劉繼業(yè) 李宏妍 曾蔚欣 張 蕾 姜德春

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院藥劑科，北京 100038

醫(yī)院制劑是指醫(yī)院根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑，且應(yīng)是市場上沒有供應(yīng)的品種[1-2]。醫(yī)院制劑作為市售藥品的有益補(bǔ)充[3]，同樣需要對使用的安全性負(fù)責(zé)[4-5]。新版《藥品管理法》明確要求藥品在研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用的過程中始終要保持信息的真實(shí)性、準(zhǔn)確性、完整性和可追溯性[6-7]。醫(yī)院制劑中心與制藥企業(yè)一樣，產(chǎn)品生產(chǎn)要素包含人員、物料、公用設(shè)備、工藝設(shè)備、生產(chǎn)文件（處方、工藝參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）等相關(guān)信息[8-9]。長期以來，制劑生產(chǎn)一直缺乏合適的在線監(jiān)測手段，通常采用預(yù)先打印紙質(zhì)批生產(chǎn)記錄，現(xiàn)場填寫或后期補(bǔ)充填寫數(shù)據(jù)的方式進(jìn)行[10-12]，這樣直接導(dǎo)致制劑生產(chǎn)過程中缺乏實(shí)時(shí)性、全程性管理[13]，容易導(dǎo)致數(shù)據(jù)的缺失和不完整。隨著國家藥學(xué)部門監(jiān)管體系的不斷完善，制劑注冊標(biāo)準(zhǔn)的逐步提高，制劑生產(chǎn)過程中涉及的工藝、設(shè)備等關(guān)鍵參數(shù)數(shù)據(jù)更加重要，這也對制劑生產(chǎn)過程中信息的采集、提取與存儲提出了更高的要求[14-15]?，F(xiàn)有的管理方式已經(jīng)不能完全滿足需要，迫切需要一套全新的生產(chǎn)管理系統(tǒng)解決上述問題。

1 構(gòu)建制劑生產(chǎn)管理系統(tǒng)的必要性

1.1 互聯(lián)互通的需要

根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)現(xiàn)有制劑許可證配制范圍和今后生產(chǎn)劑型的需要，制劑中心新配備了很多制劑生產(chǎn)所需的工藝和公用設(shè)備。這些設(shè)備全都具有智能化、信息化的特點(diǎn)，全部能夠?qū)崿F(xiàn)人機(jī)界面（human machine interface，HMI）和可編程邏輯控制（programmable logic controller，PLC）管理。但由于從不同廠家采購，各個(gè)廠家選用的PLC 型號不盡相同，造成了設(shè)備之間無法實(shí)現(xiàn)互聯(lián)互通，導(dǎo)致整個(gè)制劑中心的信息呈現(xiàn)高度離散狀態(tài)[16-18]，呈現(xiàn)信息孤島現(xiàn)象，信息集中化管理無法實(shí)現(xiàn)，不能夠完全發(fā)揮新設(shè)備的優(yōu)勢。

1.2 監(jiān)管的需要

藥品監(jiān)管管理部門作為日常監(jiān)管部門，每年定期對制劑中心進(jìn)行例行檢查，檢查內(nèi)容包括（動態(tài)生產(chǎn)檢查和文書檔案檢查）。文書檔案檢查多以現(xiàn)場填寫的紙質(zhì)資料為主，產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的數(shù)據(jù)收集主要依靠人工，包含的信息量很少還不夠完全，不能全面如實(shí)反映整個(gè)生產(chǎn)過程，在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的隱患或偏差容易被隱藏，從而不能起到對差錯(cuò)事故的追溯作用[19]。同時(shí)藥劑科主任或制劑中心負(fù)責(zé)人也不能全面掌握制劑中心員工的真實(shí)工作狀態(tài)及表現(xiàn)，工作過程中是否嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作，有無違規(guī)操作現(xiàn)象。產(chǎn)品質(zhì)量管理大多采取事后檢驗(yàn)的方式，出現(xiàn)差錯(cuò)事故后，不能及時(shí)進(jìn)行調(diào)整，責(zé)任也不夠明確，造成科室績效考核方案難以推行。

