方福生，劉星宇，閆雙通，王寧，李春霖*，田慧

隨著動態(tài)血糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring，CGM）技術(shù)在糖尿病領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，目標(biāo)范圍內(nèi)時間（time in range，TIR）作為血糖管理的新型指標(biāo)，可以更為全面地反映短期血糖控制情況，且具有簡單、直觀的特點，目前已得到領(lǐng)域內(nèi)的廣泛關(guān)注［1］。已有研究發(fā)現(xiàn)，TIR 與糖化血紅蛋白（HbA1c）水平呈線性相關(guān)，并可以反映短期血糖波動情況［2］。但TIR 是否與長期血糖變異性相關(guān)，目前尚不清楚。本研究通過對行CGM 的老年男性2 型糖尿病患者進行長期隨訪，探討老年男性2 型糖尿病患者TIR 與長期HbA1c變異性的關(guān)系，從而為將TIR 作為老年糖尿病人群的血糖管理指標(biāo)提供更多證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2007 年1 月至2011 年1 月在解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心住院行CGM 的老年男性2 型糖尿病患者200 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）男性；（3）符合1999 年世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；（4）行CGM 前1 個月接受穩(wěn)定的降糖治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他類型糖尿病患者；（2）服用糖皮質(zhì)激素或其他可能影響糖代謝藥物者；（3）嚴(yán)重肝腎功能不全者。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：S2015-038-01），研究方案符合《赫爾辛基宣言》，所有受試者對研究知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集 制定統(tǒng)一的信息調(diào)查表，回顧性收集納入患者的基線資料。（1）一般資料，包括：年齡、身高、體質(zhì)量、糖尿病病程、血壓、服藥情況等，并計算BMI。（2）實驗室檢測指標(biāo)，包括：空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 hPG），采用全自動生化分析儀經(jīng)葡萄糖氧化酶法測定；HbA1c，采用Variant Ⅱ檢測儀經(jīng)高效液相色譜分析法測定；總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），采用全自動生化分析儀經(jīng)酶法測定。（3）CGM 參數(shù)：采用美敦力動態(tài)血糖檢測儀（MMT-7102）對納入患者進行連續(xù)3 d 的血糖監(jiān)測，取完整的兩個 24 h CGM 數(shù) 據(jù)， 計 算 平 均 血 糖 波 動 幅 度（mean amplitude of glycaemic excursion，MAGE）、血糖變異系數(shù)、TIR。將TIR 定義為24 h 內(nèi)葡萄糖在3.9～10.0 mmol/L 的時間百分比。根據(jù)患者的基線TIR 水平，參考既往研究結(jié)果，將納入患者分為TIR ≥85%組和TIR＜85%組［4］。

1.2.2 隨訪 所有患者隨訪至2021 年11 月，平均隨訪時間為（12.5±1.1）年。隨訪期間，未對患者進行任何干預(yù)，患者可繼續(xù)在醫(yī)療機構(gòu)接受常規(guī)醫(yī)療服務(wù)。收集患者隨訪過程中所有的HbA1c數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)經(jīng)電子病歷系統(tǒng)證實。根據(jù)患者基線、隨訪期間的所有HbA1c檢測值，計算HbA1c變異系數(shù)、HbA1c變異性評分（HbA1cvariability score，HVS）。HbA1c變異系數(shù)=標(biāo)準(zhǔn)差÷平均值×100%；HVS=相鄰HbA1c差異≥0.5%的次數(shù)÷相鄰HbA1c比較的次數(shù)×100［5］。以隨訪期間的HbA1c變異系數(shù)、HVS 判定患者的長期HbA1c變異性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Excel 表格對數(shù)據(jù)進行整理，采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。呈正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；TIR 與長期HbA1c變異性指標(biāo)的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析；TIR 對長期HbA1c變異性指標(biāo)的影響采用單因素和多因素線性回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較 200 例老年男性2 型糖尿病患者中，TIR＜85%組59 例（29.5%）、TIR ≥85%組141 例（70.5%）。兩組患者基線年齡、BMI、糖尿病病程、FPG、2 hPG、HbA1c、MAGE、血糖變異系數(shù)、使用胰島素治療者占比比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；基線收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-C、HDL-C、服用二甲雙胍者占比、服用磺胺類藥物者占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Baseline clinical characteristics of participants with TIR＜85% and those with TIR ≥85%

