徐 昕

（天津市河?xùn)|區(qū)中醫(yī)院內(nèi)科，天津 300160）

多糖（polysaccharide）是生物體內(nèi)重要的活性物質(zhì)，具有一定的降血糖作用。但是其作用機(jī)制尚未完全明確，還需要臨床不斷探究證實(shí)。機(jī)體胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)不足時(shí)，會(huì)造血糖超出正常范圍，引發(fā)高血糖[1]。而糖尿病是高血糖臨床表現(xiàn)之一，也是一組以慢性高血糖為主要臨床特征的內(nèi)分泌代謝性疾病。該病已經(jīng)發(fā)展成為公共健康問題，嚴(yán)重威脅人民的生活健康和質(zhì)量。目前，臨床尚無根治糖尿病的方法，患者需要長期藥物治療，控制飲食，并適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。但是常規(guī)西藥具有一定的毒副作用。因此，尋找并利用天然多糖然預(yù)防、治療糖尿病是當(dāng)前醫(yī)藥領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。本文以下從多糖概述、多糖降血糖作用與機(jī)制、多糖與糖尿病并發(fā)癥方面進(jìn)行綜述，并對(duì)多糖治療糖尿病進(jìn)行總結(jié)，以期為該病的治療提供參考。

1 多糖概述

研究顯示[2]，多糖是由數(shù)量10 個(gè)以上的相同或者不同種類的單糖分子通過糖苷鍵聚合、脫水形成的含酮基或醛基的多羥基衍生物。在各項(xiàng)生活活動(dòng)中具有不可替代的作用。依據(jù)多糖來源可分為植物多糖、動(dòng)物多糖以及微生物多糖。植物多糖：植物多糖主要以淀粉、纖維素、半纖維素、樹脂、黏膠質(zhì)等形式存在于植物體內(nèi)。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有降糖作用的植物多糖較多，例如南瓜多糖、山藥多糖、百合多糖、玉竹多糖、仙人掌多糖等[3]。動(dòng)物多糖分布于幾乎所有動(dòng)物組織器官中，主要包括糖原、甲殼素、肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸等，具有良好的生物學(xué)活性[4]。從動(dòng)物機(jī)體提取的多糖，例如海參多糖、大黃魚多糖、文哈多糖等均具有降血糖的作用。微生物多糖主要來源于真菌、細(xì)菌和藻類等，產(chǎn)生的生物高聚物在代謝過程中具有保護(hù)作用[5]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，降糖作用較多微生物多糖有香菇多糖、樟芝多糖、蜜環(huán)菌多糖等[6]。目前，關(guān)于多糖的研究越來越多，已經(jīng)證實(shí)多糖是一種天然藥物，具有多途徑、多靶點(diǎn)、毒副作用小的藥理特點(diǎn)，且可通過多機(jī)制、多環(huán)節(jié)作用于糖尿病。但是目前，關(guān)于多糖的降糖作用及其機(jī)制還多處于研發(fā)階段，還需要不斷地探索。

2 多糖降血糖作用

2.1 保護(hù)胰島β 細(xì)胞

2.1.1 抑制自由基表達(dá) 黃曉東等[7]的研究中指出，糖尿病會(huì)引起機(jī)體自由基損傷，增強(qiáng)組織氧化應(yīng)激反應(yīng)。因此，抑制自由基因?qū)σ葝uβ 細(xì)胞的損傷，促進(jìn)胰島β 細(xì)胞修復(fù)，可一定程度保護(hù)胰島β細(xì)胞。在張茁等[8]的研究給予糖尿病大鼠模型注射外源性多糖，結(jié)果顯示注射后模型胰島β 細(xì)胞一氧化氮合酶（NOS）活性、一氧化氮（NO）含量均降低，超氧化物歧化酶（SOD）活性升高，從而有效促進(jìn)胰島素分泌，提高胰島素水平，保護(hù)胰島β 細(xì)胞，一定程度降低血糖濃度。由此可見，利用多糖治療糖尿病可促進(jìn)胰島素分泌，一定程度減輕胰島β 細(xì)胞損傷，進(jìn)而促進(jìn)胰島β 細(xì)胞恢復(fù)，從而實(shí)現(xiàn)降血糖的目的。于蓮等[9]關(guān)于當(dāng)歸多糖對(duì)糖尿病大鼠抗氧化能力以及NOS、NO 水平影響的研究中顯示，連續(xù)給予當(dāng)歸多糖1 個(gè)月后，糖尿病大鼠模型肝臟中丙二醛（MDA）含量、NOS、NO 水平均降低，SOD 活性升高。該結(jié)論提示當(dāng)歸多糖可降低MDA、NOS、NO 水平，進(jìn)一步反映可促進(jìn)氧自由基清除，減輕胰島β 細(xì)胞的損傷，發(fā)揮保護(hù)胰島β 細(xì)胞的作用。氧自由基一旦過量，存在干細(xì)胞中的大量多余自由基會(huì)破壞如DNA、蛋白質(zhì)等細(xì)胞大分子，從而誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。同時(shí)會(huì)導(dǎo)致活性氧生成速率加快，加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，加劇胰島β 細(xì)胞功能損傷，進(jìn)而造成胰島素分泌不足。故，多糖降低血糖機(jī)制可能與氧化應(yīng)激能力相關(guān)，具體的作用機(jī)制尚未完全明確，還需要臨床不斷地研究證實(shí)。

