胡杭琦，方明治，李 敏★

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210012 ；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院，江蘇 南京 210012）

近年來(lái)，腫瘤發(fā)病率和相關(guān)死亡率在全世界范圍內(nèi)均呈上升趨勢(shì)，胃腸道惡性腫瘤已成為全球第三大常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。現(xiàn)有的手術(shù)切除及放化療等治療方法對(duì)于晚期胃腸道腫瘤的治療效果欠佳。有研究表明，錯(cuò)配修復(fù)缺陷(mismatch-repair deficiency，dMMR) 結(jié)直腸癌，也稱(chēng)高度微衛(wèi)星不穩(wěn) 定 性(microsatellite instability high，MSI-H) 結(jié) 直腸 癌(colorectal cancer，CRC) 以 及MSI 型 和 EB 病毒(Epstein Barr Virus，EBV) 相 關(guān) 型 胃 癌(gastric cancer，GC) 對(duì) ICI 具有較好的免疫應(yīng)答率[2-3]，但是大多數(shù)消化道惡性腫瘤患者對(duì) ICI 治療的反應(yīng)并不理想。所以尋找預(yù)測(cè)ICI 療效的生物標(biāo)志物、篩選出合適的目標(biāo)獲益人群至關(guān)重要，本文將對(duì) ICI 治療胃腸道腫瘤療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ICI 作用機(jī)制

免疫檢查點(diǎn)是指在免疫細(xì)胞上的一些抑制性信號(hào)通路，通常以配體- 受體的形式存在。它可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間及作用強(qiáng)度，減少或規(guī)避免疫應(yīng)答過(guò)程中機(jī)體自身組織的損傷。腫瘤細(xì)胞過(guò)量表達(dá)與免疫檢查點(diǎn)相結(jié)合的配體可過(guò)度激活免疫檢查點(diǎn)的抑制功能，阻止腫瘤表面抗原呈遞至T 細(xì)胞，誘導(dǎo)T 細(xì)胞“休眠”而發(fā)生免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制劑就是通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)的配體受體結(jié)合進(jìn)而喚醒T 淋巴細(xì)胞，阻止免疫逃逸的發(fā)生。

2 療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物

2.1 程序性死亡分子1/程序性死亡分子配體1

程序性死亡分子 1(programmed cell death protein 1，PD-1) 主要表達(dá)于激活的T 細(xì)胞表面，通過(guò)抑制T細(xì)胞的過(guò)度激活來(lái)抑制機(jī)體的免疫應(yīng)答。腫瘤細(xì)胞上過(guò)量表達(dá)的程序性死亡分子配體 1（programmed cell death legend 1，PD-L1）能與T 細(xì)胞表面的PD-1 結(jié)合，誘導(dǎo)T 細(xì)胞失活。PD-1/PD-L1 抑制劑則可通過(guò)阻斷受體配體結(jié)合，重新激活T 細(xì)胞，阻止免疫逃逸的發(fā)生，以起到抗腫瘤的作用[4-5]。

目前在結(jié)直腸癌的治療中，用PD-L1 的表達(dá)來(lái)預(yù)測(cè)ICI 的療效存在爭(zhēng)議。Droeser RA 等[6]的研究納入了1491 例組織切片，包括正常結(jié)腸黏膜組織和CRC 組織，研究結(jié)果顯示在37% 的錯(cuò)配修復(fù)基因正常 型(mismatch-repair proficiency，pMMR)CRC 標(biāo) 本和29%的dMMR CRC 標(biāo)本中觀察到PD-L1 的強(qiáng)表達(dá)。有研究指出，PD-L1 的表達(dá)與pMMR CRC 總生存期(overall survival，OS) 的改善有一定的相關(guān)性。而在Berntsson J 等[7]的研究中，對(duì)557 例CRC 病例的組織切片進(jìn)行了免疫組化研究，結(jié)果表明PD-L1 僅在單一變量分析中表現(xiàn)為高表達(dá)，且僅在右半結(jié)腸腫瘤中表現(xiàn)出了與OS 延長(zhǎng)的相關(guān)性，PD-L1 高表達(dá)并不能預(yù)測(cè)CRC 預(yù)后及療效。Kong P 等[8]認(rèn)為，不同區(qū)域的PD-L1 表達(dá)對(duì)CRC 中的無(wú)病生存期(disease-free survival，DFS) 有不同的影響，并且在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì) 胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL) 中PD-L1的高表達(dá)與CRC 患者的DFS 延長(zhǎng)有顯著相關(guān)性。PD-L1 在特定區(qū)域( 例如TIL PD-L1) 的表達(dá)可能是CRC 患者接受ICI 治療有效性的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.2 dMMR/MSI-H

