李積強(qiáng)， 張桂信,2

1 大連醫(yī)科大學(xué) 中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院， 遼寧 大連 116000； 2 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 普外三科， 遼寧 大連 116011

膽石癥是消化系統(tǒng)的常見病及多發(fā)病，主要包括膽囊結(jié)石和膽總管結(jié)石。膽囊結(jié)石在成年人中的發(fā)病率為6%～10%，其中5%～15%的患者同時(shí)患有膽總管結(jié)石，膽總管結(jié)石可引起急性膽管炎、膽源性胰腺炎等一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥[1]。目前，對(duì)于膽總管結(jié)石的治療主要包括腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡取石術(shù)(LCBDE)和內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影(ERCP)取石術(shù)兩種治療策略，其取石的成功率均可達(dá)到95%以上[2]。然而無論選擇哪種方式，術(shù)后均存在一定的復(fù)發(fā)率，調(diào)查顯示膽總管取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率為4%～25%[3]。膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)嚴(yán)重影響患者生活并且加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此預(yù)防結(jié)石的復(fù)發(fā)就顯得尤為重要。只有了解結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素及相關(guān)機(jī)制才能采取有效的預(yù)防措施。然而目前對(duì)膽總管取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)影響因素及其機(jī)制總結(jié)的文章較少。筆者則通過研究近期發(fā)表的臨床相關(guān)文章，對(duì)膽總管取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的影響因素及機(jī)制進(jìn)行概述，為今后結(jié)石復(fù)發(fā)的預(yù)防及治療提供參考。

1 先天解剖學(xué)因素

1.1 膽總管成角 膽總管成角通常指壺腹到近端膽總管與肝門到遠(yuǎn)端膽總管兩條平行線之間的夾角。王雷鳴等[4]研究發(fā)現(xiàn)膽總管成角≤120°是膽管取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)納入8項(xiàng)相關(guān)臨床研究的Meta分析[5]結(jié)果顯示膽總管成角≤145°的患者膽總管取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)趨勢(shì)明顯增加(OR=2.6)。膽總管成角使膽汁在膽管中的流動(dòng)速度減慢從而造成膽汁在膽管中淤積，淤積膽汁中的膽固醇過飽和及沉積造成結(jié)石的形成和復(fù)發(fā)[6]。此外調(diào)查[7]發(fā)現(xiàn)膽總管成角還是膽總管取石術(shù)后膽管炎復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而膽管炎本身也是造成膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的重要影響因素，但對(duì)于其誘發(fā)膽管炎的機(jī)制目前尚不明確。

1.2 膽囊管低位匯入 膽囊管低位匯入是膽囊管變異中數(shù)量最多的變異之一，其約占膽道變異中的20%。通常情況下膽囊管匯入到肝門與壺腹之間上1/3的膽總管，而當(dāng)膽囊管在兩者之間下1/3及以下的膽總管匯入則稱為膽囊管低位匯入[8]。研究[9]發(fā)現(xiàn)膽囊管低位匯入的患者膽總管取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率是膽囊管中高位匯入的患者的2.89倍。膽囊管的低位匯入可能會(huì)擾亂正常膽道生理功能，除此之外低位的膽囊管通常覆蓋于遠(yuǎn)端的膽總管，因此在ERCP取石過程中導(dǎo)絲容易誤入膽囊管中造成損傷，進(jìn)一步促使結(jié)石的形成[10]。此外膽囊低位匯入還可增加十二指腸膽汁返流的發(fā)生率，從而引起膽道感染及膽汁淤積促使結(jié)石的復(fù)發(fā)。

1.3 壺腹周圍憩室 壺腹周圍憩室是由壺腹周圍十二指腸或膽總管黏膜向外凸起形成的一種解剖學(xué)變異。魯志華等[11]對(duì)膽囊切術(shù)合并膽總管取石后結(jié)石復(fù)發(fā)的患者研究發(fā)現(xiàn)，壺腹周圍憩室是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)重要的影響因素之一，其相關(guān)系數(shù)為18.74。壺腹周圍憩室可造成Oddi括約肌結(jié)構(gòu)異常，從而引起括約肌功能障礙及膽汁排泄受阻，較大的憩室還可直接壓迫膽總管，造成膽汁在膽管中淤積，引起結(jié)石的復(fù)發(fā)[12]。此外，研究[13]發(fā)現(xiàn)患有壺腹周圍憩室的患者膽汁細(xì)菌培養(yǎng)陽性率明顯高于不伴有壺腹周圍憩室的患者。憩室形成的盲袋結(jié)構(gòu)極易導(dǎo)致細(xì)菌的潴留及繁殖，進(jìn)一步可導(dǎo)致壺腹周圍炎癥從而影響結(jié)石的形成及復(fù)發(fā)。此外，順磁性氧化鐵納米顆粒的磁共振胰膽管成像對(duì)壺腹周圍憩室和膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的研究[14]發(fā)現(xiàn)，壺腹周圍憩室可引起外周動(dòng)脈粥樣硬化，從而加重膽總管高壓、感染等并發(fā)癥，這可能也是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的重要原因。而憩室的部位及大小也是影響結(jié)石復(fù)發(fā)的因素，調(diào)查[15]顯示乳頭位于憩室內(nèi)(Ⅰ型)的患者結(jié)石復(fù)發(fā)率高于乳頭位于憩室外部及邊緣(型)的患者，而乳頭直徑≥15 mm患者結(jié)石復(fù)發(fā)率也較<15 mm患者略高。