2 構(gòu)建制劑生產(chǎn)管理系統(tǒng)的設(shè)計(jì)思路

結(jié)合醫(yī)院制劑生產(chǎn)的特點(diǎn)，明確以制劑生產(chǎn)工藝流程作為主要設(shè)計(jì)思路，將制劑生產(chǎn)全過程分解為3 個(gè)方面（包含物料采購、倉儲、配制、質(zhì)量檢驗(yàn)）[20-21]。通過對制劑管理系統(tǒng)功能模塊的設(shè)計(jì)，賦予各個(gè)部門負(fù)責(zé)人和操作人員的不同權(quán)限，結(jié)合自身需求，采集和記錄相關(guān)數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)制劑生產(chǎn)過程可視、實(shí)時(shí)、精細(xì)、可追溯的目標(biāo)。

3 實(shí)現(xiàn)制劑生產(chǎn)管理系統(tǒng)的方式與需求設(shè)置及功能界面

在上述需求背景條件下，即數(shù)據(jù)采集與監(jiān)視控制系統(tǒng)（supervisorycontrol and data acquisition，SCADA）應(yīng)運(yùn)而生。SCADA 系統(tǒng)主要是通過對制劑生產(chǎn)設(shè)備遠(yuǎn)程監(jiān)督控制和數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)采集計(jì)算，實(shí)現(xiàn)制劑生產(chǎn)過程的全面管控[22]。

3.1 系統(tǒng)描述

制劑生產(chǎn)管理系統(tǒng)主要由PLC 通信層和數(shù)據(jù)監(jiān)測層構(gòu)成，PLC 通信層通過采用工業(yè)以太網(wǎng)協(xié)議實(shí)現(xiàn)制劑生產(chǎn)設(shè)備工藝段內(nèi)數(shù)據(jù)采集并實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)互通[23]。數(shù)據(jù)監(jiān)測層主要監(jiān)測是公用設(shè)備和工藝設(shè)備的相關(guān)參數(shù)信息。并通過上位機(jī)獲取被監(jiān)測設(shè)備實(shí)時(shí)運(yùn)行狀態(tài)及相關(guān)參數(shù)的變化趨勢圖，通過顯示器上的監(jiān)測畫面實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)通信、數(shù)據(jù)顯示、數(shù)據(jù)存儲和數(shù)據(jù)查詢、故障報(bào)警、參數(shù)報(bào)表等功能顯示[24-25]。制劑中心一期對四條工藝生產(chǎn)線（乳膏劑、搽劑、沖洗劑、口服液）和公用設(shè)備（制水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)）進(jìn)行控制管理，能夠?qū)崿F(xiàn)設(shè)備工作狀態(tài)、閥門工作狀態(tài)、凈化房間壓差、溫濕度、風(fēng)量等關(guān)鍵參數(shù)的監(jiān)測和顯示。

3.2 系統(tǒng)操作

制劑生產(chǎn)管理系統(tǒng)通過輸入用戶名和登錄密碼進(jìn)入功能界面，根據(jù)需求快速進(jìn)入相應(yīng)的功能模塊調(diào)取相關(guān)數(shù)據(jù)（圖1），功能界面上的每個(gè)功能模塊可以根據(jù)需求進(jìn)行設(shè)計(jì)，提供所需信息。

圖1 制劑生產(chǎn)管理系統(tǒng)功能界面

3.2.1 審計(jì)追蹤模塊 記錄SCADA 系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)數(shù)據(jù)的變化。

3.2.2 生產(chǎn)趨勢模塊 可以選擇在設(shè)定的時(shí)間下查詢產(chǎn)線和設(shè)備的生產(chǎn)運(yùn)行情況并以趨勢圖顯示。

3.2.3 生產(chǎn)報(bào)表模塊 可以選擇設(shè)定的時(shí)間下選擇查詢產(chǎn)線和設(shè)備的生產(chǎn)運(yùn)行情況并以報(bào)表的形式進(jìn)行導(dǎo)出和打印，作為歸檔檔案留存?zhèn)洳椤?/p>

3.2.4 報(bào)警信息模塊 預(yù)先設(shè)定好設(shè)備運(yùn)行時(shí)關(guān)鍵參數(shù)信息，出現(xiàn)參數(shù)偏差及時(shí)報(bào)警并記錄報(bào)警設(shè)備的相關(guān)信息。

