孫若西 方緯 汪蕾

(北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心 中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院核醫(yī)學科，北京 100037)

放射性核素心肌灌注顯像(myocardial perfusion imaging，MPI)是一種常用的冠心病心肌缺血診斷、危險分層和治療決策的無創(chuàng)性影像學技術[1]，根據(jù)使用的放射性顯像劑和顯像儀器的不同，分為單光子發(fā)射計算機斷層成像(single photon emission computed tomography，SPECT)和正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography，PET)兩種方法。PET較SPECT有更高的探測靈敏度和空間分辨率，但成本較高，價格昂貴，因此臨床應用受到一定限制。SPECT MPI應用更為普及，顯像劑主要有99mTc-MIBI、99mTc-tetrofosmin和201Tl等；而PET MPI的顯像劑有13N-NH3、82Rb和15O-H2O等，其中13N-NH3和82Rb較為常用。上述心肌灌注顯像劑在心肌細胞的攝取和分布與心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)呈正相關，因此可用來評價心肌供血情況。以往MPI主要依靠視覺分析，根據(jù)心肌斷層圖像中是否存在放射性攝取減低而判斷是否存在心肌缺血改變。近年來，基于MPI的心肌血流絕對定量技術逐步成熟，能提供負荷狀態(tài)和靜息狀態(tài)下的MBF和冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)或心肌血流儲備(myocardial flow reserve，MFR)等定量指標，并已開始應用于臨床，現(xiàn)對核素心肌血流定量技術的意義、技術發(fā)展及臨床應用進行綜述。

1 心肌血流定量的重要意義

以往冠狀動脈造影一直被認為是診斷冠心病的“金標準”，但實際上冠狀動脈造影只能提供冠狀動脈狹窄的解剖學信息，而冠狀動脈的狹窄嚴重程度與血流動力學的功能變化并不完全對應[2]，許多患者雖然存在著一定程度的冠狀動脈狹窄，但并不意味著一定存在著血流動力學的異常，即不一定存在功能性的心肌缺血。2007年發(fā)表的COURAGE試驗[3]結果表明，冠狀動脈狹窄程度≥70%的慢性穩(wěn)定性冠心病患者，接受血運重建與單純藥物治療相比，預后并未顯著獲益。其后的FAME系列研究[4-5]采用了有創(chuàng)壓力導絲測定的血流儲備分數(shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)指導血運重建治療，最終使患者的臨床結局得到顯著改善，表明冠狀動脈血流的功能學指標作為血運重建治療決策的依據(jù)更為合理。目前國際指南[6]已明確推薦在血運重建治療前需測定FFR以獲得心肌缺血的證據(jù)。但由于FFR是有創(chuàng)檢查，成本也較高，目前在國內(nèi)開展得并不普遍。另一方面，F(xiàn)FR僅能反映冠狀動脈大血管的功能變化，而同時反映冠狀動脈微血管病變則需測定CFR或MFR。目前，測定CFR或MFR可依靠無創(chuàng)性影像學技術，包括PET或SPECT心肌血流定量技術和心臟磁共振心肌灌注成像技術，前者更為成熟，其中PET目前被認為是定量心肌血流的“金標準”，而SPECT由于成本更低，易于普及，近年來發(fā)展很快，特別是圖像重建和物理校正技術的顯著提高，使SPECT心肌血流定量技術已逐步完善，并開始應用于臨床。

2 核素心肌血流定量技術的發(fā)展

2.1 PET心肌血流定量技術

與常規(guī)PET MPI的靜態(tài)采集方式不同，心肌血流定量需采用動態(tài)采集技術，即在顯像劑注射的即刻就啟動連續(xù)采集模式，觀察心肌對顯像劑的“首次通過提取”，并完整記錄顯像劑從動脈血分布至心肌的全過程。圖像重建和校正后，將左心室血池的時間活度曲線作為輸入函數(shù)，以適當?shù)膭恿W模型對心肌的時間活度曲線進行擬合，獲得顯像劑進入心肌細胞的速率K1，并經(jīng)由已知的顯像劑心肌提取率對K1進行轉換，從而獲得心肌的絕對血流量MBF，包括血管擴張藥物負荷狀態(tài)下測定的MBF和靜息狀態(tài)下的MBF，負荷與靜息的MBF之比即為MFR(或CFR)。

PET心肌血流定量的準確度取決于幾個因素，包括左心室的分割勾畫、輸入函數(shù)感興趣區(qū)的定位、探測器的靈敏度以及算法的使用等[7]。研究[8]表明，目前使用的基于不同分割算法的后處理軟件彼此間具有良好的相關性。由于目前PET/CT的一體化，CT可輔助進行衰減校正。由于PET具有較高的探測靈敏度、時間分辨率和空間分辨率，因此進行心肌血流定量具有較好的優(yōu)勢。

