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        清熱利濕法治療濕熱下注型宮頸HPV感染的研究進(jìn)展

        2023-04-05 18:59:48楊青青吳冬梅陳秋燕
        當(dāng)代醫(yī)藥論叢 2023年4期
        關(guān)鍵詞:證型宮頸局部

        楊青青,吳冬梅,陳秋燕

        (1.福建中醫(yī)藥大學(xué),福建 福州 350122;2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院,福建 福州 350001)

        人乳頭瘤病毒(HPV)感染極為常見,持續(xù)性高危型HPV 感染是宮頸癌發(fā)生的根本原因[1],而流行病學(xué)調(diào)查顯示,80% 以上的女性一生中至少感染過一次HPV[2]。阻斷HPV 感染是宮頸病變防治體系的關(guān)鍵。對于HPV 感染,西醫(yī)多采用接種疫苗、冷凍、激光及應(yīng)用干擾素等方法進(jìn)行干預(yù)治療,但其存在費(fèi)用昂貴、安全性欠佳及無確切療效等不足。中醫(yī)認(rèn)為濕熱為本病主要病因,所以諸多醫(yī)者均以清熱利濕法治療本病,治療效果也逐漸得到認(rèn)可。中醫(yī)藥治療宮頸HPV 感染具有鮮明的特色與優(yōu)勢,故現(xiàn)對清熱利濕法治療宮頸HPV 感染作一系統(tǒng)綜述。

        1 中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對宮頸HPV 感染的認(rèn)識

        1.1 病因病機(jī)

        中醫(yī)歷代經(jīng)籍中并無“宮頸人乳頭瘤病毒感染”這一病名,但就其癥候表現(xiàn)而言,本病可歸屬于中醫(yī)學(xué) “帶下病” 范疇[3]?!吨T病源候論》中首次提出“帶下病”。巢元方提出帶下病是由正虛邪盛,內(nèi)外相感所致,即“勞倦過度,風(fēng)冷入胞絡(luò)”。傅青主亦持相似觀點(diǎn),且進(jìn)一步完善了對于該病病因病機(jī)的認(rèn)識,指出該病是由帶脈失約,加以肝郁脾虛,濕聚熱生,流注下焦所致。李東垣基于臟腑氣機(jī)升降樞紐為脾胃的觀點(diǎn),提出脾虛氣陷亦是該病關(guān)鍵病機(jī)之一[4]。劉完素重視濕熱之外邪,認(rèn)為帶下病是濕熱郁結(jié)任脈所致,即“下部任脈濕熱甚者,津液涌溢,而為帶下也”。李發(fā)枝[5]、韓鳳娟等[6]根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)指出帶下之為病,為濕熱瘀滯肝經(jīng)所致。綜上可知,宮頸HPV感染的中醫(yī)病因病機(jī)是肝、脾、腎三臟的功能失調(diào),以致帶脈失約,任脈不固,而復(fù)感濕、熱、毒之邪。

        1.2 辨證分型

        目前國內(nèi)關(guān)于宮頸HPV 感染中醫(yī)證候分型的研究眾多,但尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。劉君等[7]收集135 例存在HR-HPV 感染的宮頸病變患者進(jìn)行體質(zhì)判定,結(jié)果顯示以濕熱質(zhì)和陽虛質(zhì)為主,這與朱麗紅[8]的研究結(jié)果一致。趙晨曦[9]回顧154 例宮頸HPV 感染者的四診信息發(fā)現(xiàn),濕熱下注、熱毒內(nèi)蘊(yùn)、瘀血內(nèi)蘊(yùn)證型的構(gòu)成比分別為16.2%、13.0%、6.5%。薛曉鷗等[10]對122 例宮頸高危型HPV 感染者逐一進(jìn)行辨病辨證發(fā)現(xiàn),濕熱下注證型占比最高(占比達(dá)40.40%),其次為脾虛濕盛證型(占比17.17%)。這與鄭怡真[11]觀點(diǎn)一致??梢姳静∽畛R姷淖C候因素是濕熱,辨證多為濕熱下注證、濕毒內(nèi)蘊(yùn)證等證型。王書杰[12]認(rèn)為,宮頸HPV 感染以濕熱為病,可變生痰瘀,濕、熱、痰、瘀雜糅互結(jié),而成“邪毒”,濕熱伏邪可推動癌變。大量濕熱證動物模型研究也證實(shí)了濕熱對腫瘤形成的促進(jìn)作用。濕熱作為始動因子,貫穿于宮頸病變發(fā)生發(fā)展的始終。因此,濕熱是導(dǎo)致宮頸病變的主要病因,“清熱利濕”在宮頸HPV 感染的“既病防變”中非常重要。