2.1.2 修復(fù)胰島細(xì)胞功能 研究顯示[10]，多糖可修復(fù)受損的胰島β 細(xì)胞，促進(jìn)其結(jié)構(gòu)、功能恢復(fù)，從而恢復(fù)胰島素釋放，一定程度發(fā)揮降低血糖作用。楊潔等[11]的研究建立了高脂飼料糖尿病大鼠模型，同期給予紅芪多糖，給藥2 個(gè)月后觀察大鼠胰腺細(xì)胞病理組織狀態(tài)，結(jié)果顯示胰腺形態(tài)和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，胰島細(xì)胞數(shù)量顯著增加，胰島β 細(xì)胞的受損傷程度改善。由此可見看，紅芪多糖能可促進(jìn)胰腺細(xì)胞增殖，增加胰腺細(xì)胞數(shù)量，恢復(fù)細(xì)胞功能，進(jìn)一步促進(jìn)胰島素的分泌。李燕等[12]通過四氧嘧啶糖尿病動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，白術(shù)多糖小鼠血脂代謝紊亂具有調(diào)節(jié)作用，修復(fù)小鼠部分胰島功能，減輕胰島β 細(xì)胞的損傷程度。此外，汪磊[13]的研究證實(shí)，刺梨多糖可降低糖尿病小鼠血糖水平，減輕胰島β 細(xì)胞損傷，促進(jìn)胰島β細(xì)胞修復(fù)、再生，實(shí)現(xiàn)降血糖的作用。因此，多糖通過修復(fù)受損胰島β 細(xì)胞，促進(jìn)胰島β 細(xì)胞功能恢復(fù)，增加胰島素分泌，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)降低血糖目標(biāo)。

2.1.3 促進(jìn)胰島細(xì)胞基因表達(dá) 有研究指出[14]，B 淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）蛋白表達(dá)產(chǎn)物可有效抑制胰島β 細(xì)胞凋亡。因此，研究多糖對(duì)Bcl-2 基因的影響可間接反應(yīng)多糖的降血糖機(jī)制。李新萍等[15]研究了山藥多糖的作用，發(fā)現(xiàn)其可促進(jìn)胰島細(xì)胞的增殖分化，并保護(hù)胰島細(xì)胞的活性，但對(duì)胰島素分泌無顯著影響。分析認(rèn)為其作用機(jī)制可能與山藥增強(qiáng)抗凋亡基因Bcl-2 表達(dá)有關(guān)。但是具體的相關(guān)性還需要不斷的探究證實(shí)。馬可可等[16]采用高脂飼料誘導(dǎo)2 型糖尿病大鼠模型，采用黃芪多糖干預(yù)，結(jié)果顯示Bcl-2的表達(dá)增加顯著增加。該結(jié)論進(jìn)一步證實(shí)黃芪多糖會(huì)促進(jìn)Bcl-2 蛋白表達(dá)，有效抑制胰島細(xì)胞的凋亡，從而維持胰島的基本功能，改善機(jī)體糖代謝紊亂，促進(jìn)血糖降低。

2.2 提高胰島素敏感性

2.2.1 提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Glut）的表達(dá) Glut 與胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展密切，是糖尿病大鼠磷酸化下游的信號(hào)傳導(dǎo)分子，可一定程度反映胰島素抵抗程度。于竹芹等[17]的研究對(duì)高脂飼料聯(lián)合STZ 糖尿病模型大鼠給予海帶和海參多糖，結(jié)果顯示Glut 表達(dá)升高，且大鼠血糖水平降低，胰島素抵抗作用改善。提示海帶和海參多糖可一定程度提高Glut 的表達(dá)，提高外周組織對(duì)葡萄糖的利用，以改善胰島素抵抗來降低血糖。Wang SN 等[18]通過灌胃方式給予糖尿病模型大鼠血紅鉚釘菇子實(shí)體多糖，可提高Glut 的表達(dá)，改善肝糖原含量，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)胰島β 細(xì)胞作用，以改善大鼠胰島素抵抗。上述研究表明，多糖可以通過提高Glut 的表達(dá)，改善糖尿病小鼠的胰島素抵抗，提高胰島素敏感性，從而實(shí)現(xiàn)降血糖的目的。但目前此類研究多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，還需要通過臨床試驗(yàn)等探究進(jìn)一步證實(shí)其有效性、安全性。

