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        中醫(yī)藥干預(yù)腫瘤炎性微環(huán)境研究進(jìn)展

        2023-04-05 08:33:29劉曉琳李毅平林柳兵
        關(guān)鍵詞:癌毒伏邪氣機(jī)

        劉曉琳,李毅平,林柳兵,李 勇

        (上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院,上海 200071)

        惡性腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展不僅與其自身的特性相關(guān),也與其所處的腫瘤微環(huán)境密不可分。正如Paget的“種子——土壤學(xué)說”[1],他把腫瘤比作“種子”,腫瘤微環(huán)境比作“土壤”,如果“種子”離開了適合其生長的“土壤”,便不會生根發(fā)芽。炎性微環(huán)境是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分,近年來越來越多的研究著眼于腫瘤炎性微環(huán)境。中醫(yī)藥在炎性微環(huán)境方面具有獨(dú)特的認(rèn)識,并取得一定的研究成果,為中醫(yī)藥抗腫瘤治療提供新的研究思路。

        1 炎性微環(huán)境與腫瘤發(fā)生、進(jìn)展的關(guān)系

        腫瘤微環(huán)境中浸潤著大量的炎癥細(xì)胞如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、骨髓起源抑制細(xì)胞等,以及它們分泌的趨化因子、細(xì)胞因子、生長因子等;這些炎癥細(xì)胞及炎癥因子構(gòu)成了腫瘤的炎性微環(huán)境,共同影響著腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展。

        早在19世紀(jì)60年代,德國病理學(xué)家Rudolf Virchow發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中含有大量的白細(xì)胞,并由此提出腫瘤的發(fā)生與炎癥相關(guān);這一觀點(diǎn)在流行病研究中也得到印證,如病毒性肝炎、炎癥性腸病、幽門螺旋桿菌感染、慢性反流性食管炎等慢性炎癥均是腫瘤發(fā)生的高危因素[2]。慢性炎癥持續(xù)刺激導(dǎo)致大量炎癥細(xì)胞浸潤,進(jìn)一步釋放炎癥因子。一方面,炎癥因子可導(dǎo)致DNA氧化損傷、基因組不穩(wěn),引起癌基因的激活、抑癌基因的失活;另一方面,炎癥因子長期作用于免疫細(xì)胞,使其發(fā)生數(shù)量及功能上的改變,形成免疫逃逸;由此癌癥發(fā)生、腫瘤炎性微環(huán)境形成。腫瘤炎性微環(huán)境又會成倍地招募炎癥細(xì)胞,使炎癥反應(yīng)放大,通過炎癥因子的直接作用及其與相關(guān)的信號通路的相互作用,導(dǎo)致血管新生、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等,促進(jìn)腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移[3-4]。

        2 中醫(yī)對腫瘤炎性微環(huán)境的理解

        現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,惡性腫瘤是由多種因素引起的、多步驟參與的全身性疾病,目前也越來越強(qiáng)調(diào)綜合治療及個體化治療,這與中醫(yī)的整體觀念、辨證論治有著異曲同工之妙。腫瘤炎性微環(huán)境強(qiáng)調(diào)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的整體環(huán)境,現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家對其也有著不同的理解。

        2.1癌毒理論 癌毒理論起源于中醫(yī)對毒邪的認(rèn)識,如王冰《素問·五常政大論篇》曰:“夫毒者,皆五行標(biāo)盛暴烈之氣所為也?!爆F(xiàn)代醫(yī)家在前人的基礎(chǔ)上對癌毒有了新的認(rèn)識。周仲英認(rèn)為,癌毒是一種特異的致病因子,是在正氣虧虛、陰陽失調(diào)的基礎(chǔ)上,受多種因素影響所形成;癌毒具有多變、兇頑、損正、難消等特點(diǎn)[5]。

