蘇 麗， 徐京杭， 劉耀敏， 張國民， 郭昱廷， 王貴強

1 北京大學第一醫(yī)院 感染疾病科， 北京 100034； 2 承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院 感染疾病科， 河北 承德 067000； 3 臨汾市第三人民醫(yī)院 肝病一科， 山西 臨汾 041000

HBV感染目前已成為全球性公共健康危害，我國是世界上HBV感染人數(shù)最多的國家[1]。但我國乙型肝炎的診斷和治療覆蓋率仍較低[2]，這導致大量慢性乙型肝炎(CHB)患者進展為肝硬化、肝癌。如何最大程度抑制HBV復制，減少肝硬化、肝癌的發(fā)生成為目前亟待解決的問題。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[3]指出，存在肝硬化的客觀依據(jù)，不論ALT和HBeAg狀態(tài)，只要可檢測到HBV DNA，均應進行積極的抗病毒治療。對于失代償期肝硬化者，只要HBsAg陽性，即建議抗病毒治療，而尚未對HBV DNA陰性乙型肝炎肝硬化代償期患者有抗病毒建議。2022年《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》[4]擴大了HBV陽性CHB患者抗病毒的適應證，但亦未對HBV DNA陰性的乙型肝炎肝硬化代償期患者提出抗病毒治療建議。對于這部分人群，缺乏抗HBV的病因?qū)W治療很可能成為肝硬化進展的重要因素之一，也成為進展為失代償期肝硬化、肝癌的重要危險因素。

1 HBV DNA檢測的局限性

HBV DNA定量是評估HBV感染者病毒復制水平的重要指標。CHB患者在抗病毒治療過程中，持續(xù)性的病毒學應答(maintained virological response，MVR)可顯著控制HBV相關肝臟疾病進展(HR=0.09，95%CI：0.038～0.221，P=0.000 1)，降低肝細胞癌(HCC)風險(HR=0.03，95%CI：0.009～0.113，P<0.000 1)[5]。在肝硬化患者中低病毒血癥患者的HCC風險顯著高于MVR患者(5年HCC發(fā)病率分別為23.4%和10.3%，調(diào)整后的HR=2.20，95%CI：1.34～3.60，P=0.002)[6]。目前認為HBV DNA檢測不到即為陰性，然而HBV DNA檢測采用實時定量PCR檢測技術(shù)，檢測下限值因不同的檢測儀器及不同的生產(chǎn)廠商試劑而異。國內(nèi)HBV DNA定量檢測下限多為500 IU/mL，我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》未明確提出HBV DNA定量檢測下限問題，而國外多項CHB防治指南[7-10]均推薦采用10～15 IU/mL為HBV DNA的檢測下限。張小曼等[11]對427例HBV DNA<500 IU/mL的患者進行高敏HBV DNA(檢測下限<20 IU/mL)檢測時發(fā)現(xiàn)結(jié)果為陽性的患者高達40.98%。盧建華等[12]對49例CHB患者141份血標本采用普通PCR檢測結(jié)果為陰性(<500 IU/mL)的標本采用高敏PCR試劑(檢測下限<10 IU/mL)進行復查，發(fā)現(xiàn)63.8%的患者結(jié)果為陽性，其中甚至有13.5%的患者HBV DNA定量>500 IU/mL。這提示我國有相當一部分患者被誤判為HBV DNA陰性，由此引起的肝損傷、肝硬化進展及肝癌的風險也常被忽略。國際上對于高靈敏HBV DNA檢測下限通常采用最低為10 IU/mL，而在0～10 IU/mL，仍可能存在極低量的病毒復制，但因為檢測技術(shù)的局限性，尚無法檢測出該范圍的HBV DNA定量指標，故即使應用高靈敏HBV DNA檢測方法仍無法完全確定HBV DNA真實水平為陰性。2019年《非一線核苷(酸)類似物經(jīng)治慢性乙型肝炎患者治療策略調(diào)整專家共識》[13]指出，CHB患者抗病毒治療的主要目的是持續(xù)抑制 HBV DNA水平，越低越好，最大限度的減少纖維化進展、肝硬化及肝癌風險?，F(xiàn)階段，臨床通過檢測血清HBV DNA水平來評估HBV 復制的情況，然而血清HBV DNA定量就真的能完全反應肝組織學HBV的真實情況嗎？有研究[14]證實，血清中檢測HBV DNA陰性時，所有患者肝組織均可檢測到HBV，且HBeAg陰性的患者肝內(nèi)HBV DNA水平與血清HBsAg定量之間呈顯著正相關(r=0.52，P=0.006)。這提示血清HBV DNA定量不能完全反應組織學病毒復制水平，HBsAg水平對組織學病毒可能更具有預測價值。