2 結(jié)石相關(guān)因素

2.1 膽總管結(jié)石大小及數(shù)量 膽總管結(jié)石的數(shù)量是目前較為公認(rèn)的影響膽總管取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的影響因素之一。對(duì)膽管取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的患者調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，膽總管結(jié)石數(shù)量≥2枚是術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)重要的影響因素，其相關(guān)系數(shù)為3.23[16]。膽總管結(jié)石數(shù)量多的患者通常伴有一定的膽汁代謝異常，雖然去除了結(jié)石但其本身具有成石傾向，當(dāng)膽管中的膽汁再次淤積，其中的成核因子達(dá)到一定數(shù)量便會(huì)形成新的結(jié)石[17-18]。此外，研究發(fā)現(xiàn)膽總管結(jié)石的大小也是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，Park等[19]對(duì)腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的患者調(diào)查后發(fā)現(xiàn)膽總管結(jié)石最大直徑>9 mm的患者術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率是≤9 mm患者的4.67倍。當(dāng)結(jié)石較大及數(shù)量較多時(shí)手術(shù)取石的時(shí)間會(huì)延長，從而使膽總管管壁的損傷以及膽總管發(fā)生炎癥的風(fēng)險(xiǎn)增加進(jìn)而影響結(jié)石的復(fù)發(fā)[20]。因此對(duì)于這類患者，術(shù)后應(yīng)當(dāng)定期復(fù)診及隨訪或者服用熊去氧膽酸等藥物預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)。

2.2 膽總管結(jié)石的種類 膽總管結(jié)石根據(jù)其發(fā)病類型主要分為起源于膽總管的原發(fā)性膽總管結(jié)石和由膽囊結(jié)石移行于膽總管的繼發(fā)性膽總管結(jié)石，原發(fā)性的膽總管結(jié)石主要由膽色素結(jié)石組成，而繼發(fā)性膽總管結(jié)石則通常為膽固醇結(jié)石。調(diào)查[21]發(fā)現(xiàn)在膽管取石術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的患者中膽色素及以膽色素為主要成分的混合性結(jié)石患者明顯多于膽固醇結(jié)石患者。以膽色素為主要成分的原發(fā)性膽總管結(jié)石的患者肝臟中膽固醇合成相關(guān)的限速酶羥基輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)明顯增加，而膽固醇降解為膽汁酸的限速酶7a水平下降，從而導(dǎo)致結(jié)石形成及復(fù)發(fā)的概率顯著增加[22]。此外，結(jié)石復(fù)發(fā)患者通常伴有一定的脂質(zhì)代謝紊亂及膽色素水平升高，膽色素則可以和碳酸鈣表面的鈣離子結(jié)合形成鈣硌復(fù)合物，進(jìn)一步促使結(jié)石的形成和復(fù)發(fā)[23]。

3 膽道相關(guān)因素

3.1 膽總管及膽囊管的擴(kuò)張 對(duì)膽總管取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，膽總管直徑≥1 cm是結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素且其相關(guān)系數(shù)(OR=5.66)高于結(jié)石大小、膽總管成角等其他因素對(duì)結(jié)石復(fù)發(fā)的影響[24]。膽總管及膽囊管的擴(kuò)張改變了膽汁在膽總管中運(yùn)動(dòng)的流體靜力從而導(dǎo)致膽汁淤積及膽汁中的相關(guān)成分沉積[25]。除此之外，膽總管長期處于擴(kuò)張狀態(tài)會(huì)使膽總管平滑肌的回縮性能下降，從而造成膽管內(nèi)壓力增加、膽汁流動(dòng)緩慢進(jìn)而膽汁淤積導(dǎo)致結(jié)石的復(fù)發(fā)[26]。

