石印青，黃 玉，張志霞，崔東奇，杜立新★

（1.大同市第三人民醫(yī)院乳腺外科，山西 大同 037000；2.山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，山西 大同 037009）

乳腺癌的發(fā)病率和致死率均位居我國女性惡性腫瘤首位，且近年來發(fā)病人群有年輕化趨勢，嚴(yán)重威脅著當(dāng)今女性的身心健康。人類表皮生長因子受體-2（Human epidermal growth factor-2，Her-2）是跨膜蛋白酪氨酸激酶受體家族中的一員，可通過促進(jìn)相關(guān)基因擴(kuò)增過表達(dá)導(dǎo)致惡性腫瘤的侵襲性生長。Her-2 陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的20%～25%，具有侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高的特點，與內(nèi)分泌耐藥有關(guān)，預(yù)后較差[1]。長期以來，尋求針對Her-2 陽性乳腺癌的安全、高效的治療方案一直是相關(guān)領(lǐng)域研究的熱點。其中，曲妥珠單抗作為乳腺癌抗Her-2 治療的基石，在術(shù)后輔助治療和晚期解救治療中均療效顯著[2]。本研究通過回顧性分析2015 年1月至2019 年12 月期間我院收治的Her-2 陽性乳腺癌患者的臨床病理特征和生存情況，為Her-2 陽性乳腺癌術(shù)后規(guī)范化治療提供依據(jù)和臨床經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2015 年1 月至2019 年12 月期間我院乳腺外科收治的156 例術(shù)后行輔助治療的乳腺癌患者的臨床資料。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)后病理證實為乳腺癌，且免疫組化檢查證實為Her-2 陽性；2）免疫組化檢查結(jié)果為Her-2(+++) 或Her-2(++)，F(xiàn)ISH基因檢測結(jié)果為擴(kuò)增型；3）臨床資料和隨訪資料完整；4）KPS 評分≥80 分；5）預(yù)計生存期＞6 個月。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：1）Her-2 陰性患者；2）復(fù)發(fā)或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；3）合并心、肺、肝、腎嚴(yán)重功能不全及其他惡性腫瘤；4）男性乳腺癌。根據(jù)術(shù)后曲妥珠單抗使用情況，將患者分為曲妥珠單抗+ 輔助化療組（觀察組）與輔助化療組( 對照組)。

1.2 治療方案

根據(jù)NCCN 治療指南及中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范指導(dǎo)，兩組術(shù)后均接受常規(guī)化療。觀察組在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗治療，首次劑量8 mg/kg，采用0.9% 氯化鈉溶液溶解后靜脈滴注90 min，然后改為每次劑量6 mg/kg，每21 天給藥1 次，連續(xù)治療1 年。兩組均根據(jù)個體情況選擇是否聯(lián)合放療和（或）內(nèi)分泌治療。

1.3 隨訪及觀察指標(biāo)

在取得患者同意的情況下，采取門診復(fù)查、電話等方式進(jìn)行隨訪，并完成問卷調(diào)查，記錄患者的生存情況和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時間。本研究隨訪截止至2020年12月31日。觀察指標(biāo)包括：1）總生存期（Overall survival，OS）：指從確診之日至死亡或末次隨訪日期的時間間隔；2）無病生存期（Disease free survival,DFS）：指初次治療成功至第一次復(fù)發(fā)的時間間隔；3）心臟毒副反應(yīng)：參照美國國立癌癥研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）1 ～3 級及心源性死亡情況，并結(jié)合心臟彩超和心電圖進(jìn)行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定性資料兩組間比較采取卡方檢驗，采用Kaplan-Meier 法計算OS 和DFS，采用Log-rank 法對兩組患者生存率和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率進(jìn)行檢驗并繪制生存曲線；采用Cox 進(jìn)行多因素預(yù)后分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共收集2015 年1 月1 日至2019 年12 月31 日期間我院乳腺外科收治的Her-2 陽性乳腺癌患者156 例。其中，觀察組87 例，對照組69 例。兩組患者的隨訪時間均為12 ～60 個月，中位隨訪時間43 個月。