2.2 兩組患者隨訪期間HbA1c檢測次數(shù)及長期變異性指標(biāo)比較 兩組患者HbA1c檢測次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；HbA1c均值、HbA1c變異系數(shù)、HVS比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者隨訪期間HbA1c檢測次數(shù)及長期變異性指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of HbA1c detection times and HbA1c variability indices between two groups during the follow-up

表2 兩組患者隨訪期間HbA1c檢測次數(shù)及長期變異性指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of HbA1c detection times and HbA1c variability indices between two groups during the follow-up

注：HVS=HbA1c 變異性評分

組別 例數(shù) HbA1c 檢測次數(shù)（次）HbA1c 均值（%）HbA1c 變異系數(shù)（%）HVS（分）TIR＜85% 59 2.3±1.0 7.4±0.6 9.7±3.8 48.7±20.4 TIR ≥85% 141 2.5±1.2 6.9±0.8 8.2±4.5 32.5±20.8 t 值 0.925 -4.980 -2.207 -5.037 P 值 0.356 ＜0.001 0.028 ＜0.001

2.3 TIR 與長期HbA1c變異性指標(biāo)的相關(guān)性分析 Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示，TIR 與HbA1c均值（r=-0.395，P＜0.001）、HbA1c變 異 系 數(shù)（r=-0.239，P＜0.001）、HVS（r=-0.400，P＜0.001）顯線性負(fù)相關(guān)。

2.4 TIR 對長期HbA1c變異性影響的線性回歸分析 分別以HbA1c均值、HbA1c變異系數(shù)、HVS 為因變量，以TIR 為自變量。單因素線性回歸分析結(jié)果顯示，TIR 對HbA1c均值、HbA1c變異系數(shù)、HVS 有影響〔b（95%CI）分 別 為-0.02（-0.03，-0.01）、-0.06（-0.10，-0.03）、 -0.55（-0.72，-0.37），P＜0.05〕；調(diào)整年齡、BMI、糖尿病病程、FPG、MAGE、使用胰島素情況后，多元線性回歸分析結(jié)果顯示，TIR 對HbA1c均值、HbA1c變異系數(shù)、HVS 有影響〔b（95%CI）分別為-0.01（-0.02，0.00）、-0.07（-0.12，-0.03）、-0.44（-0.67，-0.21），P＜0.05〕，見表3。

表3 TIR 對長期HbA1c 變異性影響的線性回歸分析Table 3 Multiple linear regression analysis of the influence of TIR on long-term HbA1c variability

2.5 敏感性分析 隨訪期間，死亡90 例（45.0%）、失訪7 例（3.5%）。剔除死亡及失訪受試者后，TIR 對長期HbA1c變異性的影響〔b（95%CI）〕與未剔除的數(shù)據(jù)分析結(jié)果基本一致，TIR 仍對HVS 有影響〔b（95%CI）=-0.41（-0.77，-0.04），P＜0.05〕，而對HbA1c均值、HbA1c變異系數(shù)無影響（P＞0.05），見表4。

表4 剔除死亡及失訪受試者后TIR 對長期HbA1c 變異性影響的線性回歸分析Table 4 Multiple linear regression analysis of the relationship of TIR and long-term HbA1c variability in the participants after removing the deceased and missing cases

3 討論

目前研究發(fā)現(xiàn)，TIR 與糖尿病慢性并發(fā)癥密切相關(guān)。TIR 與糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率及嚴(yán)重程度相關(guān)，TIR 越低、血糖波動越明顯的患者，視網(wǎng)膜病變越嚴(yán) 重［6］。MALAHI 等［7］發(fā)現(xiàn)，TIR 與1 型糖尿病患者的微血管并發(fā)癥發(fā)生情況相關(guān)，而血糖波動與微血管并發(fā)癥無關(guān)。LU 等［8］對2 型糖尿病患者平均隨訪6.9 年，發(fā)現(xiàn)TIR 與全因死亡風(fēng)險、心血管死亡風(fēng)險增加明顯相關(guān)。2017 年CGM 臨床應(yīng)用國際專家共識推薦將TIR 作為CGM 報告的主要指標(biāo)之一，2020 年美國糖尿病學(xué)會推薦將TIR 作為糖尿病患者血糖管理的指標(biāo)［9］。TIR與其他血糖控制情況評價指標(biāo)密切相關(guān)。VIGERSKY 等［2］對18 項隨機對照研究進行綜述，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的TIR 與HbA1c水平呈線性負(fù)相關(guān)（r=-0.84，R2=0.71）。BECK 等［10］對4 項隨機對照研究進行綜述，發(fā)現(xiàn)1 型糖尿病患者TIR 與平均血糖水平呈高度相關(guān)、與HbA1c水平呈中度相關(guān)，且TIR 與短期血糖波動指標(biāo)MAGE、變異系數(shù)密切相關(guān)［11］。然而，目前缺乏TIR 與長期血糖變異性相關(guān)性分析的研究。本研究受試者血糖控制相對穩(wěn)定，依據(jù)既往研究，選擇TIR＞85%為血糖控制優(yōu)的切點［4］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIR 與長期隨訪期間HbA1c變異系數(shù)、HbA1c變異性評分線性相關(guān)，隨著TIR 降低，HbA1c變異系數(shù)、HVS 逐漸增高，長期血糖變異性逐漸明顯。