已有研究證實PET心肌血流定量具有較好的準確度，荷蘭阿姆斯特丹自由大學醫(yī)學中心的PACIFIC研究[9]中，以FFR≤0.8或冠狀動脈狹窄≥90%作為功能性缺血的“金標準”，15O-H2O PET心肌血流定量以負荷MBF≤2.30 mL/(min·g)為界值，診斷心肌缺血的靈敏度和特異度在患者水平分別為87%和84%，在血管水平分別為81%和75%。 PET心肌血流定量的診斷準確度明顯高于CT冠狀動脈造影和常規(guī)SPECT MPI。隨后的PACIFIC 2研究[10]以同樣的方法，發(fā)現(xiàn)對于既往有心肌梗死或血運重建病史的患者，15O-H2O PET心肌血流定量診斷心肌缺血的準確度明顯優(yōu)于心臟磁共振MPI和SPECT MPI。另一項研究[11]發(fā)現(xiàn)，13N-NH3PET心肌血流定量指標與FFR有很好的相關性，其中負荷MBF的相關性較MFR更好。

2.2 SPECT心肌血流定量技術

PET心肌血流定量雖然更為準確，但由于顯像劑標記使用的放射性核素均為超短半衰期核素，如13N、82Rb和15O的物理半衰期分別為10 min、76 s和2 min，不可能遠程商業(yè)配送，必須配備現(xiàn)場回旋加速器或核素發(fā)生器，成本昂貴，不利于臨床推廣應用。如果成本較低的SPECT能實現(xiàn)心肌血流定量，將是更為理想的選擇。

與PET相比，SPECT心肌血流定量的技術難度更大。首先，要實現(xiàn)動態(tài)斷層采集。PET探頭是環(huán)狀設計，比較容易實現(xiàn)；而SPECT多是單探頭或雙探頭設計，實時動態(tài)斷層采集比較困難。其次，SPECT要進行更為復雜的物理校正，包括移動校正、散射校正、組織衰減校正和圖像空間分辨率恢復等；配置針孔準直器的SPECT還需增加幾何扭曲校正和數(shù)據(jù)截斷補償。再次，SPECT探測靈敏度和信息量相對較低，圖像噪聲較高，需新的重建算法有效降低噪聲，提高定量的準確度。

碲鋅鎘(cadmium zinc telluride，CZT)固態(tài)半導體探測器是近年來SPECT探測技術的重大進展，CZT SPECT探頭呈半環(huán)或全環(huán)設計，能實現(xiàn)實時動態(tài)采集，CZT材料的探測靈敏度是傳統(tǒng)NaI探測器的7～8倍[12]。因此，CZT SPECT非常適用于心肌血流定量的要求。臨床應用研究[13]表明，CZT測定的MBF與13N-NH3PET有很好的相關性。WATERDAY研究[14]也發(fā)現(xiàn)，與15O-H2O PET相比，CZT SPECT在不進行衰減校正的情況下，盡管負荷和靜息MBF有所高估，但MFR無顯著差異。針對SPECT噪聲比較高的特點，還有研究[15]在傳統(tǒng)的有序子集最大期望值法重建方法基礎上，增加樣條擬合重建技術，能有效地降低噪聲，顯著改善了SPECT與PET的血流定量指標的相關性和一致性，檢測的可重復性也明顯提高。

盡管如此，CZT SPECT相對于傳統(tǒng)NaI SPECT仍較為昂貴，因此能否采用更普及的NaI SPECT進行心肌血流定量成為新的挑戰(zhàn)。有研究利用NaI SPECT探頭的快速旋轉功能，并對不一致的投影角度信息進行校正和補償，從而實現(xiàn)了動態(tài)斷層采集。在進行充分的物理校正的基礎上，NaI SPECT測定的MBF和MFR可與CZT SPECT和PET十分接近[16-17]，初步的臨床研究也顯示出較好的診斷效能[18]。

3 核素心肌血流定量技術的臨床應用

3.1 提高心肌缺血的診斷效能

傳統(tǒng)的MPI僅能對圖像進行視覺或半定量分析，通過比較心肌各節(jié)段放射性分布的相對差異來鑒別缺血區(qū)域。當冠狀動脈左主干或多支病變以及冠狀動脈彌漫性病變造成心肌血流普遍減低，形成“均衡缺血”時，視覺判讀MPI可能會誤判為正常，或低估病變的程度及范圍，形成假陰性診斷[19]。而心肌血流定量技術則能有效地解決這一問題，提高診斷的靈敏度。

已有的研究[20]認為，在82Rb PET心肌血流定量分析中，患者整體心肌的MFR<2.0時被認為是冠狀動脈三支病變的獨立預測因子。另一項研究[21]發(fā)現(xiàn)，13N-NH3PET MPI結合MFR<2.0作為心肌缺血的判定標準，將診斷的靈敏度從79%提高到96%，準確度從79%提高到92%，具有顯著的增益作用。而SPECT心肌血流定量研究[22-23]也認為，負荷MBF和MFR等定量指標的診斷準確度明顯優(yōu)于常規(guī)SPECT MPI。