2.1 兩組患者基本資料和臨床病理特征的比較

兩組患者基本資料和臨床病理特征的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有均衡可比性。見表1。

表1 兩組患者基本資料和臨床病理特征的比較[例(%)]

2.2 2015 ～2019 年期間收治的Her-2 陽性乳腺癌患者術(shù)后輔助進(jìn)行曲妥珠單抗治療的情況

2015、2016、2017、2018、2019 年 收 治 的Her-2 陽性乳腺癌患者中術(shù)后輔助進(jìn)行曲妥珠單抗治療患者的比例分別為16.7%、25.9%、46.8%、70.5%和94.9%，曲妥珠單抗的使用率呈明顯上升的趨勢。調(diào)查問卷顯示，患者未接受曲妥珠單抗靶向治療的主要原因中排在前三位的是：擔(dān)心藥物毒副反應(yīng)的占46.5%，自身文化程度及對藥物的認(rèn)知水平有限的占32%，存在經(jīng)濟(jì)問題的占16%。

2.3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和生存分析

利用Kaplan-Meier 法對兩組患者的生存期進(jìn)行分析，結(jié)果顯示觀察組患者的DFS 和OS 均長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)Log-Rank 檢驗，與對照組相比，觀察組的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較低，其生存率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2、表3。

表2 兩組患者的OS 和DFS 情況

表3 兩組患者生存率和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率的比較[例(%)]

2.4 心臟毒性

治療期間，觀察組和對照組中分別有22 例（25.3%）患者和8 例（11.6%）患者出現(xiàn)心功能異常和心電圖改變，主要表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF) 下降、T 波改變（低平或倒置）、ST 段改變、Q-T 間期延長、期前收縮等改變。兩組患者的心功能異常和心電圖改變發(fā)生率相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.645，P=0.031）。兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重的心力衰竭和心源性猝死事件。

3 討論

曲妥珠單抗(Trastuzumab, 商品名：赫賽汀) 是重組的人源化單克隆抗體，能夠特異性地結(jié)合到Her-2高表達(dá)的細(xì)胞上，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的[3]。自1998 年美國食品和藥物管理局(food and drug admistration,FDA) 批準(zhǔn)曲妥珠單抗上市以來，使用此藥進(jìn)行靶向治療逐漸成為Her-2 陽性乳腺癌繼手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療后又一重要的治療手段[4]。但受到價格昂貴、可獲得性有限、治療周期長、存在心臟毒性反應(yīng)、前期并未納入醫(yī)保報銷范圍等因素的影響，曲妥珠單抗在相當(dāng)長的一段時間內(nèi)在中國及很多其他國家地區(qū)的使用仍是受到一定程度限制的。劉麗麗[5]對一組2002 年1 月至2015 年12 月期間收治的Her-2 陽性乳腺癌患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，其曲妥珠單抗的總使用率僅為32.2% ；李信娟[6]對一組2008年1 月至2017 年12 月收治的Her-2 陽性乳腺癌患者的靶向治療情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，僅有31.21% 的患者接受了靶向治療；邵婉婷分析了一組2005 年9 月至2015 年6 月期間收治的447 名Her-2 陽性乳腺癌患者，其靶向治療率僅為15.4% ；Lawrenson R 等的研究顯示，2000 年6 月至2013 年5 月期間一地區(qū)診斷的1587 名Her-2 陽性乳腺癌患者中僅有56.0%（888 名）的患者接受了曲妥珠單抗治療。2017 年我國將曲妥珠單抗納入醫(yī)療保險報銷范圍，另外還有國產(chǎn)仿制藥物在不斷研發(fā)并進(jìn)入臨床，此后該藥物在國內(nèi)各級醫(yī)院得以普及和推廣，這加速了Her-2 陽性乳腺癌規(guī)范化治療在國內(nèi)開展的進(jìn)程。趙美薇的研究顯示，一組2008 年1 月至2018 年1 月期間收治的Her-2 陽性乳腺癌患者其曲妥珠單抗的使用率從最開始的12.5% 上升到70.3%。本研究中Her-2 陽性乳腺癌患者曲妥珠單抗的使用率從2015 年的16.7%，迅速攀升到2019年的94.9%。研究提示Her-2 陽性乳腺癌患者能否接受曲妥珠單抗靶向治療與醫(yī)保政策有直接關(guān)系。這一重大舉措，讓本地區(qū)絕大部分Her-2 陽性乳腺癌患者能夠從靶向治療中獲益的同時，也標(biāo)志著我院乳腺癌靶向治療的規(guī)范化開始落地生根。