3.2 急性膽管炎病史 膽總管結(jié)石的存在會(huì)引起膽道梗阻的發(fā)生，若此時(shí)繼發(fā)細(xì)菌感染則容易引發(fā)膽管炎。研究[27]發(fā)現(xiàn)合并有膽管炎的患者膽總管取石術(shù)后結(jié)石的復(fù)發(fā)率明顯高于未患膽管炎的患者(OR=2.801)。當(dāng)出現(xiàn)膽管炎時(shí)膽管分泌和吸收膽汁的功能會(huì)明顯下降，從而導(dǎo)致膽汁在膽管中淤滯、沉淀形成結(jié)石。 此外，感染膽管炎的相關(guān)細(xì)菌也可直接進(jìn)入膽汁中與膽汁中的鈣離子結(jié)合，從而誘發(fā)膽色素類結(jié)石的形成及復(fù)發(fā)[28]。

4 手術(shù)相關(guān)因素

目前對(duì)于膽總管結(jié)石的首選治療方式是ERCP取石手術(shù)。然而最新一項(xiàng)回顧性研究[29]發(fā)現(xiàn)ERCP聯(lián)合括約肌切除術(shù)(EST)取石的患者術(shù)后結(jié)石的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是LCBDE患者的10.74倍。術(shù)中EST的使用可導(dǎo)致患者Oddi括約肌功能障礙或者喪失，進(jìn)而影響膽汁的排泄，其次括約肌保護(hù)屏障的功能也將喪失從而引起十二指腸的膽汁返流進(jìn)入膽管及膽道菌群的移位和改變，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)石的形成[30]。相關(guān)研究[31]也證實(shí)EST術(shù)后患者的膽道感染概率明顯高于膽總管切開取石的患者，膽道感染可使膽道黏膜相關(guān)細(xì)胞壞死并脫落進(jìn)入膽汁中還可影響正常膽汁的成分從而更容易引起結(jié)石復(fù)發(fā)。此外，Tokimoto等[32]的研究首次發(fā)現(xiàn)EST切口的大小也是結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素，調(diào)查發(fā)現(xiàn)與EST小切口的患者相比中切口患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。研究者認(rèn)為與較小的切口相比較大的切口阻止了膽汁及取石術(shù)后形成小結(jié)石的排泄，造成結(jié)石復(fù)發(fā)。與此相反，較大的切口是造成乳頭肌功能喪失的主要原因，也是降低取石術(shù)后膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的重要因素之一，但這一結(jié)果仍需要大樣本研究的驗(yàn)證。此外膽道鏡取石術(shù)后對(duì)膽總管的處理采取一期縫合還是T管引流目前仍存在爭議。而黃博等[33]對(duì)膽道鏡取石后患者觀察發(fā)現(xiàn)T管引流的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯高于一期縫合的患者，其相關(guān)系數(shù)為6.01。這可能是因?yàn)樵跀y帶T管期間容易造成T管移位，或者膽總管受到T管牽拉而變形及成角，從而引起膽汁潴留及結(jié)石的形成。此外，最新一項(xiàng)前瞻性研究[34]首次證實(shí)，相比傳統(tǒng)的ERCP，內(nèi)鏡下大球囊擴(kuò)張取石術(shù)(EPLBD)的使用可使復(fù)發(fā)性膽總管結(jié)石的患者術(shù)后兩年內(nèi)結(jié)石再次復(fù)發(fā)的概率降低42%。這是因?yàn)镋PLBD術(shù)會(huì)形成更大的十二指腸乳頭的開口并且降低乳頭狹窄的發(fā)生，從而有利于膽汁及形成的小結(jié)石排出。

5 其他因素

5.1 年齡 近年來膽總管結(jié)石疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)老年化趨勢(shì)。韓國一項(xiàng)調(diào)查研究[35]顯示在所有膽總管結(jié)石患者中70歲以上的占44.7%，此外還發(fā)現(xiàn)≥50歲患者膽總管取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率是<50歲患者的3.19倍。Lee等[36]對(duì)膽總管取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的研究也提示年齡大于70歲是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素(OR=2.568)。高齡患者通常病史較長，長期的結(jié)石及慢性炎癥的刺激易導(dǎo)致膽管壁毛糙、膽汁流動(dòng)受阻，從而容易引發(fā)結(jié)石。此外高齡與壺腹周圍憩室也密切相關(guān)，有研究[37]顯示60歲以上壺腹周圍憩室發(fā)病率為19.02%，而壺腹周圍憩室本身也是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的重要影響因素。

5.2 膽總管結(jié)石家族史及高膽固醇血癥 膽總管結(jié)石相關(guān)的家族史也與結(jié)石的復(fù)發(fā)密切相關(guān)。朱衛(wèi)國等[38]對(duì)膽總管取石術(shù)后患者隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，具有膽總管家族史的患者結(jié)石復(fù)發(fā)率明顯增加(OR=8.625)。對(duì)膽石癥及膽總管結(jié)石患者的家族遺傳特征及流行病學(xué)分析[39]發(fā)現(xiàn)膽石癥是多基因遺傳疾病存在明顯的家族聚集現(xiàn)象，并且具有常染色體顯性延遲性遺傳的特性，其與代謝相關(guān)的多基因疾病關(guān)系密切。研究[40]還發(fā)現(xiàn)ABCG8-D19H基因與膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)密切相關(guān)并且是結(jié)石復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子，其相關(guān)性也再次說明了膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在結(jié)石形成中的重要性。此外還發(fā)現(xiàn)致石的相關(guān)基因LITH基因，可通過影響肝胺分泌從而增加膽汁中的膽固醇導(dǎo)致膽汁中的膽固醇過飽和影響結(jié)石的形成[41]。

