龔祥雨，江斌

［ 1.錦州醫(yī)科大學(xué)，遼寧 錦州 121000；2.十堰市太和醫(yī)院（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院） 肝膽胰診療中心，湖北 十堰 442000 ］

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC, 以下簡稱肝癌）是起源于肝細(xì)胞的惡性腫瘤，也是當(dāng)前全球發(fā)病率第六，死亡率第三的惡性腫瘤［1］，大多數(shù)肝癌患者早期無明顯癥狀，診斷時已處于疾病的中晚期，常常失去根治性手術(shù)切除的機(jī)會。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization, TACE），是目前中晚期肝癌的首選治療方式［2］。然而并非所有中晚期肝癌患者都受益于TACE［3］，行TACE治療前對生存期進(jìn)行預(yù)測，對指導(dǎo)臨床治療至關(guān)重要。越來越多證據(jù)表明［4-5］，炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)狀況在腫瘤發(fā)生發(fā)展中有重要作用，與患者生存預(yù)后密不可分，因此基于炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)狀況的預(yù)后指標(biāo)如血小板和淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio,PLR）和預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index, PNI）在各類癌癥中被廣泛研究評估，并有研究指出其與肝癌患者根治切除術(shù)后生存期相關(guān)［6］，但國內(nèi)外有關(guān) PLR聯(lián)合 PNI對肝癌經(jīng)TACE治療生存預(yù)后評估的研究較少，本研究旨在通過構(gòu)建PLR-PNI評分系統(tǒng)，討論其對中晚期肝癌患者經(jīng)TACE治療的生存期的預(yù)測價值，以優(yōu)化患者治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年9月至2018年9月在十堰市太和醫(yī)院住院接受TACE的肝癌患者95例。收集患者的一般資料（年齡、性別等）、腫瘤指標(biāo)（腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、是否存在血管侵犯）、行TACE治療的次數(shù)，Child分級及相關(guān)血液檢查結(jié)果。所有病例都在行TACE前一周內(nèi)進(jìn)行抽血檢驗(yàn)，檢測血清總白蛋白值（Alb）、總膽紅素（TBil）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、凝血酶原時間（PT）、甲胎蛋白（AFP）、血小板、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。PNI=血清總Alb值（g/L）+5×淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）；血小板與淋巴細(xì)胞比值（plateletto-lymphocyte ratio, PLR）=血小板計(jì)數(shù)（×109/L）/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，診斷為肝癌；②行TACE前未行肝切除、射頻消融、肝移植等相關(guān)治療；③肝功能Child-Pugh A級或B級；④由肝膽外科、腫瘤科、影像科醫(yī)生和介入科醫(yī)生組成的肝癌MDT團(tuán)隊(duì)認(rèn)為HCC不可切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料或隨訪資料丟失者；②隨訪時間≤1個月。本研究通過十堰市太和醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.3 隨訪方式

經(jīng)TACE術(shù)治療后1個月，所有患者均接受血液分析、肝功能、AFP、腹部磁共振或增強(qiáng)CT檢查，以評估腫瘤反應(yīng)。對于腫瘤標(biāo)志物水平升高，肝癌病灶增大或新結(jié)節(jié)的患者，再次住院進(jìn)行TACE治療，如果患者由于身體狀態(tài)下降而無法耐受則終止TACE治療，術(shù)后隨訪3年，研究截止時間為2021年9月，隨訪方式采用電話和門診隨訪，OS為患者第一次行TACE當(dāng)天至死亡或最后一次隨訪時間。

1.4 治療方式

對每位患者應(yīng)用統(tǒng)一的TACE治療方案。局部浸潤麻醉下通過Seldinger技術(shù)由右側(cè)股動脈穿刺插管，在導(dǎo)絲引導(dǎo)下將導(dǎo)管選擇性插入腹腔干及肝右動脈行選擇性動脈造影，確認(rèn)腫瘤供血動脈，再經(jīng)導(dǎo)管行灌注化療（適量順鉑+表阿霉素），再用超液化碘油與造影劑混合乳劑行腫瘤血管栓塞，造影復(fù)查后結(jié)束操作，術(shù)后予以護(hù)肝、護(hù)胃、鎮(zhèn)吐及對癥支持治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩樣本比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；利用受試者工作曲線（ROC）獲取PLR和PNI的最佳截止值；使用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，并采用Log-rank法進(jìn)行組間比較。采用Cox比例風(fēng)險模型分析肝癌患者經(jīng)TACE治療的生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 獲取PLR和PNI的最佳截止值

95例接受TACE治療的肝癌患者PLR為（95.2±16.7），PNI為（43.8±7.8）。以 3年總生存時間（overall survival, OS）作為標(biāo)準(zhǔn)，對PLR和PNI進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示血沉和血小板-淋巴細(xì)胞比值（NLR）和PLR確定的曲線下面積（AUC）分別為0.67和0.61，所對應(yīng)的最佳截?cái)帱c(diǎn)為96.3和46.2。然后根據(jù)截止值計(jì)算每個病例的PLR-PNI評分，分配如下：PLR和PNI均高于截止值的患者被分配2分，PLR和PNI中有一項(xiàng)高于截止值被分配1分，兩項(xiàng)均低于截止值的患者被分配0分。

2.2 不同的PLR-PNI分組的臨床資料的比較

相比于低分組（0分，1分），高分組（2分）患者腫瘤直徑更大，AST值更高、Alb值更低、凝血酶時間更長，同時高分組患者腫瘤血管浸潤更多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而年齡、性別、術(shù)前是否感染乙肝、ALT值、總膽紅素值、AFP水平，腫瘤數(shù)目，TACE治療次數(shù)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 不同PLR-PNI分組肝癌患者臨床資料比較

