李琴 林楠 湯計(jì)瑞 韓麗英 李曉明

蜂蟄傷是中國(guó)山區(qū)常見(jiàn)急癥，近年來(lái)發(fā)病率逐年上升，尤其多見(jiàn)于農(nóng)村。橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RM）是蜂蟄傷的嚴(yán)重并發(fā)癥，可增加急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的發(fā)生率和病死率[1]。四川瀘州作為丘陵地區(qū)，植被豐富，適合蜂群生長(zhǎng)，蜂蟄傷的發(fā)生率較高，蜂蜇傷致死的患者也不在少數(shù)，如何有效防治蜂蟄傷需引起重視。RM 起病隱匿、臨床癥狀不典型，臨床醫(yī)生對(duì)蜂蟄傷致RM 的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后認(rèn)識(shí)不足，往往延誤診治。臨床上如何早期識(shí)別、盡早干預(yù)RM 以減少AKI 的發(fā)生及降低蜂蟄傷的病死率值得深入思考。本研究分析近5年西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的蜂蟄傷致RM 患者的臨床特征，并探討可能影響AKI 發(fā)生的危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素，為臨床防治AKI 提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2013年6月至2018年6月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的241 例蜂蟄傷患者，其中男121 例，女120 例；年齡14～84（51.94±16.22）歲，≤60 歲者占63.9%，＞60 歲者占36.1%。蜂蟄傷后就診時(shí)間4（2，10）h，＜6 h就診者占64.3%，6～24 h就診者占32.0%，＞24 h 就診者占3.7%；蜇傷處＞10 處占41.9%。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥14 歲；（2）明確的蜂蟄傷病史；（3）蜇傷至就診時(shí)間＜48 h；（4）病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他毒物中毒；（2）二次就診患者；（3）合并嚴(yán)重心腦血管疾病、慢性肝腎功能疾病、糖尿病、免疫系統(tǒng)疾??；（4）存在其他引起PM 的疾病如藥物中毒、創(chuàng)傷、運(yùn)動(dòng)、大量飲酒等。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 回顧性分析符合入組條件的蜂蟄傷患者的臨床資料，根據(jù)是否引起RM 分為RM 組（58 例）和無(wú)RM 組（183 例）。分析兩組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、蜇傷處、蜂蟄傷至就診時(shí)間、住院時(shí)間、AKI 發(fā)生率、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）發(fā)生率、病死率、入住ICU 的患者比例，病程中出現(xiàn)溶血、血尿、少尿或無(wú)尿癥狀、采取血液透析或者血漿置換的情況及肝腎功能、TG、心肌損傷標(biāo)志物、電解質(zhì)、血常規(guī)、凝血功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）RM 診斷標(biāo)準(zhǔn)：有引起橫紋肌溶解的病因（蜂蟄傷），臨床表現(xiàn)為肌肉疼痛、乏力，無(wú)胸痛、心電圖異常；血清肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）峰值升高至正常上限5 倍以上，或肌紅蛋白（myoglobin，MYO）＞1 000 μg/L；尿液呈茶色、醬油色或棕紅色，尿常規(guī)檢查示隱血試驗(yàn)陽(yáng)性，未見(jiàn)紅細(xì)胞。符合前2 條即可確診，第3 條有助于確定診斷。（2）AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織2012年的標(biāo)準(zhǔn)[2]，48 h 內(nèi)血肌酐（serum creatinine，Scr）濃度升高26.5 μmol/L；7 d 內(nèi)Scr 上升≥1.5 倍基礎(chǔ)值；持續(xù)6 h 尿量＜0.5 ml/（kg·h）。滿足3 條中任意1 條。（3）MODS 診斷標(biāo)準(zhǔn)：機(jī)體遭受?chē)?yán)重感染、創(chuàng)傷、休克、大手術(shù)等損害24 h 后，同時(shí)或續(xù)貫發(fā)生2 個(gè)或2個(gè)以上器官或系統(tǒng)功能不全或衰竭的臨床綜合征。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用R（Version 4.1.1）統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用多因素logistic 回歸模型分析患者出現(xiàn)AKI 的危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料及預(yù)后比較 241 例患者中RM組58例，男26例，女32例，年齡14～82（53.60±16.48）歲，蜂蟄傷后就診時(shí)間12.5（7，23.38）d。無(wú)RM 組183 例，其中男95 例，女88 例，年齡14～84（51.42±16.14）歲，蜂蟄傷后就診時(shí)間3（2，6）d。相比無(wú)RM 組，RM 組患者就診時(shí)間明顯延長(zhǎng)，發(fā)生溶血、血尿、少尿或無(wú)尿、凝血異常、急性肝損傷的比例顯著升高，采取血液透析和（或）血漿置換的患者比例也顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者性別、年齡及既往高血壓、糖尿病史比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。241 例蜂蟄傷患者住院時(shí)間3（2，5）d，發(fā)生AKI 34 例（14.1%），發(fā)生MODS 88 例（36.5%），入住ICU 11 例（4.6%），病死17 例，病死率7.1%。相比無(wú)RM 組，RM 組住院時(shí)間、AKI發(fā)生率、MODS發(fā)生率、入住ICU比例及病死率均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組患者入院時(shí)ALT、AST、IBiL、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、Scr、TG、超敏肌鈣蛋白（hypersensitive troponin，cTn）I、CK-MB、血鉀離子、血鈣離子、WBC、Hb、PLT、PT、APTT 等指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 蜂蟄傷發(fā)生AKI 的單因素分析 241 例蜂蟄傷患者按照是否發(fā)生AKI 分為AKI 組（34 例）和非AKI 組（207 例），兩組患者性別、就診時(shí)間、白蛋白（albumin，ALB）、WBC、Hb、是否發(fā)生RM 等指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 蜂蜇傷患者發(fā)生AKI 的單因素分析