當(dāng)患者出現(xiàn)脂質(zhì)代謝異常及高膽固醇血癥時(shí)，膽汁中的膽固醇水平也會(huì)升高進(jìn)而導(dǎo)致膽固醇類結(jié)晶及結(jié)石的形成。張芝等[42]對(duì)膽總管取石術(shù)后的患者脂質(zhì)水平變化研究后發(fā)現(xiàn)，結(jié)石復(fù)發(fā)的患者血清TC、TG、LDL水平明顯高于未復(fù)發(fā)組的患者。雖然膽總管結(jié)石以膽色素為主要成分的混合性結(jié)石為主，其主要是由脫落的膽管壞死細(xì)胞、細(xì)菌及膽色素形成，但這些成分不會(huì)直接形成結(jié)石，只有當(dāng)膽汁中的膽固醇水平升高時(shí)才會(huì)促使這些物質(zhì)沉積及形成結(jié)石[43]。因此，對(duì)于這類患者術(shù)后嚴(yán)格控制血清膽固醇水平就顯得尤為重要。

5.3 質(zhì)子泵抑制劑(PPI)藥物的使用 一些研究發(fā)現(xiàn)膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)與部分藥物的使用相關(guān)。如頻繁使用PPI藥物的患者膽總管取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是未服用過患者的2.23倍。PPI藥物的使用可導(dǎo)致小腸及十二指腸內(nèi)細(xì)菌的過度生長，細(xì)菌經(jīng)十二指腸膽汁的返流進(jìn)入膽道引起膽管細(xì)菌感染而導(dǎo)致結(jié)石的復(fù)發(fā)[44]。此外，也有研究[45]發(fā)現(xiàn)在膽總管結(jié)石患者中積極使用PPI藥物與較高的膽管炎發(fā)生率密切相關(guān)，而膽管炎本身也是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。熊去氧膽酸(UDCA)是一種親水性的膽汁酸，臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)其在治療肝膽及消化系統(tǒng)疾病有一定療效。Ryuichi等[46]首次發(fā)現(xiàn)服用UDCA患者膽總管取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率明顯降低，未服藥患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為服藥組的5.03倍，之后對(duì)UDCA相關(guān)研究的Meta分析[47]也證實(shí)UDCA可有效預(yù)防結(jié)石的復(fù)發(fā)。UDCA可通過抑制肝臟向膽汁中分泌膽固醇及腸道對(duì)膽固醇的再吸收進(jìn)而降低膽汁中膽固醇的飽和度及改善膽汁的排泄，從而起到改善膽汁淤積、溶解結(jié)石及預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的作用。但由于UDCA起效較慢且服用周期長、患者依從性差、價(jià)格昂貴等因素，目前該藥物尚未全面推廣應(yīng)用。

6 小結(jié)與展望

膽總管取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的影響因素較多，主要包括解剖學(xué)因素、結(jié)石因素、膽道及手術(shù)因素等多個(gè)方面。對(duì)于術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的預(yù)防也尤為困難。因此，對(duì)于高齡、多發(fā)及較大膽總管結(jié)石患者以及存在先天膽道解剖變異、遺傳傾向和高膽固醇血癥的膽總管結(jié)石患者，術(shù)后應(yīng)當(dāng)密切隨訪，給予一定的預(yù)防干預(yù)措施。而對(duì)于手術(shù)及其他相關(guān)因素對(duì)結(jié)石復(fù)發(fā)的影響還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)于預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的相關(guān)措施，目前研究發(fā)現(xiàn)藥物UDCA以及膽管鹽水沖洗[48]、EPLBD等操作均具有一定的預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的作用。雖然上述藥物及方法均被證實(shí)可有效的預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)，但仍缺少前瞻性、多中心及大樣本的循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證。對(duì)于膽總管取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)預(yù)防的有效治療目前仍在探索中。筆者通過總結(jié)目前發(fā)現(xiàn)的膽總管取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素及防治方法，以期為之后研究提供參考，希望在不久的將來可以研究發(fā)現(xiàn)降低結(jié)石復(fù)發(fā)更為有效的方法，造福更多患者。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李積強(qiáng)負(fù)責(zé)查閱和收集相關(guān)文獻(xiàn)及撰寫論文；張桂信負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫文章并最終定稿。