2.2.2 上調(diào)胰島素受體底物（IRS）數(shù)目 IRS 是一種信號(hào)分子，是胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)起始的重要信號(hào)之一，其表達(dá)水平直接影響胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)。如果IRS 水平較低，可能會(huì)發(fā)生胰島素抵抗。王藝[19]以高脂飼料誘導(dǎo)糖尿病小鼠模型，將黃精多糖通過灌胃方式給藥，觀察發(fā)現(xiàn)小鼠胰島素水平下降，胰島素受體底物IRS-2 水平升高。該結(jié)論表明黃精多糖可促進(jìn)IRS-2 水平升高，增加胰島素分泌，進(jìn)而使促進(jìn)血糖水平下降。同時(shí)王嬰[20]的研究予大鼠糖尿病模型注射桑葉多糖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠肝組織IRS-1 mRNA 表達(dá)增加，胰島素抵抗改善，表明桑葉多糖可通過促進(jìn)IRS 的表達(dá)，減輕胰島素抵抗，促進(jìn)胰島素抵抗作用的改善，使血糖水平進(jìn)一步降低。多糖的直接效果主要是通過促進(jìn)IRS 表達(dá)，使胰島素受體底物磷酸化，增加細(xì)胞膜外葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加，進(jìn)而減小胰島素抵抗，以促進(jìn)血糖水平的降低。

2.3 改善糖代謝

2.3.1 增加肝糖原含量 在張眾一等[21]的研究中給予糖尿病小鼠模型玉米須多糖，結(jié)果顯示可提高肝糖原含量，且提升效果與玉米須多糖濃度呈正相關(guān)（P＜0.05）。同時(shí)肝功能指標(biāo)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)小鼠肝功能指標(biāo)趨于正常，進(jìn)一步表明玉米須多糖還發(fā)揮了一定的保肝護(hù)肝作用。Ren YY 等[22]建立了糖尿病小鼠模型，給予低分子量殼聚糖治療，結(jié)果肝糖原水平顯著提高，血糖水平降低，且糖耐量有所改善?？傊陨辖Y(jié)論提示多糖可以促進(jìn)糖尿病小鼠肝糖原合成，從而降低血糖。但是目前僅停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，還需要不斷的研究證實(shí)其作用機(jī)制。

2.3.2 調(diào)節(jié)α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性 α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶是直接參與淀粉和糖原代謝的關(guān)鍵酶，其活性與葡萄糖釋放密切相關(guān)[23]。通過抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性可直接抑制葡萄糖的釋放，減少葡萄糖的吸收，從而改善糖代謝紊亂。在范平龍等[24]的研究中指出，馬尾藻多糖、牡蠣多糖均可抑制α-葡萄糖苷酶的活性，從而改變糖代謝速率，進(jìn)而有效降低糖尿病小鼠血糖水平。以上研究均提示有效調(diào)節(jié)α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性，可改善糖酵解速率，有效降低血糖，預(yù)防糖尿病。

3 多糖治療糖尿病并發(fā)癥

3.1 糖尿病腎病 糖尿病腎病是糖尿病常見的并發(fā)癥，血糖水平控制不理想，持續(xù)的高血糖會(huì)加劇糖尿病腎病的發(fā)展，嚴(yán)重威脅患者的健康安全。呂娟等[25]的研究采用高脂飼料大鼠糖尿病腎病模型，觀察隨著高血糖狀態(tài)、病程延長時(shí)腎臟的變化，結(jié)果顯示隨著血糖水平升高、病程的延長，糖尿病腎病不斷進(jìn)展，趨于嚴(yán)重化。給予蟲草多糖治療后發(fā)現(xiàn)大鼠糖尿病腎病模型腎功能指標(biāo)顯著改善，尿微量白蛋白水平降低，并促進(jìn)腎臟血液動(dòng)力指標(biāo)改變，從而發(fā)揮一定的腎臟保護(hù)作用。但對(duì)血肌酐和血尿素氮水平的無顯著影響。Dong WN 等[26]的研究給予糖尿病大鼠模型南瓜多糖治療，結(jié)果顯示大鼠血糖水平下降，尿微量白蛋白水平降低，腎臟鈉離子、鉀離子等活性降低。由此可見，南瓜多糖對(duì)早期糖尿病腎病具有一定的保護(hù)作用。運(yùn)立媛等[27]的研究中發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可抑制糖尿病大鼠模型腎臟轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β1 信號(hào)通路的活性。因此，多糖對(duì)糖尿病腎病也具有一定的作用，可保護(hù)腎臟，減輕腎臟損傷，控制腎臟的進(jìn)一步發(fā)展。