        2 清熱利濕法治療宮頸HPV 感染的研究進(jìn)展

        2.1 內(nèi)治法

        通過總結(jié)病例分布規(guī)律發(fā)現(xiàn),濕熱下注型為宮頸HPV 感染的主要證型,故清熱利濕法在此病治療中的臨床應(yīng)用最為普遍。朱方培[13]治療宮頸HPV 感染時多采用口服三妙丸加減法,相關(guān)治療有效率高達(dá)93.33%。黃志略[14]在研究中應(yīng)用加味柴黃湯治療濕熱下注型宮頸HPV 感染,結(jié)果顯示治療組總有效率為90.00%,HPV 轉(zhuǎn)陰率為81.25%,且上述療法可明顯改善患者的中醫(yī)證候積分。魏喜嬌[15]以健脾解毒除濕湯配合干擾素治療宮頸HPV 感染發(fā)現(xiàn),此療法可有效改善患者的臨床癥狀,治療總有效率達(dá)92.5%。

        2.2 外治法

        吳尚先所著《理瀹駢文》中提出“外治之理,即內(nèi)治之理……所異者法耳”。外治法具有操作簡捷、直抵病位、局部藥物濃度高的優(yōu)勢。此療法是治療外陰、陰道、宮頸部位病變的重要方法。徐又先等[16]在研究中采用將二黃散藥粉噴敷于宮頸表面的方法治療宮頸HPV 感染,3 個月后復(fù)查結(jié)果顯示治療有效率為47.9%,明顯高于空白組,且后續(xù)第6 個月、第9個月隨訪復(fù)查發(fā)現(xiàn)治療有效率呈上升趨勢。殷彩苗[17]對5 個治療宮頸HR-HPV 感染的RCT 研究(共計583 例病例)進(jìn)行系統(tǒng)評價的結(jié)果顯示,治療后苦參凝膠組的HPV 轉(zhuǎn)陰率、療效、HPV-DNA 病毒載量均優(yōu)于隨訪組和干擾對照組。詹炳南[18]分析臨床外用紫術(shù)消瘤散(涂抹于宮頸表面)治療宮頸HPV 感染的效果發(fā)現(xiàn),治療3 個月后,患者的臨床癥狀及病理指標(biāo)均明顯改善。

        2.3 內(nèi)外合治法

        《黃帝內(nèi)經(jīng)》中說:“圣人雜合以治,各得其所宜”。內(nèi)服中藥可增強(qiáng)機(jī)體免疫力,結(jié)合外用藥可改善宮頸局部免疫環(huán)境,臨床研究表明內(nèi)外聯(lián)合治療效果更佳。張蔚苓[19]研究發(fā)現(xiàn),宮頸局部應(yīng)用清毒散及口服扶正解毒湯治療宮頸HPV 感染的效果優(yōu)于單純外用中藥或西藥,可提高患者的HPV 轉(zhuǎn)陰率,降低其血清IL-18 的表達(dá)水平,增強(qiáng)其機(jī)體的免疫應(yīng)答,提高其機(jī)體的免疫功能。徐如意[20]在研究中采用宮頸局部外用魚腥草聯(lián)合口服湯劑療法治療宮頸HPV 感染發(fā)現(xiàn),此療法的效果顯著,可明顯提升患者的HPV 轉(zhuǎn)陰率。