        癌毒多因飲食不調(diào)、情志失暢、臟腑虧虛等誘發(fā),亦可由毒邪直接內(nèi)客而形成。上述種種病因均可使氣機(jī)失調(diào),津液代謝失常而致濕濁、痰飲,氣血運(yùn)行失調(diào)而致瘀血,正氣不足,濕、痰、瘀搏結(jié),終成癌毒。癌毒客體,又可進(jìn)一步影響氣機(jī),繼續(xù)化生濕、痰、瘀等病理產(chǎn)物,形成惡性循環(huán),不斷消耗機(jī)體正氣,故見癌腫不斷增大、機(jī)體不斷消瘦。濕、痰、瘀流竄,終成癌腫轉(zhuǎn)移?!秲?nèi)經(jīng)》云:“正氣存內(nèi),邪不可干?!闭龤獠蛔闶前┒拘纬杉鞍l(fā)展的前提。在此病理過程中的濕、痰、瘀,正如炎性微環(huán)境中的炎性細(xì)胞、炎癥因子。炎性細(xì)胞、炎癥因子既可誘發(fā)腫瘤的形成,又可作為腫瘤的病理產(chǎn)物維持腫瘤炎性微環(huán)境、促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。另外,炎癥因子還可影響機(jī)體的免疫功能,形成免疫逃逸,促進(jìn)腫瘤的形成和進(jìn)展,“免疫功能”與“機(jī)體的正氣”相似,免疫功能失調(diào),對腫瘤細(xì)胞監(jiān)管不力,才能引起腫瘤形成;這與正氣不足,癌毒才有機(jī)可乘的病機(jī)相同。這正是中西醫(yī)兩種理論對同一病理過程的不同闡釋[6]。

        2.2氣機(jī)升降理論 氣機(jī)升降理論是中醫(yī)基礎(chǔ)理論體系的基本組成部分。氣機(jī)是指氣的升、降、出、入運(yùn)動,它是生命活動的根本,如《素問》所云:“故非出入,則無以生長壯老已;非升降,則無以生長化收藏。是以升降出入,無器不有。故器者,生化之宇,器散則分之,生化息矣……”氣機(jī)的協(xié)調(diào)是氣血津液正常代謝及運(yùn)行的前提、是臟腑生理活動的基礎(chǔ)。當(dāng)氣的升、降、出、入之間的平衡被打破,便會出現(xiàn)氣機(jī)失調(diào),導(dǎo)致各種病理變化。

        氣機(jī)升降失調(diào)與腫瘤的形成和發(fā)展息息相關(guān)。陳建權(quán)等[7]認(rèn)為,氣機(jī)升降失調(diào)主要包括氣機(jī)升降太過、氣機(jī)升降不及和氣機(jī)升降失調(diào)。氣機(jī)升降太過可表現(xiàn)為肝氣升發(fā)太過而易為肝火,耗氣傷血;亦可表現(xiàn)為胃氣降逆太過而成泄瀉。氣機(jī)升降不及可見于肝氣疏發(fā)不及而氣郁、脾氣生發(fā)不及而脾虛、肺氣不足而肅降失司。氣機(jī)升降失調(diào)主要是指氣機(jī)該升不升、該降不降,如脾氣不升、胃失和降、氣機(jī)逆亂等。以上均可影響氣、血、津、液的運(yùn)行,導(dǎo)致濕痰瘀留著。濕痰瘀又可進(jìn)一步影響氣機(jī)的升降,導(dǎo)致氣、血、津、液無以化生,正氣虧虛。一方面繼續(xù)影響氣血津液的代謝,形成惡性循環(huán);一方面,不能抵御外邪,使外邪內(nèi)客。濕、痰、瘀、外邪糾纏,久病入絡(luò),導(dǎo)致瘤的形成。濕痰瘀可乘虛蔓延,于流注之處影響局部的氣機(jī)升降,久之形成轉(zhuǎn)移。由此可見,炎性微環(huán)境中的炎癥因子及炎性細(xì)胞正如上述的濕、痰、瘀,它們互為因果、互相交織,是腫瘤形成和發(fā)展過程中的重要病理因素。