2 HBV陰性CHB患者病毒再激活風險

乙型肝炎肝硬化患者病因為HBV感染，HBV在肝細胞內(nèi)已經(jīng)引起機體發(fā)生相應的免疫反應，造成肝損傷、肝硬化，患者已不再屬于乙型肝炎免疫耐受期，雖血液中HBV DNA陰性，然肝組織中存在共價閉合環(huán)狀 DNA (cccDNA)，cccDNA可導致慢性HBV再激活(HBV reactivation，HBVr)[15-18]，同時表達病毒抗原，激活免疫導致肝損傷。多項研究[19-20]表明，肝硬化、HBsAg陽性為HBVr的危險因素，這提示HBsAg陽性的肝硬化患者HBVr風險明顯增高。這類患者肝功能雖為代償期，但存在肝細胞過度負荷，當受到疲勞、酒精、藥物及其他加重肝臟負擔情況影響時，HBV隨時面臨再激活可能，如果HBV再激活沒有得到及時識別和治療，可導致HBV再激活相關的肝衰竭和乙型肝炎相關病死率的風險增加[21]。一項高質(zhì)量低異質(zhì)性的CHB患者遠期結(jié)局薈萃分析[22]納入了188 316例CHB患者，隨訪時間為1486 091人年，發(fā)現(xiàn)HBsAg血清清除與長期不良臨床事件(肝癌、失代償肝硬化、肝移植和/或死亡)風險顯著降低密切相關(RR=0.31，P<0.001)。故對于HBV DNA陰性的乙型肝炎肝硬化代償期患者抗病毒治療，不僅可以減少HBV再激活風險，同時如進一步降低HBsAg水平，甚至清除HBsAg，將可進一步改善患者的遠期結(jié)局(肝癌、失代償肝硬化、肝移植和/或死亡)，尤其對于不能規(guī)律復診病毒被激活而不自知的患者受益更大。

3 DNA陰性的乙型肝炎肝硬化代償期人群病情進展風險

既往研究[6,23-24]表明HBV DNA是慢性HBV感染者疾病進展的主要驅(qū)動因素。特別是血清HBV DNA水平≥2000 IU/mL的患者患HCC的風險明顯增加[23]。然而，有關縱向研究[23,25]的數(shù)據(jù)表明，對于病毒載量低于2000 IU/mL的患者HCC的年發(fā)生率仍為0.06%，對于乙型肝炎人口眾多的我國，這個發(fā)生率仍不容小覷。一項2688例初治患者的大型隊列研究[26]顯示，在低病毒載量(<2000 IU/mL)的HBeAg陰性患者中，多變量分析顯示，HBsAg水平≥1000 IU/mL與<1000 IU/mL患者的HCC校正HR為13.7(95%CI: 4.8～39.3)，而HBV DNA水平不是決定HCC的風險因素，這提示患者HBV DNA即使陰性，HBsAg陽性的患者仍有明確進展為HCC的風險，且HBsAg水平越高，其發(fā)生HCC風險也會隨之增加。我國一項對481例低病毒載量HBV相關肝硬化患者進行的臨床特征分析[27]中顯示，HBV DNA陰性患者(HBV DNA<100 IU/mL)占多數(shù)(陰性70.89% vs 陽性29.11%)，為341例，其并發(fā)癥(脾功能亢進、食管胃底靜脈曲張、食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病、肝癌)發(fā)生率高達82.7%(HBV陽性者為73.6%)，研究中甚至有95例患者HBsAg呈陰性，其并發(fā)癥的發(fā)生率較HBsAg陽性患者無統(tǒng)計學差異(陰性85.3% vs 陽性78.8%)。這提示對于低病毒載量患者來說，HBV DNA水平并不能完全反應HBV相關肝硬化患者的病情嚴重程度并作為抗病毒治療的主要依據(jù)，HBV DNA陰性，甚至HBsAg陰性，肝硬化仍可能繼續(xù)進展，甚至失代償或發(fā)生肝癌。