3.2.5 數(shù)據(jù)監(jiān)測模塊 系統(tǒng)依據(jù)設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)判定工藝的開始節(jié)點(diǎn)和結(jié)束節(jié)點(diǎn)，提供關(guān)鍵參數(shù)的存儲，曲線的查詢并可以報(bào)表形式導(dǎo)出和打印，作為歸檔檔案留存?zhèn)洳椤?/p>

3.2.6 視頻監(jiān)控模塊 通過各個(gè)功能區(qū)、生產(chǎn)區(qū)安裝的監(jiān)控?cái)z像頭，做到生產(chǎn)全過程可視并能保留相關(guān)影像數(shù)據(jù)。

3.2.7 生產(chǎn)看板模塊 顯現(xiàn)生產(chǎn)執(zhí)行系統(tǒng)（manufacturing execution system，MES）生成執(zhí)行情況。

3.2.8 環(huán)境監(jiān)測模塊 實(shí)時(shí)顯示生產(chǎn)區(qū)環(huán)境信息（包含溫度、濕度、壓差等），做到一目了然。

3.2.9 工藝過程監(jiān)控模塊 以各個(gè)設(shè)備的通訊狀態(tài)，展示設(shè)備當(dāng)前的上電情況并判斷設(shè)備的運(yùn)行狀態(tài)，并在“工藝流程”的組態(tài)畫面中體現(xiàn)。

4 制劑生產(chǎn)管理系統(tǒng)在維生素E 乳膏生產(chǎn)中的實(shí)際應(yīng)用

維生素E 乳膏是首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院（以下簡稱“我院”）傳統(tǒng)制劑，其主要生產(chǎn)工藝流程包括物料的請領(lǐng)、稱量、配制、乳化、檢驗(yàn)、分裝、入庫等環(huán)節(jié)。每個(gè)環(huán)節(jié)都應(yīng)該按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程規(guī)范操作，其中一些關(guān)鍵環(huán)節(jié)參數(shù)需要嚴(yán)格控制，只有這些關(guān)鍵參數(shù)符合要求且保持一致，制劑的質(zhì)量才能達(dá)到可控、均一、穩(wěn)定，制劑生產(chǎn)管理系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了制劑生產(chǎn)的全過程控制。

4.1 物料請領(lǐng)

制劑中心辦公室下發(fā)批生產(chǎn)指令，MES 系統(tǒng)根據(jù)配方生成批指令領(lǐng)料單包含（批號、品名、規(guī)格、數(shù)量、物料名稱、物料編碼、請發(fā)量）等相關(guān)信息。領(lǐng)料單經(jīng)多級審批后，庫房組人員按照領(lǐng)料單信息稱量物料，逐包打印物料標(biāo)簽并綁定托盤后交付制劑生產(chǎn)組人員。制劑生產(chǎn)組領(lǐng)料員收到物料后掃碼確認(rèn)物料。以上全部按照物料請領(lǐng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作。見圖2。

圖2 物料請領(lǐng)流程圖

4.2 物料稱量

制劑生產(chǎn)組領(lǐng)料人員目測檢查外包裝上的物料信息，然后運(yùn)用移動平板掃描原輔料外包條形碼信息再次核對物料的名稱、物料代碼、生產(chǎn)日期、有效期、生產(chǎn)廠家。制劑生產(chǎn)組負(fù)責(zé)人下發(fā)稱量生產(chǎn)指令，生產(chǎn)組稱量人員按照MES 系統(tǒng)中生成的工單掃碼核對物料信息，然后進(jìn)行稱量操作，系統(tǒng)自動記錄稱量數(shù)據(jù)。操作人、復(fù)核人簽字確認(rèn)后同一批次稱量后的物料集中碼放。以上全部按照稱量標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作。見圖3。

圖3 物料稱量流程圖

4.3 制劑的配制

制劑生產(chǎn)組配制人員使用掃碼槍掃描容器包裝上的條形碼進(jìn)行物料信息確認(rèn)，在工作站中進(jìn)行記錄后根據(jù)物料油相、水相的分類，按照制訂好的加入順序分別投入相對應(yīng)的油相和水相反應(yīng)罐中，通過HMI 輸入加熱溫度、攪拌速度、乳化時(shí)間等相關(guān)參數(shù)信息后在真空乳化機(jī)組中進(jìn)行配制[26-27]，以上全部按照真空乳化機(jī)組標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作，配制完成后提取中間品送至質(zhì)檢部門進(jìn)行檢測。