長期血糖變異性反映血糖從幾個月到幾年的波動，主要表現(xiàn)為隨訪期間HbA1c變異性［12］。目前大部分研究應(yīng)用HbA1c變異系數(shù)、HbA1c標(biāo)準(zhǔn)差評估長期血糖變異性。MAO 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c變異系數(shù)是1 型糖尿病微血管并發(fā)癥的獨立危險因素。一項觀察性研究應(yīng)用HbA1c標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)評價長期血糖變異性，發(fā)現(xiàn)HbA1c變異性與全因死亡、心血管死亡、糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險增加有關(guān)［14］。然而，在臨床實踐中HbA1c標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)并不容易解釋，近年來有學(xué)者提出應(yīng)用HVS評價長期血糖變異性［5，15］，HVS 表示HbA1c升高或下降超過0.5%的次數(shù)占所有相鄰HbA1c比較次數(shù)的比例。LI 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，HVS 獨立于HbA1c，與新診斷2 型糖尿病全因死亡風(fēng)險、心血管事件、糖尿病微血管并發(fā)癥風(fēng)險增加有關(guān)。MAO 等［17］對15 286 例糖尿病患者進行隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)HVS 和肥胖與所有部位癌癥、癌癥相關(guān)死亡風(fēng)險增加有關(guān)。

目前指南均推薦將TIR 作為新型有用的血糖管理指標(biāo)。HbA1c仍然是反映血糖控制狀況的主要指標(biāo)［18］。但是，HbA1c也有一定局限性［19-20］。本研究發(fā)現(xiàn)，老年2 型糖尿病TIR 與長期隨訪期間HbA1c均值相關(guān)，也可反映長期血糖變異性，支持將TIR 作為HbA1c的有效補充。CGM 能夠連續(xù)監(jiān)測皮下組織間液葡萄糖水平，進而提供全面、可靠的血糖信息［21］。雖然CGM 的相關(guān)指標(biāo)（如MAGE、變異系數(shù)等）可以量化評估血糖波動，被廣泛應(yīng)用于臨床、科研，但是卻難以被糖尿病患者所理解。TIR 簡單、直觀、易懂，不僅與短期血糖控制相關(guān)，亦可有效反映長期血糖變異性，有助于臨床醫(yī)生預(yù)測未來長期血糖變異性，也有利于老年2 型糖尿病患者進行自我血糖管理。

綜上所述，本研究通過對行CGM 的老年男性2 型糖尿病患者進行分析，發(fā)現(xiàn)TIR 與長期血糖變異性相關(guān)，TIR 越低的患者HbA1c變異性越明顯。因此，TIR 不僅能反映短期血糖控制、血糖波動狀況，而且與長期血糖變異性明顯相關(guān)。在老年2 型糖尿病治療過程中，TIR在一定程度上可以預(yù)測遠(yuǎn)期血糖變異的情況，有助于老年2 型糖尿病患者的長期血糖管理。本研究存在一定局限性：研究對象為老年男性，血糖控制相對穩(wěn)定，樣本量小。故本研究僅為初步探索性研究，所得結(jié)果尚需要進行多中心大樣本前瞻性研究加以證實。

作者貢獻：方福生提出研究思路，設(shè)計研究方案，進行統(tǒng)計學(xué)分析，起草論文，并對研究結(jié)果進行分析與解釋；劉星宇、閆雙通、王寧負(fù)責(zé)開展研究，收集數(shù)據(jù)，檢索文獻；李春霖、田慧負(fù)責(zé)研究設(shè)計，指導(dǎo)研究開展，并進行論文質(zhì)量控制及修訂。

本文無利益沖突。