應(yīng)昀峰 姜波 倪康裕 周國兒 梁文清 祝海炳 黃芳 龔之

隨著社會現(xiàn)代化與老齡化進(jìn)程的加快，骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）患者日益增多。OA 為常見關(guān)節(jié)病之一，其發(fā)病與炎癥反應(yīng)、內(nèi)分泌紊亂、自由基代謝等因素有關(guān)。雖發(fā)病較緩，卻逐漸加重，多以關(guān)節(jié)疼痛與活動(dòng)障礙為主要特征，其危害不容小覷。膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是OA 的一種類型，占比約為10%，主要發(fā)病機(jī)制包括關(guān)節(jié)面增生導(dǎo)致的骨贅形成和關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)造成的軟骨損傷等，通常以軟骨磨損退變、軟骨蛋白多糖快速耗損、纖維化等方式表現(xiàn)出來[1-4]。臨床治療KOA 以對癥為主，通過延緩關(guān)節(jié)退變來提高患者的幸福指數(shù)，治療方式大致可分為手術(shù)與非手術(shù)兩類，手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)高、創(chuàng)傷大、費(fèi)用昂貴，因此患者多傾向于非手術(shù)治療。中藥內(nèi)服治療KOA 有一定療效，但存在煎煮麻煩、湯藥口感較差等問題，非甾體類藥物雖然藥效快，但無法有效阻止病情進(jìn)展且不良反應(yīng)明顯。復(fù)方苦參注射液（compound Kushen injection，CKI）由苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿和氧化槐果堿等生物堿組成，被廣泛應(yīng)用于各類癌癥的治療[5]。全國第五批名老中醫(yī)藥專家倪康裕主任中醫(yī)師及其團(tuán)隊(duì)在臨診中發(fā)現(xiàn)，CKI 亦可用于治療KOA，且療效顯著[6-8]。本研究采用CKI 聯(lián)合超短波（ultra-short wave，USW）治療KOA，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取舟山市中醫(yī)院2020年1月至2022年10月收治的90 例KOA 患者，收集患者性別、年齡、BMI和病程等資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年版）》[9]，近1 個(gè)月來大多數(shù)時(shí)間反復(fù)出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛；X 線片示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和（或）囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成；關(guān)節(jié)液檢查符合骨關(guān)節(jié)炎特征；關(guān)節(jié)晨僵時(shí)長≤30 min；活動(dòng)時(shí)有骨摩擦音（感）。診斷為KOA。（2）近半月來未行任何治療。（3）年齡40～80 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性KOA 患者；（2）存在CKI 及USW 禁忌證；（3）存在嚴(yán)重內(nèi)科疾病影響治療或危及生命；（4）存在精神類疾病無法配合治療；（5）過敏體質(zhì)；（6）存在其他無法開展治療或可能影響治療結(jié)果的因素；（7）非浙江地區(qū)患者。本研究經(jīng)舟山市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，納入患者均簽署知情同意書。

1.2 分組和處理 90 例患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為CKI 組、USW 組及聯(lián)合組，每組30 例。3 組患者性別、年齡、BMI 和病程等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。CKI 組單用CKI（山西振東制藥，國藥準(zhǔn)字：Z14021231），5 ml/次，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，1 次/周。USW 組患者平臥（除去身上金屬制品），預(yù)熱超短波儀（長春艾爾超短波治療儀，CD-1A-B 型）3 min，將電極片對置于膝部，間距約為3～4 cm，波長7.37 m，40.68 MHz，每次治療20 min，1 次/d，5 次/周。聯(lián)合組同時(shí)應(yīng)用USW 及CKI 治療。3 組患者療程均為5 周。

表1 3組患者一般資料比較

1.3 觀察指標(biāo) （1）采用骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評估量表（Western Ontario and McMaster Universities arthritis index，WOMAC）[10]評估各組患者治療前后膝關(guān)節(jié)功能。該量表分3 項(xiàng)指標(biāo)，“關(guān)節(jié)僵硬”0～8 分，0 分表示關(guān)節(jié)無僵硬，8 分表示關(guān)節(jié)嚴(yán)重僵硬；“關(guān)節(jié)疼痛”0～20 分，0分表示關(guān)節(jié)沒有疼痛，20 分表示關(guān)節(jié)嚴(yán)重疼痛；“關(guān)節(jié)功能”0～68 分，0 分表示關(guān)節(jié)功能良好，68 分表示關(guān)節(jié)功能嚴(yán)重受損；量表總分96 分，分值越大，表示KOA損傷越重，預(yù)后越差。（2）采用視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）評估疼痛程度，畫一長約10 cm 橫線，在線上劃等長刻度，分別從“0”到“10”依次排列，患者根據(jù)自身疼痛強(qiáng)度在橫線上做標(biāo)記。0分為無痛；1～3 分為輕度疼痛；4～6 分為中度疼痛；7～10 分為劇痛。（3）比較3 組患者治療前后血清炎癥因子（CRP、ESR）水平。（4）統(tǒng)計(jì)3組患者不良反應(yīng)（乏力、惡心、瘙癢）發(fā)生率。

1.4 療效判定 當(dāng)WOMAC 改善率≥95.0%為臨床控制，76.0%～95.0%為顯效；30.0%～75.0%為有效；＜30.0%為無效。WOMAC 改善率=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。總有效率=（控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者治療前后WOMAC評分變化和比較 相比治療前，治療后各組患者WOMAC 各項(xiàng)評分均顯著下降；相比USW 組和CKI 組，聯(lián)合組WOMAC 評分下降最顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 3組患者治療前后WOMAC評分（分）

2.2 3 組患者臨床療效比較 相比USW組和CKI組，聯(lián)合組總有效率顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 3組患者臨床療效比較[例（%）]