        2.3伏邪理論 伏邪起源于《內(nèi)經(jīng)》,《內(nèi)經(jīng)》中雖未明確提出“伏邪”病名,但對其病因、病機(jī)、病證作了經(jīng)典論述,如“此亦有故邪留而未發(fā)”“春日傷暑,秋病瘧……”等,為后世伏邪理論的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。西晉時期,王叔和首次在《傷寒論·平脈法》中提出“伏氣”的病名,并以伏氣闡述溫病的病機(jī),如“立發(fā)者為傷寒;寒邪伏藏于肌膚,至春夏之季而緩發(fā)為溫?zé)岵 ?。葉天士擅用伏邪理論,其醫(yī)案中多次提到伏氣、伏邪、伏熱、伏暑、伏飲、伏毒等病理概念[8]。后世對伏邪有了進(jìn)一步的認(rèn)識和發(fā)展,不再囿于溫病范圍,將伏邪的概念擴(kuò)大至先天伏邪、六淫伏邪、內(nèi)生伏邪等范圍。如飲食不節(jié)可損傷脾胃,脾失健運(yùn)、胃失和降,痰濕內(nèi)生;情志失調(diào)、勞逸失度等均可造成正氣不足、氣機(jī)郁滯,臟腑氣血津液代謝失調(diào),以上均可導(dǎo)致內(nèi)生伏邪的形成。

        現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為,在腫瘤學(xué)中,惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與伏邪致病具有一定的相關(guān)性,兩者均具有“始于微而成于著、遷延反復(fù)及纏綿難愈”的特點(diǎn)[9]。此外,亦有醫(yī)家提出伏邪即癌毒,并從此角度辨治惡性腫瘤[10-11]。他們認(rèn)為,各種病因引起的臟腑氣血津液代謝失調(diào)均可引起濕痰瘀生成,郁久則化為伏邪,發(fā)為瘤、巖。何廉臣曾在《重訂廣溫?zé)嵴摗ふ摐責(zé)峒词欠鹌诽岢觯骸胺卜鼩鉁責(zé)幔允欠?,中醫(yī)所謂伏火,即西醫(yī)所謂內(nèi)炎癥也。”將伏邪與炎癥聯(lián)系在一起。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為,慢性炎癥持續(xù)刺激,炎癥因子不斷釋放,達(dá)到一定臨界點(diǎn)時即可發(fā)生癌變;正如濕痰瘀等伏邪膠著體內(nèi),日積月累,發(fā)為瘤、巖。癌變后腫瘤炎性微環(huán)境中的炎癥因子進(jìn)一步增多、氣機(jī)失調(diào)使伏邪迭生,以上又可致腫瘤或瘤、巖的進(jìn)展。

        綜上,現(xiàn)代醫(yī)家雖從癌毒、氣機(jī)升降失調(diào)、伏邪等不同的角度看待腫瘤的形成和發(fā)展,但終究都?xì)w結(jié)為濕、痰、瘀的形成、流注,促進(jìn)了腫瘤的形成和發(fā)展;這與腫瘤炎性微環(huán)境中的炎性細(xì)胞和炎癥因子的作用極其相似,為中西醫(yī)預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展提供了新的視角。

        3 中醫(yī)藥對腫瘤炎性微環(huán)境的影響

        基于以上中醫(yī)理論對腫瘤炎性微環(huán)境的認(rèn)識,中醫(yī)藥在干預(yù)腫瘤炎性微環(huán)境方面也取得了一定的療效。不同的醫(yī)家治療的切入點(diǎn)也有所不同,通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí),將其主要分為以下三類。

        3.1清熱解毒法 癌毒學(xué)說認(rèn)為,“癌毒”是惡性腫瘤的主要發(fā)病因素及病理產(chǎn)物,因此“解毒”法是治療惡性腫瘤的主要治則。目前,臨床上多應(yīng)用白花蛇舌草、石見穿、石上柏、半枝蓮、貓人參、半邊蓮等清熱解毒類中藥治療惡性腫瘤,此類中藥可以通過干預(yù)腫瘤微環(huán)境中的炎性通路、趨化因子等發(fā)揮抗腫瘤作用。

