孟雅杰，陳嘉怡，李敬超，梁振倫，張琦

武警海南省總隊(duì)醫(yī)院藥劑科1、內(nèi)科2，海南 海口 570125

冠心病(coronary heart disease，CHD)合并慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)受多種致病因素影響，在致病因素的作用下，機(jī)體心臟結(jié)構(gòu)或心臟功能發(fā)生異常變化，導(dǎo)致心室的收縮舒張功能出現(xiàn)障礙[1]?；颊呖杀憩F(xiàn)為冠脈狹窄性病變、心室肥大、左心室射血分?jǐn)?shù)異常等疾病特征，病情嚴(yán)重者會發(fā)生陣發(fā)性呼吸困難，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，具備較高的發(fā)病率與致死率[2]。炎性反應(yīng)在疾病發(fā)生與發(fā)展中充當(dāng)著重要角色，炎性因子會對機(jī)體心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性作用，直接刺激細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶，導(dǎo)致心室重構(gòu)。同時(shí)炎性因子會損傷血管內(nèi)皮，引發(fā)血管缺氧、痙攣以及心肌缺血[3]。目前臨床上多采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類降壓藥物治療CHD 合并CHF[4]，但因個體差異較大，部分患者用藥后效果不理想。沙庫巴曲纈沙坦鈉為首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，在治療心力衰竭和高血壓方面療效確切且安全性良好，近期研究發(fā)現(xiàn)該藥可能在急性心肌梗死等心血管疾病中表現(xiàn)出潛在的治療效果，同時(shí)可下調(diào)患者機(jī)體炎癥因子水平[5-6]。本研究將探討沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療CHD 合并CHF 的療效及其對患者炎性因子水平與心功能的影響，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2021 年8 月武警海南省總隊(duì)醫(yī)院收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的86 例CHD 合并CHF 患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均確診為CHD 合并CHF，符合疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2,7]；NYHA分級為Ⅱ~Ⅳ級；左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)低于40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能異常；精神異常；入組前有沙庫巴曲纈沙坦鈉使用史；研究用藥過敏。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對照組與觀察組，每組43例。觀察組中男性23例，女性20例；年齡48~84歲，平均(62.27±3.75)歲；病程8~66個月，平均(26.10±4.75)個月。對照組中男性25 例，女性18 例；年齡51~85 歲，平均(62.50±3.68)歲；病程8~70個月，平均(26.35±4.82)個月。兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)海南省總隊(duì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者對研究內(nèi)容知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 入院后兩組患者均采用監(jiān)測血壓、血糖，指導(dǎo)低脂低鹽飲食，糾正水電解質(zhì)紊亂、吸氧等輔助治療。同時(shí)給予患者阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療、β受體阻滯劑或硝酸酯類藥物抗心肌缺血治療和他汀類藥物調(diào)脂穩(wěn)定斑塊；對存在液體潴留患者使用利尿劑減輕心臟負(fù)荷。在此常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組患者加用纈沙坦(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字：H20000622) 80 mg/次，1 次/d；觀察組患者加用沙庫巴曲纈沙坦鈉(諾華制藥，國藥準(zhǔn)字：J20190001)100 mg/次，2次/d，療程為12周，均口服用藥。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(jià)(檢測)方法 (1)臨床療效。判定標(biāo)準(zhǔn)：癥狀緩解，心功能Ⅰ級為顯效；癥狀緩解，心功能改善≥1 級，但未達(dá)Ⅰ級為有效；心功能無改善為無效[2]，總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%；(2)心功能指標(biāo)。全部患者入院后均進(jìn)行超聲心動圖檢查，測定并記錄左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)與LVEF，用藥12 周后復(fù)查超聲心動圖并監(jiān)測相同指標(biāo)。(3)炎性因子水平。治療前后抽取患者血液，通過酶聯(lián)免疫吸附分析法檢測患血清中炎性因子白細(xì)胞介素-33(IL-33)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)與細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)的水平(試劑盒購于上海晶抗生物工程有限公司)，檢測均參照使用說明書嚴(yán)格執(zhí)行。(4)記錄兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為97.67%，明顯高于對照組的86.05%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.888，P=0.049<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 1 Comparison of therapeutic effects between the two groups(n)

2.2 兩組患者治療前后的心功能比較 治療前兩組患者的LVEDD、LVESD與LVEF比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12 周后，觀察組患者的LVEDD、LVESD 較對照組顯著下降，LVEF 明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的心功能比較(±s)Table 2 Comparison of cardiac function between the two groups before and after treatment(±s)

表2 兩組患者治療前后的心功能比較(±s)Table 2 Comparison of cardiac function between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with the same group before treatment,aP<0.05.