2.3 3 組患者治療前后VAS 評分變化和比較 相比治療前，治療后3患者VAS評分均顯著下降；相比USW組和CKI 組，聯(lián)合組VAC 評分下降最顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 3組患者治療前后VAS評分（分）

2.4 3 組患者治療前后血清炎性因子水平變化和比較 相比治療前，治療后各組炎性因子水平均顯著降低；相比USW 組及CKI 組，聯(lián)合組CRP 及ESR 數(shù)值下降最顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表5。

表5 3組患者治療前后血清炎性因子變化和比較

2.5 3 組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療后各組均有不良反應(yīng)發(fā)生病例，相比USW 組及CKI 組，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但3 組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

OA為常見關(guān)節(jié)病之一，以退化增生得名，其發(fā)病與炎癥反應(yīng)、內(nèi)分泌紊亂、自由基代謝等因素有關(guān)[11]。KOA 是OA 常見類型，發(fā)病率達(dá)10%，主要癥狀有疼痛、活動(dòng)欠利等，亦可導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹及僵硬。臨床上輕癥患者保守治療有一定療效，但中重度KOA 患者效果不佳；西藥治療存在停藥后易反復(fù)、不良反應(yīng)較多等問題。如若病情持續(xù)進(jìn)展，患者關(guān)節(jié)活動(dòng)將受到嚴(yán)重影響，其幸福指數(shù)與生活質(zhì)量也將一并降低。

研究認(rèn)為，控制炎癥、減少軟骨降解、抑制破骨細(xì)胞是治療KOA 的要點(diǎn)[12]。關(guān)節(jié)軟骨與滑膜受到刺激后發(fā)生炎性反應(yīng)，隨著炎性因子增多，粒細(xì)胞、單核細(xì)胞趨化后釋放大量溶酶體酶和氧自由基，軟骨基質(zhì)在這些物質(zhì)的作用下被降解；與此同時(shí)，破骨細(xì)胞加快生成金屬蛋白酶及酶類炎性因子，破壞軟骨細(xì)胞及軟骨下骨結(jié)構(gòu)，促進(jìn)成骨細(xì)胞樣細(xì)胞大量增殖，導(dǎo)致軟骨增生[13]。USW 是臨床治療KOA 的常用輔助方法，通過在關(guān)節(jié)疼痛處放置電極片，利用偶極子高速運(yùn)動(dòng)與周圍媒介間摩擦所產(chǎn)生的熱量治療膝關(guān)節(jié)。穿透作用、溫?zé)嶙饔门c痛覺抑制，為USW 治療的3 個(gè)要點(diǎn)。相比于長時(shí)間溫?zé)嶙饔?，短時(shí)間無熱USW 治療，能使急性炎癥在更短時(shí)間內(nèi)消退。作為一種輔助治療手段，USW 可降低炎癥組織興奮性、改善循環(huán)、加快代謝、抑制痛覺傳導(dǎo)、抑制細(xì)菌、調(diào)整pH，并促進(jìn)周圍組織修復(fù)與生長等效果[14]，但其對KOA 的治療效果不明顯，且停止治療后易復(fù)發(fā)。

CKI 是一種中藥制劑，苦參堿、槐定堿、氧化苦參堿和氧化槐果堿等為其主要成分，它能直接對腫瘤細(xì)胞造成殺傷，有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和促凋亡、抗浸潤和轉(zhuǎn)移、抑制耐藥性、增強(qiáng)免疫、止痛、升白細(xì)胞等作用，被廣泛應(yīng)用于各類腫瘤的治療當(dāng)中[5]。CKI能顯著抑制硫乙醇酸鹽激活的炎癥小鼠巨噬細(xì)胞內(nèi)NF-κB/p65 信號通路向細(xì)胞核移位，減輕炎癥反應(yīng)[15]。CKI中的苦參堿成分可通過抑制NF-κB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，維持Th1/Th2 平衡，降低精氨酸酶和腺苷核苷酸水解酶活性，使炎癥得到阻滯。膝關(guān)節(jié)功能減退與膝關(guān)節(jié)周圍肌肉力量的改變密不可分[16]?？鄥A可以通過調(diào)控支鏈a酮酸脫氫酶激酶（branched-chain a-ketoacid dehydrogenase kinase，BDK）表達(dá)增加骨骼肌質(zhì)量和肌纖維尺寸，改善肌蛋白降解，從而改善膝關(guān)節(jié)的力學(xué)穩(wěn)定及功能[17]。CKI 的另一個(gè)有效成分氧化苦參堿則通過阻滯絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和NF-κB 信號通路的激活，抑制軟骨下骨破骨細(xì)胞的分化、成熟，減少軟骨下骨丟失，延緩骨性關(guān)節(jié)炎的軟骨退變[18]；并通過減少膝關(guān)節(jié)軟骨下骨板和骨小梁的破骨細(xì)胞數(shù)和破骨細(xì)胞的面積來減輕磨損程度。氧化苦參堿具有的消腫、減輕滑膜炎性細(xì)胞浸潤及增生等作用，可能是通過抑制B 淋巴細(xì)胞中Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）9、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）3 和IL-21 的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的[19]。

本研究使用USW聯(lián)合CKI治療KOA，效果優(yōu)于兩者單獨(dú)治療。相比CKI組和USW組，聯(lián)合組有效率顯著升高，而不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著變化。USW聯(lián)合CKI能夠顯著改善KOA 患者癥狀、減輕患肢疼痛、改善關(guān)節(jié)功能、減輕炎性反應(yīng)且安全性更高，值得臨床推廣。但由于本研究觀察病例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，需要后續(xù)進(jìn)一步研究驗(yàn)證。