        趨化因子作為炎性微環(huán)境中的重要組成部分之一,是連接炎性細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞之間的重要網(wǎng)絡(luò)。楚小鴿等[12]用清熱解毒方干預(yù)CBRH-7919小鼠移植性肝癌模型,發(fā)現(xiàn)清熱解毒方可能通過下調(diào)趨化因子CXCL1、CXCL2、CXCL3及 IL-1β表達(dá),上調(diào)趨化因子受體CXCR2發(fā)揮抗腫瘤作用。MCP-3是一個多能趨化因子,能夠趨化包括單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞。多項(xiàng)研究表明,MCP-3的高表達(dá)與腫瘤的不良預(yù)后呈正相關(guān)。李文婷等[13]研究發(fā)現(xiàn),消癌解毒方作用人肝癌SMMC-7721細(xì)胞后可以下調(diào)MCP-3蛋白表達(dá),從而影響腫瘤治療的轉(zhuǎn)歸。此外,蟾毒靈能夠下調(diào)TNF-α、IL-1β和IL-6的水平,抑制小鼠APC突變腸癌模型中腸癌的發(fā)生[14]。

        目前研究較多的為NF-κB通路。NF-κB通路是慢性炎癥持續(xù)相關(guān)的重要信號通路,它通過調(diào)節(jié)相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)腫瘤的生長、增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移。TLR4信號能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌大量的巨噬細(xì)胞炎性蛋白CCL20,CCL20又會招募大量未成熟DC進(jìn)入腫瘤組織參與腫瘤的免疫逃逸,進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。消癌解毒方中含有白花蛇舌草、半枝蓮、山慈姑等清熱解毒類中藥,將其干預(yù)肝癌大鼠后,可能通過下調(diào)NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)蛋白的表達(dá),從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[15]。進(jìn)一步的研究表明,消癌解毒方可干預(yù)IL-6/STAT3信號通路,促進(jìn)Caspase-3活性,使CT26荷瘤小鼠的瘤組織發(fā)生凋亡[16]。TNF-α作為慢性炎癥啟動的重要因子,是炎癥早期的炎性介質(zhì)之一。龔輝等[17]以六神丸干預(yù)裸鼠食管癌模型,發(fā)現(xiàn)六神丸可明顯下調(diào)瘤組織中TNF-α、NF-κB蛋白及mRNA的表達(dá),從而抑制腫瘤組織生長。雷公藤甲素通過下調(diào)Bcl-2、VEGF等多種NF-κB的下游靶基因的表達(dá),促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞凋亡[18]。解毒化瘀中藥通過阻斷PI3K/Akt及NF-κB信號通路實(shí)現(xiàn)抑制L1210細(xì)胞增殖效應(yīng),從而緩解和治療急性淋巴細(xì)胞白血病[19]。

        3.2活血化瘀法 張仲景所創(chuàng)制的鱉甲煎丸具有活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)的作用,原方用于治療“瘧母”“癥瘕”等疾病,后世逐漸擴(kuò)大了其治療范圍。目前,其較多的應(yīng)用于肝癌的防治。孫陽等[20]和羅慶東等[21-22]曾以鱉甲煎丸干預(yù)H22荷瘤小鼠,并展開系列研究。首先觀察其對肝癌生長的影響,一方面,鱉甲煎丸能夠提高肝癌荷瘤小鼠外周血中CD4+T 細(xì)胞亞群的比例和降低CD8+T 細(xì)胞亞群的比例、糾正CD4+T/CD8+T的失衡;另一方面,鱉甲煎丸可能通過抑制STAT信號通路,下調(diào)STAT3和Survivin 基因的蛋白表達(dá),從而抑制肝癌的生長。其次,觀察鱉甲煎丸對肝癌的侵襲及轉(zhuǎn)移的影響,結(jié)果顯示,鱉甲煎丸可能通過抑制腫瘤組織中VEGF及其受體 Flt-1的表達(dá)來抑制肝癌的侵襲、轉(zhuǎn)移。