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2.3 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較 治療前，兩組患者的IL-33、TNF-α與ICAM-1 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，兩組患者的IL-33、TNF-α和ICAM-1 水平均較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較(±s)Table 3 Comparison of inflammatory factors level between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較(±s)Table 3 Comparison of inflammatory factors level between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with the same group before treatment,aP<0.05.

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2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療期間兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，未影響正常用藥。觀察組中出現(xiàn)高鉀血癥3 例，癥狀性低血壓和腎功能不全各2 例，頭暈1 例，總發(fā)生率為18.60%；對照組中發(fā)生癥狀性低血壓3例，頭暈2例、高鉀血癥和嘔吐各1例，總發(fā)生率為16.27%。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.081，P>0.05)。

3 討論

CHD 合并CHF 為心臟功能受損導(dǎo)致的復(fù)雜臨床綜合征，隨著病程遷延，導(dǎo)致機(jī)體心肌功能與結(jié)構(gòu)改變，使心臟具備的泵血功能進(jìn)一步減弱，心排出量降低誘導(dǎo)內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子分泌，腎素-血管緊張素-醛固醇(RAAS)系統(tǒng)被激活，將心肌壓力進(jìn)一步加大，加重心室重塑，使心功能受到更為嚴(yán)重的損害[7-8]。沙庫巴曲纈沙坦鈉為ARNI 藥物，包括沙庫巴曲與纈沙坦兩種有效成分[9]，在進(jìn)入機(jī)體后主要通過抑制腦啡肽酶活性和阻滯血管緊張素Ⅱ受體兩種機(jī)制發(fā)揮作用。經(jīng)治療患者機(jī)體利鈉肽降解減少因而發(fā)揮擴(kuò)張血管、排尿，使心肌重塑得到逆轉(zhuǎn)以及排鈉的功效；另外沙庫巴曲纈沙坦鈉可拮抗RAAS 系統(tǒng)，延緩和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，減輕心臟毒性提升患者的心功能[10]。吳丹娜等[11]研究報(bào)道，研究組(沙庫巴曲纈沙坦鈉片)治療后CHD 合并CHF 患者LVEDD 與LVESD 均較常規(guī)組更小，LVEF較常規(guī)組更高。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率明顯高于對照組，同時(shí)治療后LVEDD與LVESD明顯小于對照組，LVEF較對照組明顯升高。本研究與其結(jié)果基本相符，表明沙庫巴曲纈沙坦鈉片在CHD合并CHF的治療中可取得顯著治療效果，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，從而增加LVEF，顯著改善患者心功能。

臨床研究發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)與CHD合并CHF 的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。CHD 合并CHF 患者的免疫系統(tǒng)被激活，使炎癥因子TNF-α、IL-33 等表達(dá)增多，引起心肌順應(yīng)性的下降，加重心功能損害[12]。ICAM-1 為促內(nèi)皮細(xì)胞以及炎癥細(xì)胞發(fā)生黏附的因子，心肌受損使ICAM-1的表達(dá)增加，由此加重炎性反應(yīng)，將心室重塑加快[13]。本研究中，觀察組患者治療后的IL-33、TNF-α與ICAM-1 水平均低于對照組，表明沙庫巴曲纈沙坦鈉可使CHD合并CHF患者的炎性反應(yīng)得到有效控制。相較于纈沙坦，沙庫巴曲纈沙坦鈉具備纈沙坦、腦啡肽酶抑制劑的共同作用，可抑制腦啡肽酶作用，舒張心血管，降低炎性因子水平，改善心肌缺血[14]。沙庫巴曲纈沙坦鈉在對RAAS系統(tǒng)活性進(jìn)行抑制時(shí)，效率優(yōu)于纈沙坦，因此可取得比纈沙坦更好的心功能改善效果[15]。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明纈沙坦與沙庫巴曲纈沙坦鈉在應(yīng)用過程中均具備較高的安全性。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療冠心病合并慢性心力衰竭可改善患者的心功能，降低炎性因子水平，療效確切且安全性較高，值得臨床進(jìn)一步研究。