2.4 蜂蟄傷發(fā)生AKI的多因素logistic回歸分析 將AKI與非AKI 組患者單因素組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，或具有重要臨床意義的變量按照進(jìn)入法納入多因素logistic 回歸模型中，結(jié)果顯示，RM、溶血、男性、ALB≤35 g/L是患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

表4 蜂蜇傷患者發(fā)生AKI 的多因素logistic 回歸模型

3 討論

蜂蟄傷是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，韓國(guó)、印度、中國(guó)等均受到蜂蟄傷的困擾[3-5]。群蜂攻擊人類在中國(guó)時(shí)有發(fā)生，危及生命者亦不少見(jiàn)[5-7]。蜂蟄傷主要是由蜂毒毒素引起局部或全身中毒反應(yīng)，出現(xiàn)一系列并發(fā)癥如溶血、中毒性心肌炎、RM、MODS[8]。RM 是蜂蟄傷后常見(jiàn)而嚴(yán)重的并發(fā)癥，其診斷尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，目前研究主要基于典型表現(xiàn)肌痛、肌無(wú)力、茶色尿，加之肌酸激梅升高超過(guò)5 倍或者＞1 000 IU/L 進(jìn)行診斷[9]。蜂毒含組胺、5-羥色胺、磷脂酶A2、蜂毒肽等生物化學(xué)物質(zhì)[10-11]，成分復(fù)雜，可導(dǎo)致橫紋肌細(xì)胞膜破壞、釋放細(xì)胞內(nèi)容物如MYO、LDH、肌酸激梅、CK-MB 等進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致溶血和橫紋肌溶解[12-13]。RM可出現(xiàn)多種并發(fā)癥，包括AKI、內(nèi)環(huán)境紊亂、心律失常甚至死亡[14]。

目前關(guān)于蜂蟄傷致RM 的研究多為回顧性報(bào)道以及個(gè)案報(bào)道[12-13]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)的導(dǎo)致RM 的疾病是創(chuàng)傷（28.3%）、敗血癥（14.6%）、蜂蟄傷（12.8%）、胸腹手術(shù)（11.2%）和運(yùn)動(dòng)（7.0%），而膿毒癥、蜂蟄傷和急性酒精中毒導(dǎo)致的RM 患者更容易發(fā)生嚴(yán)重AKI。RM 患者合并AKI 的發(fā)生率高達(dá)61.4%，RM 總體病死率為19.8%[1]。另一項(xiàng)研究表明，蜂蟄傷致RM的發(fā)生率為28.9%，AKI 的發(fā)生率為10.7%，病死率為3.9%[15]。本研究結(jié)果顯示，蜂蟄傷后RM 的發(fā)生率為24.1%，蜂蟄傷致RM 患者AKI 的發(fā)生率達(dá)48.3%，明顯高于未發(fā)生RM 患者（3.3%）；同樣地，蜂蟄傷致RM 患者病死率高達(dá)25.9%，明顯高于未發(fā)生RM患者（1.1%），這和Silva 等[16]和Gu 等[17]報(bào)道一致，表明蜂蟄傷后發(fā)生RM 預(yù)示著較高的AKI 發(fā)生率和死亡風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該引起重視，早期積極進(jìn)行干預(yù)、提高救治成功率。