4 HBV陰性CHB患者抗病毒療效

一些學者擔心，患者血液中HBV DNA陰性，抗病毒是否能取得預期的效果。目前已有多項研究[28-31]表明，HBV DNA陰性CHB患者繼續(xù)口服抗病毒治療，會出現(xiàn)HBsAg定量下降，cccDNA水平的降低，進而減少肝硬化進展及HCC風險。對于血清HBV DNA陰性患者抗病毒治療可減少再激活因素所致肝損傷風險(治療組27.8% vs 對照組3.0%，P<0.001)[32]。亦有學者[33-34]對HBV DNA陰性(<20 IU/mL)HBsAg水平較低的CHB患者進行干擾素治療，結(jié)果顯示高達83.3%～92.9%的患者均得到了HBsAg的清除，較對照組0～7.7%的HBsAg轉(zhuǎn)陰率明顯增高(P<0.05)。個別HBV DNA陰性的乙型肝炎肝硬化代償期患者使用聚乙二醇干擾素α-2b治療實現(xiàn)了纖維化逆轉(zhuǎn)，HBsAg轉(zhuǎn)陰的效果[35]。這說明對于HBV DNA陰性的患者進行抗病毒治療，不僅可以減少病毒再激活，同時亦減少了乙型肝炎相關肝病進展，部分優(yōu)勢人群甚至可以清除HBsAg，獲得臨床治愈。

5 抗病毒治療經(jīng)濟效益分析

全球每年有超過88萬人死于HBV感染相關疾病，其中肝硬化占30%，HCC占45%[1,36]。在不進行治療的情況下，每年有2%～5%的肝硬化患者發(fā)展為肝癌[37]。2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)啟動的全球消除乙型肝炎規(guī)劃[38]明確提出，到2030年，將肝炎相關病死率降低65%[39]。我國由HBV感染所致的肝硬化及HCC者分別高達77%和84%[3]，要達到相關規(guī)劃要求任重而道遠。眾所周知，乙型肝炎疾病發(fā)展程度越晚，對患者及其家屬造成的經(jīng)濟負擔也越重[40-42]。據(jù)浙江省乙型肝炎相關疾病經(jīng)濟負擔統(tǒng)計結(jié)果分析，失代償期肝硬化和原發(fā)性肝癌患者平均每人每年經(jīng)濟負擔分別高達4.28萬元和4.35萬元，較代償期肝硬化患者人年經(jīng)濟負擔2.37萬元明顯增多[42]。隨著我國抗病毒藥物醫(yī)保報銷政策及乙型肝炎抗病毒藥品帶量采購政策的實施，抗病毒藥物價格大幅度下降，明顯減少了患者的個人經(jīng)濟負擔[43]，抗病毒治療本身已不是乙型肝炎相關疾病患者經(jīng)濟負擔的影響因素，同時抗病毒口服藥物，如恩替卡韋、替諾福韋具有強效低耐藥的特點，且可有效降低HBsAg水平，持續(xù)抑制HBV DNA復制，不僅減少肝硬化進展，降低肝癌風險，同時還進一步減輕了患者家庭乃至整個社會沉重的經(jīng)濟負擔。

6 小結(jié)

綜上，HBV DNA定量結(jié)果不應作為乙型肝炎肝硬化代償期患者抗病毒的限制條件，疾病處于肝硬化階段，雖為代償期，但隨著病情的進展，患者逐漸發(fā)展為失代償期、甚至出現(xiàn)肝癌，給患者及家庭帶來巨大的痛苦及經(jīng)濟負擔。要采取有效措施對肝硬化代償期患者早期干預，早期病因治療，減少肝硬化進展及肝癌的風險。因此筆者建議HBsAg陽性的乙型肝炎肝硬化代償期患者有條件均行HBV DNA高精度檢測，更確切了解病毒情況；同時應追求更高臨床治愈的目標，清除乙型肝炎HBsAg，即使HBV DNA定量陰性，仍需要抗病毒治療。患者已然出現(xiàn)乙型肝炎肝硬化，抗病毒刻不容緩，只有爭取最大限度的病因治療，才能改善患者遠期預后，減輕家庭及社會的經(jīng)濟負擔。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：蘇麗負責設計相關話題研究，實施研究，起草文章；王貴強、徐京杭對論文研究提出相關建設性意見及對知識性內(nèi)容批評性審閱；劉耀敏、張國民、郭昱廷對文章的知識性內(nèi)容批評性審閱。