3.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病患者持續(xù)高血糖會(huì)刺激視網(wǎng)膜相關(guān)細(xì)胞凋亡，誘發(fā)視網(wǎng)膜病變。李承德等[28]以誘導(dǎo)糖尿病大鼠模型為研究對(duì)象，給予黃芪多糖治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可降低血糖水平，視網(wǎng)膜屏障炎癥因子水平。由此可見，黃芪多糖可有效抑制炎癥反應(yīng)，減小對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的刺激，進(jìn)而有效保護(hù)視網(wǎng)膜β 細(xì)胞功能受損，一定程度預(yù)防早期視網(wǎng)膜病變。分析認(rèn)為黃芪多糖可能是通過降低視網(wǎng)膜屏障炎癥因子水平，以抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)炎癥因子的吸收，以改善眼部局部微循環(huán)，從而促進(jìn)視功能的恢復(fù)。

3.3 糖尿病足 王林莉[29]的研究觀察了太子參多糖（外敷和內(nèi)服）對(duì)大鼠糖尿病足潰瘍創(chuàng)面修復(fù)作用，結(jié)果顯示可提高尿病足潰瘍愈合的療效，且血糖水平降低。由此可見，太子參多糖口服具有一定的降血糖作用，且可促進(jìn)糖尿病足修復(fù)。分析認(rèn)為可能是由于太子參多糖可促進(jìn)創(chuàng)面上皮化過程，進(jìn)一步促進(jìn)糖尿病足潰瘍面組織新生，從而提升潰瘍愈合率。唐思?jí)舻萚30]觀察黃芪多糖對(duì)糖尿病足截肢患者的療效，結(jié)果顯示黃芪多糖可促進(jìn)纖維細(xì)胞增殖，提高膠原蛋白合成。由此可見，黃芪多糖對(duì)糖尿病足具有積極的影響，可促進(jìn)潰瘍成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成。但是具體的量效關(guān)系尚未明確，還需要臨床進(jìn)一步探究證實(shí)。

4 總結(jié)與展望

糖尿病是一種慢性疾病，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，不僅會(huì)造成血糖水平升高，還會(huì)誘發(fā)多種并發(fā)癥，導(dǎo)致多系統(tǒng)和器官的慢性病變，如眼部、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)病變等。糖尿病并發(fā)癥會(huì)加重病情，威脅患者健康。目前關(guān)于糖尿病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，且無根治藥物。目前，臨床常用降糖藥物長期應(yīng)用會(huì)造成一定的不良反應(yīng)，影響治療效果，增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而多糖對(duì)糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的治療均具有一定的積極促進(jìn)作用，且多糖為天然產(chǎn)物，不良反應(yīng)小，具有良好的應(yīng)用前景。

多糖本身具有其特性，其生活活性與相對(duì)分子質(zhì)量、化學(xué)修飾等密切相關(guān)。不同多糖結(jié)構(gòu)存在差異，無規(guī)律特點(diǎn)，增加了多糖降糖成分的提取難度，對(duì)多糖的開發(fā)、利用具有一定的不利影響，普遍存在以下幾方面問題：①多糖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，增加了提取高純度、高均一性多糖的難度。同時(shí)多糖結(jié)構(gòu)的探索研究主要停留在一級(jí)結(jié)構(gòu)，并集中在多糖降血糖機(jī)制方面，其他方面的作用機(jī)制研究需要不斷探索；②不同提取方法會(huì)影響多糖降血糖活性，但目前缺少同種多糖不同提取方法活性的對(duì)比研究；③多糖可通過多途徑降低血糖，但是目前關(guān)于多糖降血糖機(jī)制的研究還不完善，且已有研究存在差異；④多糖目前主要集中在動(dòng)物試驗(yàn)，且量效關(guān)系的研究較缺乏。

綜上所述，多糖具有一定的降血糖作用，但是具體的作用機(jī)制還尚未完全明確。針對(duì)目前多糖相關(guān)研究現(xiàn)狀，今后需集中對(duì)多糖高級(jí)結(jié)構(gòu)的研究，不斷完善、純化多糖降血糖機(jī)制的探索、對(duì)比研究提取最佳技術(shù)，以提高生物活性。同時(shí)不斷探索多糖對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響，為研發(fā)天然、長效多糖的降血糖藥物開發(fā)提供新方向。