微 衛(wèi) 星(microsatellite，MS) 是 由2 ～6 個(gè) 核 苷酸的串聯(lián)重復(fù)片段構(gòu)成的存在于基因組中的簡(jiǎn)單重復(fù)序列，錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair，MMR) 系統(tǒng)的主要功能是糾正DNA 雙螺旋上錯(cuò)配的堿基對(duì)，維護(hù)DNA完整結(jié)構(gòu)。Mandal R 等[9]開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，在dMMR 腫瘤患者和小鼠中，MSI 的程度和由此產(chǎn)生的突變負(fù)荷(tumor mutation burden,TMB) 在一定程度上是對(duì)抗PD-1 治療反應(yīng)的基礎(chǔ)，其應(yīng)答的程度與TMB 的積累呈高度正相關(guān)。MSI-H 型胃癌是胃癌的四種分子亞型之一。Zhang Q[10]及Wang L[11]的研究表明，約37.3% 的MSI-H 型胃癌病例在腫瘤細(xì)胞和TIC 中有PD-L1 表達(dá)。PD-L1 在腫瘤細(xì)胞中陽(yáng)性表達(dá)率為17.3%，在TIC 中陽(yáng)性表達(dá)率為34.5%。上述研究表明了在胃癌中dMMR 表型的患者PD-L1 表達(dá)率較高，dMMR 狀態(tài)同樣是ICI 治療胃癌的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

2.3 腫瘤突變負(fù)荷

腫瘤突變負(fù)荷(TMB) 是指腫瘤基因組編碼區(qū)中基因突變的總數(shù)，TMB 值越高意味著突變的基因越多，越容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別。Wu HX 等[12]分析了6035例患者的20 種癌癥類(lèi)型，采用Kaplan-Meier 方法評(píng)估TMB 對(duì)OS 的影響。分析結(jié)果顯示，在這20 種癌癥中，有14 種癌癥的TMB 對(duì)OS 有顯著影響。其中結(jié)腸腺癌的高TMB 與劣勢(shì)生存期密切相關(guān)，而在胃腺癌中高TMB 患者的預(yù)后要優(yōu)于低TMB 患者。TMB可能是ICI 治療中一個(gè)重要的生物標(biāo)志物，但不同癌種如何確定相關(guān)TMB 臨界點(diǎn)仍需進(jìn)一步研究。

2.4 人類(lèi)白細(xì)胞抗原

MSI 腫瘤的免疫原性可能與腫瘤細(xì)胞突變產(chǎn)生的新抗原相關(guān)。由體細(xì)胞突變產(chǎn)生的腫瘤特異性抗原，即新抗原，可以影響患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)。新抗原以I 類(lèi)人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)分子的形式存在于腫瘤細(xì)胞表面，并具有激活T 細(xì)胞的能力。在Zhou J[13]的研究中，其選擇了32 例胃癌患者作為研究對(duì)象，檢測(cè)癌體突變并預(yù)測(cè)新的抗原，不同患者之間的體細(xì)胞突變提示患者間存在較高的異質(zhì)性。該研究共發(fā)現(xiàn)6 個(gè)基因?yàn)榉磸?fù)突變的驅(qū)動(dòng)基因，可結(jié)合高頻率的HLA 等位基因，來(lái)自6 個(gè)重復(fù)突變基因的幾種新抗原有可能是進(jìn)一步免疫治療的潛在靶點(diǎn)。

2.5 POLE/POLD1 突變

POLE/POLD1 基因存在于真核細(xì)胞中，控制著修復(fù)性DNA 聚合酶的合成，可在DNA 復(fù)制過(guò)程中修復(fù)和校正DNA 損傷。Buchanan DD 等[14]分析了具有POLE/POLD1 突變的CRC 家庭，預(yù)估了男性和女性在70 歲以下的CRC 患病風(fēng)險(xiǎn)，男性和女性POLE 突變攜帶者分別為28% 和21%，男性和女性POLD1 突變攜帶者分別為90% 和82%。Domingo 等[15]分析了6517 例CRC 患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)其中66 例患者具有POLE 突變，且均為微衛(wèi)星穩(wěn)定型(microsatellite stability，MSS)。該發(fā)現(xiàn)提示POLE/POLD1 突變或?qū)⒊蔀镮CI 治療MSS 型CRC 潛在的療效標(biāo)志物。

2.6 EBV

腫瘤基因組圖譜(TCGA) 團(tuán)隊(duì)于2014 年提出了胃癌的四種分子亞型，EBV 感染型胃癌是其中之一，約占胃癌的9% ，其中PD-1/PD-L1 高表達(dá)多見(jiàn)于EBV 感染型胃癌和 MSI 型胃癌患者。De Rosa S 等[16]的研究表明，在EBV 陽(yáng)性的胃癌患者中, PD-L1 表達(dá)率較高。EBV 陽(yáng)性的腫瘤有更高的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)率及更高的PD-L1 表達(dá)率，EBV 感染型胃癌患者的EB病毒載量與PD-L1 的表達(dá)呈正相關(guān)，且高病毒載量的患者擁有較低的疾病特異性生存率。以上研究提示了EB 病毒陽(yáng)性及EB 病毒載量可能是ICI 治療胃癌療效的潛在預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，ICI 在胃腸道腫瘤的治療中取得了初步的成效，但絕大多數(shù)消化道惡性腫瘤患者對(duì)ICI 并未產(chǎn)生良好的免疫應(yīng)答，甚至可出現(xiàn)危及生命的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，這限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。新興的標(biāo)志物均有相關(guān)數(shù)據(jù)證實(shí)可能在ICI 治療中具有重要意義，但由于檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)、手段及癌種的不同，可精準(zhǔn)預(yù)測(cè)及量化評(píng)估的生物標(biāo)志物仍未確定，是否可以從中尋找相關(guān)的標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)ICI 的療效，均需要大量的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。