目前，國內(nèi)外乳腺癌治療指南均推薦將曲妥珠單抗靶向治療作為Her-2 陽性乳腺癌（尤其是早期乳腺癌）術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，且治療的標(biāo)準(zhǔn)時間為1 年。曲妥珠單抗在改善Her-2 陽性乳腺癌患者DFS和OS 結(jié)局方面的效果得到了相關(guān)研究的普遍肯定，同時其在降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和疾病進(jìn)展所導(dǎo)致的死亡風(fēng)險方面也發(fā)揮著顯著作用，這說明曲妥珠單抗靶向治療的獲益時間持久[7]。盡管本研究在隨訪時間和納入研究樣本數(shù)量上存在局限性，但本研究中曲妥珠單抗在改善本地區(qū)Her-2 陽性乳腺癌患者DFS 和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況的效果方面與上述研究結(jié)果是一致的，這也進(jìn)一步證實了曲妥珠單抗在Her-2 陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療中的地位是毋庸置疑的。近年來，曲妥珠單抗作為基礎(chǔ)藥物在Her-2 陽性乳腺癌新輔助治療和聯(lián)合帕妥珠單抗等雙靶治療方案中也得到推廣和應(yīng)用，其可顯著延長患者的DFS 和OS，并對改善患者的預(yù)后發(fā)揮積極作用。

曲妥珠單抗主要毒副反應(yīng)為Ⅱ型心臟毒性，臨床上主要表現(xiàn)為無癥狀性LVEF 下降和慢性心功能不全，它是一種可逆性損傷，國內(nèi)外研究均支持大部分相關(guān)不良事件是相對輕微且在停止治療或臨床干預(yù)下可恢復(fù)正常的。本研究的結(jié)果顯示，觀察組與對照組在心臟毒性方面存在統(tǒng)計學(xué)差異，但在治療結(jié)束后患者基本都達(dá)到了心功能恢復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)，且均未發(fā)生充血性心衰或心源性死亡等惡性事件。這與上述結(jié)果是一致的。接受曲妥珠單抗治療的患者其心血管毒性風(fēng)險會顯著增高，這是臨床普遍共識；同時值得注意的是，輔助化療蒽環(huán)類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗時心血管毒性有疊加作用；因此，對曲妥珠單抗治療過程中心臟毒性的定期評估和監(jiān)測是必要的[8]。

曲妥珠單抗是Her-2 陽性乳腺癌術(shù)后靶向治療的基石，在我國醫(yī)保政策的普惠下，其在國內(nèi)基層醫(yī)院得到廣泛應(yīng)用。本研究中，曲妥珠單抗顯著延長了本地區(qū)乳腺癌患者的DFS、OS，降低了相關(guān)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，推進(jìn)了我院Her-2 陽性乳腺癌規(guī)范化診療的進(jìn)程。然而，由曲妥珠單抗引發(fā)的心血管毒性問題是不容忽視的。因此，在未來的臨床工作中，如何更好地權(quán)衡使用曲妥珠單抗的利弊、發(fā)揮其最佳療效，仍有待我們繼續(xù)探索。