3.2 在冠心病危險分層及預后評價中的應用

Herzog等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，盡管PET MPI視覺評估未見異常，但如果發(fā)現(xiàn)MFR異常，則患者發(fā)生心血管不良事件的概率顯著增高。以后又有多個研究進一步證實MFR>2.0的患者發(fā)生心血管不良事件的概率要明顯低于MFR受損的患者[25]。除此之外，還有研究[26]認為，MFR有助于優(yōu)化冠心病的風險分層，可將51%的冠心病中等風險人群重新分類，其作用超過了臨床綜合風險評估、左室射血分數(shù)、心肌缺血或梗死的程度及范圍等指標。

3.3 在冠狀動脈微血管功能障礙中的應用

冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction， CMD)在具有心血管危險因素的患者中普遍存在，并且與心血管不良事件的風險顯著相關。CMD有效治療的前提是準確的診斷和能對療效進行評價[27]?，F(xiàn)有的診斷技術難以直觀地顯示冠狀動脈微血管的解剖結構，但可評估其功能狀態(tài)。目前的冠心病診療指南[28]推薦PET和心臟磁共振等用于CMD的診斷。有研究[29]表明，當心外膜冠狀動脈未見明顯狹窄時，PET測定的MBF和MFR等指標的減低可提示存在CMD。

除了輔助診斷CMD，PET血流定量更重要的意義在于評估CMD患者的預后，這方面的證據(jù)也最為充分。對于心肌病患者，有研究表明負荷MBF是肥厚型心肌病[30]和特發(fā)型心肌病患者[31]發(fā)生不良預后的有效預測因子，而MFR受損的缺血性心肌病患者發(fā)生心源性死亡的風險更高[32]。

PET心肌血流定量技術在一些特殊風險人群中也有應用，如糖尿病、慢性腎臟病和心血管代謝疾病等患者，即使冠狀動脈造影陰性，其MFR往往低于正常人[33]。性別對于CMD的影響也值得重視，女性更容易表現(xiàn)為心絞痛癥狀明顯但冠狀動脈造影結果正常，提示女性發(fā)生CMD的概率更高[34]。對于上述這類特殊風險人群，MFR受損同樣提示患者預后不良[35]。

3.4 在心臟移植術后心臟移植物血管疾病中的應用

心臟移植物血管病變(cardiac allograft vasculopathy， CAV)是同種異體心臟移植術后患者發(fā)生心源性死亡的重要原因[36]。移植過程中心臟失去神經(jīng)支配，CAV通常以無癥狀形式進展，因此早期檢測對于CAV的及時治療至關重要。目前，CAV的首選診斷方式是冠狀動脈造影。但CAV以心外膜大血管及微循環(huán)的內(nèi)膜彌漫和向心性增厚為特征，這與冠狀動脈疾病中常見的局灶和偏心性分布的斑塊形成對比[37]，造影的診斷價值受限。越來越多的證據(jù)[38]支持PET心肌血流定量在CAV的診斷及預后價值評估中均有重要作用。

Bravo等[39]發(fā)現(xiàn)用13N-ammonia PET心肌血流定量獲得的負荷MBF有助于區(qū)分中重度與輕度的CAV患者。Chih等[40]用侵入性血管內(nèi)超聲作為診斷標準的研究進一步表明無創(chuàng)性82Rb PET心肌血流定量獲得的MBF和MFR與侵入性檢查測得的冠狀動脈血流量和CFR顯著相關。除了診斷價值，PET心肌血流定量對CAV的風險分層及預后評估也有重要作用。幾項研究[41-43]均證實MFR是心臟移植術后患者發(fā)生心血管不良事件的有力預測因子。Feher等[44]研究進一步表明，在中位隨訪時間為8.6年的89例心臟移植術后患者中，MFR在經(jīng)過多因素模型的校正后仍可獨立地預測心臟移植術后患者的長期死亡率。

4 總結和展望

綜上所述，核素心肌血流定量技術使MPI從傳統(tǒng)的定性診斷向更為精準的定量診斷轉變，顯著提高了冠狀動脈多支病變和彌漫性病變心肌缺血的診斷準確度，對于冠狀動脈微血管病變的診斷也具有獨特的價值。雖然PET成本較高，但隨著SPECT心肌血流定量技術的逐步完善，臨床應用會更加廣泛，作為重要的冠狀動脈功能學診斷技術，在冠心病的診斷、危險分層、治療決策和療效評估等方面必然發(fā)揮更重要的作用。目前，核素心肌血流定量的臨床研究還相對較少，未來還需開展更多經(jīng)過嚴格設計的多中心及前瞻性研究，為這一技術的合理應用提供更加充分的研究證據(jù)。