2.3 生存分析

利用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，截止隨訪終點(diǎn)，本次研究中95名患者中有71名（74.7%）死于肝癌，隨訪患者的中位生存期為16個月（1～36個月）。其中1年、2年和3年的生存率分別為48.7%、26.0%和14.7%。PLR-PNI 0分組患者的結(jié)局最為良好，中位OS為24個月（95%CI：22.8～33.2），而1分組和2分組分別為11個月（95%CI：10.9～17.1）和 7個月（95%CI：9.9～14.1）。評分越低的分組，生存期越長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=7.236,P=0.035）。

2.4 回歸分析

單因素Cox回歸分析顯示，是否感染乙肝、AFP水平、腫瘤大小、血管侵犯、BCLC分期、PLR-PNI是影響肝癌患者TACE術(shù)后OS的危險因素。將上述因素依次引入Cox比例風(fēng)險模型中進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示高水平AFP、腫瘤直徑更大、腫瘤有血管侵犯、BCLC分期為B或C期，PLR-PNI高評分是OS的獨(dú)立危險因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 影響肝癌患者生存的單因素和多因素分析

3 討論

TACE是中晚期肝癌的首選治療方法，然而在臨床實(shí)踐中并非所有患者均受益于TACE治療［3］，預(yù)測患者生存期對于指導(dǎo)后續(xù)治療具有重要意義，目前肝癌患者經(jīng)TACE治療的生存預(yù)后尚無統(tǒng)一評價標(biāo)準(zhǔn)，因此需要準(zhǔn)確預(yù)測生存預(yù)后的評價指標(biāo)。許多因素都可以影響肝癌患者的生存預(yù)后，有研究表明，肝細(xì)胞癌發(fā)病機(jī)制與炎癥反應(yīng)相關(guān)，特別是在我國，大多數(shù)原發(fā)性肝癌患者都是由潛在的慢性肝炎感染引起的。越來越多的研究證據(jù)表明炎癥反應(yīng)和免疫因素與肝癌的發(fā)生，進(jìn)展，轉(zhuǎn)移相關(guān)［8-9］。而PLR和PNI作為炎癥和免疫反應(yīng)的重要組成部分，已被越來越的學(xué)者認(rèn)為與肝癌的生存預(yù)后相關(guān)。

PLR是由血小板和淋巴細(xì)胞計(jì)算得出，作為重要炎癥和免疫指標(biāo)，已被證明與多種癌癥的總生存率有關(guān)，包括肺癌、胃癌、宮頸癌等等，血小板水平的升高可使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，引起血流速度減慢，有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移。同時，淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，為癌癥免疫監(jiān)視和免疫防御提供了細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，且有證據(jù)表明淋巴細(xì)胞能產(chǎn)生有效的抗腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)，較低的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可引起免疫抗腫瘤能力降低，對癌癥的防御能力減弱，導(dǎo)致肝癌患者預(yù)后不良［10-11］。PNI是根據(jù)血清總Alb水平和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算得出的，最初被提出是用于評估胃癌患者的圍手術(shù)期營養(yǎng)狀況和手術(shù)風(fēng)險，但隨著研究進(jìn)展，現(xiàn)已被用于評估不同類型癌癥患者的免疫營養(yǎng)狀況及預(yù)后［12］。淋巴細(xì)胞通過釋放腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素γ等細(xì)胞因子，來抑制癌細(xì)胞的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少會大大削弱機(jī)體的免疫功能，從而使癌細(xì)胞更容易發(fā)生免疫逃逸，導(dǎo)致癌癥患者預(yù)后不良［13］。而血清Alb由肝臟產(chǎn)生，是人體的重要營養(yǎng)指標(biāo)，較低水平的Alb會引起肝功能不全，進(jìn)而引起肝功能衰竭，導(dǎo)致肝癌患者預(yù)后不佳。

本研究聯(lián)合PLR和PNI構(gòu)建評分PLR-PNI系統(tǒng)，通過比較PLR-PNI評分與患者臨床病理特征的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)評分更高的的患者AST、Alb、凝血功能等評價肝功能的指標(biāo)更差，腫瘤直徑更大，血管浸潤數(shù)更多，說明炎癥反應(yīng)越強(qiáng)、營養(yǎng)狀況越差，患者的肝功能的越差，腫瘤的生長更大和浸潤更嚴(yán)重；通過生存分析發(fā)現(xiàn)，患者評分越高，經(jīng)TACE治療后的生存期越短，患者COX回歸分析提示PLR-PNI評分是肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，說明其可以有效預(yù)測患者行TACE治療的生存期，且通過對比分析發(fā)現(xiàn)，相比于單獨(dú)使用PNI、PLR，PLR-PNI系統(tǒng)能更好的反應(yīng)患者炎癥反應(yīng)、營養(yǎng)狀況，更準(zhǔn)確的預(yù)測患者生存期。但本研究為回顧性的單中心研究，其次，許多其他反應(yīng)機(jī)體炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)狀況的指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白、NLR等未被納入研究，需要進(jìn)一步的研究來證明炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)狀況與肝癌患者預(yù)后的關(guān)系。

綜上所述，PLR-PNI評分能較好地預(yù)測肝癌患者經(jīng)TACE患者的生存期，評分越高，患者預(yù)期生存期越短，對于判斷患者的預(yù)后及制定治療方案有積極意義。