蜂蟄傷后發(fā)生AKI 的機(jī)制比較復(fù)雜。研究發(fā)現(xiàn)蜂蟄傷致AKI 的典型組織學(xué)表現(xiàn)為急性腎小管壞死，腎活檢顯示MYO 和Hb 在腎小管沉積，這可能導(dǎo)致腎小管阻塞、缺血壞死[18-19]。Hb 對(duì)腎組織的毒性涉及3 個(gè)機(jī)制，對(duì)小管上皮細(xì)胞的直接毒性、管腔內(nèi)管型的形成和腎血管收縮[20]。這表明蜂蟄傷后發(fā)生RM 以及溶血，釋放MYO，MYO 堵塞腎小管，對(duì)小管上皮細(xì)胞的損傷及引起腎血管收縮在AKI 的發(fā)生、發(fā)展上起了重要的作用。

蜂毒毒液可引起全身多器官功能損害，蜂蟄傷致RM 患者病情重，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，易合并MODS。本研究結(jié)果顯示，高達(dá)94.8%的RM 患者合并MODS。分析原因可能有以下幾個(gè)方面：（1）RM 組蜂蟄傷后就診時(shí)間明顯長(zhǎng)于無(wú)RM 組，蜂毒長(zhǎng)時(shí)間停留體內(nèi)持續(xù)損害各個(gè)臟器。（2）RM 組AKI 發(fā)生率高，AKI 導(dǎo)致少尿、無(wú)尿，毒素不易排出，持續(xù)損害心肌、肺臟及肝臟，水潴留致心臟負(fù)荷加重，引起肺水腫，損害心臟功能。（3）蜂毒促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒和白細(xì)胞趨化，激活炎癥細(xì)胞，導(dǎo)致不受控制的炎癥介質(zhì)釋放。同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞通過(guò)黏附分子激活補(bǔ)體和激肽系統(tǒng)，導(dǎo)致全身級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)綜合征。研究表明，與對(duì)照組相比，蜂蜇傷患者的IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ 和IL-17 水平顯著升高，可能通過(guò)調(diào)節(jié)和激活細(xì)胞因子參與蜂蜇傷患者的發(fā)病和進(jìn)展[21]。

目前關(guān)于蜂蟄傷后發(fā)生AKI 的危險(xiǎn)因素?zé)o明確結(jié)論。Gu 等[17]研究表明蜂蟄傷至入院時(shí)間≥6 h、患者年齡≥55歲、WBC＞20×109/L、Hb＜110 g/L 是蜂蟄傷后發(fā)生AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另有研究發(fā)現(xiàn)入院時(shí)存在肉眼血尿或血清LDH 高于463.5 U/L，發(fā)生AKI 的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[15]。本研究單因素分析顯示，AKI 組與非AKI 組患者性別、就診時(shí)間、RM、ALB、溶血、WBC、Hb 等指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，蜂蟄傷致RM、男性、溶血、ALB≤35 g/L 是蜂蟄傷后發(fā)生AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。單因素分析還顯示蜂蟄傷后就診時(shí)間≤6 h 是AKI 發(fā)生的重要影響因素，多因素logistic 回歸分析亦顯示其為AKI 發(fā)生的保護(hù)因素，可通過(guò)前瞻性研究進(jìn)一步分析。本研究發(fā)現(xiàn)蜂蟄傷后女性發(fā)生AKI 的風(fēng)險(xiǎn)為男性的0.21 倍，這與Harbrecht等[22]研究結(jié)果一致，提示蜂蟄傷后男性患者更容易發(fā)生AKI，推測(cè)可能與睪酮對(duì)細(xì)胞免疫反應(yīng)的負(fù)性調(diào)控機(jī)制相關(guān)。楊美玲等[23]研究發(fā)現(xiàn)，ALB＞35 g/L 是老年蜂蟄傷發(fā)生AKI 的保護(hù)性因素，與本研究結(jié)果一致，這可能與ALB 可維持近端小管結(jié)構(gòu)完整及腎臟灌注有關(guān)。早期進(jìn)行血液凈化可快速清除蜂毒和炎癥介質(zhì)，改善腎功能。前期研究顯示，采用血漿置換治療蜂蜇傷致RM患者后MYO、CK-MB、LDH明顯降低，且第2次血漿置換后較第1次血漿置換后降低更明顯[18]。表明血漿置換能有效清除MYO、CK-MB、LDH 等大分子物質(zhì)，減輕由RM導(dǎo)致的AKI，并能縮短病程，降低病死率。

綜上，本研究認(rèn)為，RM、溶血、ALB≤35 g/L 是蜂蟄傷后發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而女性、就診時(shí)間≤6 h是蜂蟄傷后發(fā)生AKI的保護(hù)因素。蜂蟄傷患者尤其是男性、就診時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、合并RM者應(yīng)提高警惕，盡早進(jìn)行血漿置換、堿化尿液、適時(shí)補(bǔ)充ALB等一系列綜合救治措施，可改善RM導(dǎo)致的AKI，降低病死率。臨床上應(yīng)加強(qiáng)患者宣教，蜂蟄傷后應(yīng)盡早就診，以期減少RM、AKI甚至MODS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。