        三棱、莪術(shù)為臨床常用的活血化瘀藥對,具有破瘀消積的功效。研究表明,兩者在改善腫瘤炎癥微環(huán)境、抑制腫瘤方面均具有一定的作用。三棱水提物可提高H22荷瘤小鼠血清中TNF-α、IL-2的水平,抑制COX-2,改善炎癥微環(huán)境,從而抗腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[23]。莪術(shù)油能夠調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞部分血管生成相關(guān)因子的表達(dá)(如上調(diào)IL-8及VEGF、下調(diào)CXCR3等),調(diào)控腫瘤血管的生成,從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[24]。此外,張瑩等[25]運(yùn)用三棱莪術(shù)組方干預(yù)人胃癌細(xì)胞SGC-7901移植瘤裸鼠,隨著藥物濃度的升高,抑瘤率提高,VEGF 和bFGF水平也隨之降低。

        除上述藥外,丹參、紅花、川芎、桃仁等活血化瘀類中藥也具有一定的抗腫瘤作用。如化瘀解毒方以活血化瘀中藥(丹參、川芎、雞血藤、地龍、全蝎、當(dāng)歸)為主,輔以少量清熱解毒藥(半枝蓮、白花蛇舌草)。王艷春等[26]以化瘀解毒方干預(yù)胃癌大鼠,與模型組相比,中藥組的 IL-6、IL-10、TNF-α明顯降低,且隨劑量增加各因子含量降低越明顯。

        3.3扶正固本法 所謂“正氣存內(nèi),邪不可干”,無論以何種理論闡述腫瘤的形成及發(fā)展,都離不開“正氣虛損”的基礎(chǔ)。因此,許多醫(yī)家從扶正固本的角度防治腫瘤。目前常用的扶正類藥物主要為益氣類、養(yǎng)陰類。

        參芪扶正注射液以黨參、黃芪為主要組成成分,具有益氣扶正的功效,臨床多用于肺脾氣虛肺癌、胃癌、腸癌等的輔助治療。郭葦?shù)萚27]以參芪扶正注射液用于結(jié)腸癌腹腔轉(zhuǎn)移小鼠化療后,發(fā)現(xiàn)它能減輕化療的炎癥反應(yīng),同時能明顯降低IL-1β、IL-6 和 CRP的水平。臨床研究亦表明,參芪扶正可顯著抑制TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10的表達(dá),進(jìn)一步抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生,提高患者的免疫[28]。李佳等[29]研究的腸益煎方亦是在四君子湯的基礎(chǔ)上加味,以其干預(yù)大腸癌化療患者,能明顯減少患者血清中MMP-2和MMP-9含量,抑制腫瘤進(jìn)展。

        樸炳奎所創(chuàng)立的肺瘤平膏,以益氣養(yǎng)陰為主,兼以活血化瘀解毒等功效。以肺瘤平膏聯(lián)合化療干預(yù)非小細(xì)胞肺癌患者,與單純化療組相比,可明顯改善患者臨床癥狀、延長瘤體穩(wěn)定時間、改善患者生活質(zhì)量及提高機(jī)體免疫功能等[30-32]。體外實(shí)驗(yàn)表明[33-36],肺瘤平膏能夠降低炎性微環(huán)境中腫瘤壞死因子-α的表達(dá),從而進(jìn)一步抑制A549 細(xì)胞的遷移和侵襲;另外,肺瘤平膏還可上調(diào)CXCR4 表達(dá),促進(jìn)DC遷移。以肺瘤平膏干預(yù)Lewis肺癌移植瘤小鼠模型,可明顯抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移,可能與其促進(jìn)小鼠DC成熟、降低小鼠腫瘤組織中COX-2的表達(dá)相關(guān)[37-38]。

        另外,益氣類的中藥單體,如人參皂苷Rg3、黃芪多糖等均可通過調(diào)節(jié)微環(huán)境中的炎性因子發(fā)揮抗腫瘤的作用。

        4 展 望

        惡性腫瘤的防治一直是研究的熱點(diǎn),腫瘤炎性微環(huán)境對惡性腫瘤的影響更是其中的重點(diǎn)與難點(diǎn)。炎性微環(huán)境的組成復(fù)雜,目前的研究只能從一個點(diǎn)或一條線切入,很難將其從整體上進(jìn)行統(tǒng)籌。如果能將中醫(yī)藥的整體觀與炎性微環(huán)境的整體研究相結(jié)合,相信會有更廣闊的研究前景。

        利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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