或長期毒性，高達30%的患者在接受BEP化療時會出現(xiàn)不良反應，包括順鉑引起的周圍神經(jīng)病變、卵巢功能衰竭、耳毒性和腎毒性以及引起繼發(fā)性惡性腫瘤可能、博萊霉素相關的肺纖維化、骨髓抑制和心肌病等[15-16]。BEP方案還與卵泡破壞、卵巢間質(zhì)纖維化和原始卵泡減少導致的生育能力受損有關。這些影響與使用的藥物類型、總劑量和治療持續(xù)時間密切相關[17-19]。 在疾病晚期或身體狀況不佳的情況下，初始手術不可行時，新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)是一種可能的選擇。有研究表明NACT可以保證更好的腫瘤細胞減滅率和更少的圍手術期發(fā)病率[20]。

3 診療思考

原發(fā)性宮頸卵黃囊瘤發(fā)生率極低，十分罕見。目前尚不清楚其預后是否與卵巢卵黃囊瘤相似，但治療應根據(jù)患者年齡、生育要求、預后相關因素等全面評估。該患者47歲，未婚且無性生活史，無保留生育功能意愿。經(jīng)綜合評估考慮宮頸腫瘤巨大，病理符合卵黃囊瘤的診斷，考慮為原發(fā)性，但是也不排除轉(zhuǎn)移性卵黃囊瘤，首選手術治療困難，故予BEP方案作為新輔助化療爭取到更好的手術機會。該患者經(jīng)BEP方案化療兩療程后AFP下降明顯，宮頸腫瘤也明顯縮小，說明對BEP方案化療敏感，為手術創(chuàng)造了條件，同時也為術后繼續(xù)BEP化療做了一個類似體內(nèi)藥敏試驗。手術入路的選擇是開腹手術，基于宮頸卵黃囊瘤為外生型，并且有宮頸間質(zhì)浸潤及盆腔淋巴結轉(zhuǎn)移，避免選擇腹腔鏡手術導致宮頸腫瘤的進一步擴散。患者年齡47歲，不是常規(guī)切除卵巢的指征。但是手術選擇切除雙側(cè)卵巢，是基于不能完全排除卵巢同時存在隱匿性卵黃囊瘤，術后病理也證實了雙側(cè)卵巢卵黃囊瘤。因此，手術入路和手術范圍的選擇是符合患者病情的。

宮頸卵黃囊瘤發(fā)病罕見，其手術范圍的選擇并沒有標準術式所參考，切除范圍依據(jù)患者是否需要保留生育功能、病灶大小及侵襲范圍而定，切除雙側(cè)卵巢是否能改善預后尚未明確。結合本病例，值得肯定的是BEP方案化療對于原發(fā)性宮頸卵黃囊瘤有一定療效，但該方案化療對于術后可能的殘留病灶是否有效以及長期預后情況需要定期隨訪。