        3 清熱利濕類中藥的相關(guān)作用機(jī)制

        3.1 抑制細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

        HPV 持續(xù)感染可使細(xì)胞異常分化,抑制細(xì)胞凋亡,促使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[21]。黃芩的主要活性成分黃芩素在人體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為黃芩苷,通過上調(diào)Ste20-like 激酶磷酸化水平,喚醒Hippo 信號通路,阻抑腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[22]。研究發(fā)現(xiàn),一定濃度的苦參堿、小檗堿可通過下調(diào)凋亡抑制因子Bcl-2 表達(dá)水平,上調(diào)促凋亡基因Bax 表達(dá)水平來促使細(xì)胞凋亡[23-24]。Yu[25]研究發(fā)現(xiàn),黃連提取物可通過調(diào)節(jié)抑癌基因p53/Bax的途徑顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

        3.2 調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能

        HPV 持續(xù)感染與宮頸局部免疫環(huán)境密切相關(guān),促炎因子的高表達(dá)可能是引起HPV 持續(xù)感染的關(guān)鍵因素[26-27]。林蘭等[28]通過觀察口服易黃湯治療宮頸HPV 感染對患者陰道微生態(tài)的影響發(fā)現(xiàn),治療后患者陰道局部IL-6、IL-17 的水平下降,IL-2 的水平升高,其治療作用機(jī)制可能是增強(qiáng)患者陰道局部免疫功能,從而清除HPV。徐又先等[29]在研究中為宮頸HPV 感染患者于宮頸局部使用二黃散,結(jié)果表明二黃散可通過影響IFN-γ/IL-4 比值的水平來調(diào)節(jié)Th1/Th2 的功能失衡,從而達(dá)到清除HPV 的目的。

        3.3 抑制血管生成

        Li 等[30]的研究顯示,HPV 可通過抑制p53 和HIF-1α 功能促進(jìn)VEGF 的表達(dá),誘導(dǎo)病理性血管生成,為相關(guān)病變提供營養(yǎng)物質(zhì)。劉麗萍等[31]進(jìn)一步驗(yàn)證HPV 負(fù)荷量與血清VEGF 水平的關(guān)系證實(shí),二者呈正相關(guān)。Peng 等[32]研究發(fā)現(xiàn),健脾解毒湯可通過下調(diào)血管標(biāo)記物CD34 和VEGF 的表達(dá)水平來有效抑制癌細(xì)胞的血管生成功能。Dong 等[33]的研究顯示,苦丁香提取物葫蘆素E 能阻斷VEGF 與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體的結(jié)合,抑制腫瘤血管的生成。綜上可知,清熱利濕類藥物一方面可通過調(diào)控基因表達(dá)來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖。另一方面,可通過降低VEGF 的表達(dá)水平來抑制大量結(jié)構(gòu)、功能異常新生血管的生成,逆轉(zhuǎn)HPV 感染相關(guān)病變的發(fā)生、發(fā)展。更有學(xué)者指出,清熱利濕類中藥具有調(diào)控免疫微環(huán)境的功能,可提升免疫清除能力。

        4 結(jié)語與展望

        “濕熱”為宮頸病變的主要病因,濕熱交糅而成邪毒,濕熱既是病理產(chǎn)物,也是致病因素。各地證型分布統(tǒng)計顯示,濕熱下注為宮頸病變的主要證型[7-11],故宮頸HPV 感染的中醫(yī)藥治療中,行辨證治療時多循“清熱利濕”之則,研究也表明清熱利濕法能夠有效地治療HPV 感染。中藥藥理方面的研究亦證實(shí)了清熱利濕類中藥具有抑制HPV 增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、提高機(jī)體免疫力等作用機(jī)制。但中藥的作用機(jī)制復(fù)雜,尚不能明晰其作用靶點(diǎn)及通路,且缺乏與臨床中醫(yī)理論的融合。因此,仍需深化相關(guān)臨床藥理研究,以期清熱解毒類中藥在治療宮頸HPV 感染中能夠發(fā)揮更大的作用, 進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥治療的現(xiàn)代化。

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