5 討論

制劑生產(chǎn)管理系統(tǒng)經(jīng)過1 年半在制劑中心的運(yùn)行，在乳膏劑等生產(chǎn)線管理控制上取得了非常顯著的成效。通過建立智能化的生產(chǎn)執(zhí)行系統(tǒng)，在統(tǒng)一的信息平臺上實(shí)現(xiàn)了生產(chǎn)過程中的調(diào)度、質(zhì)量控制、物料平衡、過程追蹤、產(chǎn)品追溯、生產(chǎn)管理、設(shè)備狀態(tài)管理、報(bào)表分析等功能。

制劑生產(chǎn)過程中影響乳膏穩(wěn)定性的因素很多，包括乳化溫度、乳化時(shí)間、攪拌速度和物料的加入順序等。我院維生素E 乳膏原有制法中對以上關(guān)鍵工藝參數(shù)沒有具體說明，只對油相和水相的加熱溫度設(shè)定一個(gè)溫度范圍（75～80℃），由于許多關(guān)鍵參數(shù)的不固定，配制時(shí)只能依靠制劑生產(chǎn)人員多年積累的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)去判斷，可能對制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響，容易造成批次間質(zhì)量的差異。制劑生產(chǎn)管理系統(tǒng)的啟用，使制劑中心質(zhì)量控制人員可以通過制劑生產(chǎn)管理系統(tǒng)，對真空乳化機(jī)組進(jìn)行數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時(shí)采集和存儲，記錄下設(shè)備的運(yùn)行狀態(tài)和運(yùn)行參數(shù)。經(jīng)過多次比較系統(tǒng)生產(chǎn)趨勢圖，統(tǒng)計(jì)、分析、實(shí)驗(yàn)、驗(yàn)證，制訂出一套完整的維生素E 乳膏工藝參數(shù)（加熱溫度為77℃、攪拌時(shí)間6 h、攪拌速度40 r/min、乳化轉(zhuǎn)速1 200 r/min、乳化時(shí)間1 h）。形成了一套完整的標(biāo)準(zhǔn)化操作化規(guī)程，保證每批的制劑工藝參數(shù)的一致性，減少人為因素對制劑質(zhì)量的影響，為今后制劑的質(zhì)量一致性提供數(shù)據(jù)支持。

藥劑科主任或制劑中心負(fù)責(zé)人通過該系統(tǒng)的應(yīng)用，讓制劑生產(chǎn)過程更加透明，對維生素E 乳膏每個(gè)生產(chǎn)工藝流程中的人員進(jìn)行實(shí)時(shí)的監(jiān)控，了解人員工作狀態(tài)及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的執(zhí)行情況，并通過提前設(shè)置好的設(shè)備預(yù)警提示，及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，及時(shí)進(jìn)行調(diào)整。同時(shí)也更加明確了每個(gè)工作人員的責(zé)任，為科室績效考核方案的推行提供依據(jù)。制劑生產(chǎn)管理系統(tǒng)的應(yīng)用不僅提高了工作效率和管理水平，同時(shí)也避免了單純依靠手工填寫批生產(chǎn)記錄帶來的錯(cuò)填和漏填，為監(jiān)管部門的日常監(jiān)管提供了數(shù)據(jù)支持。

制劑生產(chǎn)管理系統(tǒng)的建成為制劑發(fā)展提供了一套全新的管理模式，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)管理數(shù)字化、精細(xì)化；生產(chǎn)決策可視化、智能化；推動了制劑中心成本的降低和效率的提升。通過利用不斷積累的大量原始數(shù)據(jù)，通過生產(chǎn)過程中的偏差分析和工藝周期回顧性分析，為制劑的持續(xù)改進(jìn)提供了數(shù)據(jù)支持，為傳統(tǒng)制劑室向信息化、數(shù)字化、智能化制劑中心轉(zhuǎn)型提供參考與借鑒。