殷悅，祁興順*，楊永平

1北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內科，遼寧 沈陽 110840；2解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心肝病醫(yī)學部，北京 100039

肝硬化是以肝臟彌漫性纖維化、肝內外血管增殖及假小葉形成為主要病理特征的終末期階段肝病[1]。在我國，肝硬化及其并發(fā)癥導致的死亡率居疾病死因譜的第14位[2]。在肝硬化早期，由于肝臟的代償能力較強，可無明顯癥狀，但隨著疾病的進展，晚期主要表現為肝功能損害及門靜脈高壓，易發(fā)生腹水[3]、自發(fā)性細菌性腹膜炎[4]、肝腎綜合征[4]、肝性腦病[5-6]、食管胃底靜脈曲張破裂出血[7]及肝癌[8]等嚴重并發(fā)癥，已成為全球嚴重的公共衛(wèi)生問題[9]。因此，準確評估肝硬化患者的預后對臨床醫(yī)師判斷患者病情及選擇治療方案具有重要意義。

目前，已有多項生化指標及預后評分模型被用于臨床評估肝硬化患者的預后。然而，營養(yǎng)狀態(tài)對患者預后的影響常被忽視。機體的營養(yǎng)狀態(tài)異?？煞譃闋I養(yǎng)不良及營養(yǎng)過剩(超重/肥胖)[10]。營養(yǎng)不良是一種以肌肉質量及脂肪組織含量減少為特征的慢性病理狀態(tài)，超重/肥胖則是一種體內脂肪堆積過多的慢性疾病狀態(tài)。營養(yǎng)不良或營養(yǎng)過剩均可對健康產生不良影響，也是多種慢性肝臟疾病的危險因素[11-13]。近年來多項研究表明，營養(yǎng)不良或超重/肥胖與肝硬化的病情進展及預后密切相關[14-17]，但這一問題尚未得到充分重視，臨床醫(yī)師亦對其了解甚少[18]。本文從肝硬化與營養(yǎng)狀態(tài)的相關性、營養(yǎng)狀態(tài)評估方式及營養(yǎng)支持治療等方面的最新研究進展出發(fā)，闡述肝硬化患者營養(yǎng)狀態(tài)評估及管理的要點。

1 肝硬化與營養(yǎng)不良

營養(yǎng)不良是肝硬化患者的常見并發(fā)癥之一，常伴有蛋白質、脂溶性或水溶性維生素、礦物質及微量元素等多種營養(yǎng)物質的缺乏，并出現水、電解質紊亂，造成疾病惡化，進而影響患者預后[19]。隨著肝硬化病情的加重，營養(yǎng)不良的患病率也隨之增高[20]。肝硬化代償期患者營養(yǎng)不良的患病率約為39.9%，而失代償期患者營養(yǎng)不良的患病率約為44.1%[21]。

營養(yǎng)不良與肝硬化患者的預后具有明顯相關性。與營養(yǎng)充足的肝硬化患者相比，營養(yǎng)不良患者的住院率及病死率增加了1倍[22]。2001年，Alberino等[15]對212例肝硬化患者的營養(yǎng)狀態(tài)隨訪2年發(fā)現，營養(yǎng)不良是肝硬化患者病死率增高的獨立危險因素。肝硬化患者長期處于高代謝狀態(tài)，能量消耗增加，且常因腹水及門靜脈高壓引起胃腸道淤血，導致食欲不振、惡心嘔吐等癥狀，影響營養(yǎng)物質攝入，使得機體的葡萄糖及脂質代謝過程紊亂，進一步影響肝臟的營養(yǎng)儲備及合成功能，導致患者肌肉質量及脂肪組織損失[23-24]。肝硬化還可引起體內膽汁酸代謝過程受損，影響脂肪消化及脂溶性維生素吸收過程中的膠束形成，導致脂肪吸收障礙[25-26]。近年來，腸道菌群被認為可參與人體的營養(yǎng)及能量代謝過程，其重要性受到了越來越多的關注。有研究發(fā)現，腸道微生物菌群失調可導致肝硬化患者營養(yǎng)吸收功能障礙，這也是肝硬化患者發(fā)生營養(yǎng)不良的可能原因之一[27]。

2 肝硬化與超重/肥胖

超重/肥胖是一種以體內脂肪組織增多為特征的慢性病理狀態(tài)，可對人體健康產生諸多不良影響。超重/肥胖的發(fā)病率逐年增高，男性的全球年齡標準化平均體重指數(body mass index，BMI)從1975年的21.7 kg/m2增長至2014年的24.2 kg/m2，女性從1975年的22.1 kg/m2增長至2014年的24.4 kg/m2[28]。肥胖對全球經濟及健康造成的負擔也呈逐年增加的趨勢，已被世界衛(wèi)生組織列入全球非傳染性疾病6種可預防的風險因素之一[29]。

超重/肥胖被認為是多種肝臟疾病，如非酒精性脂肪性肝病[30]、酒精性肝病[11]、肝硬化[12]、肝癌[31]的危險因素。然而，超重/肥胖與肝硬化預后的關系仍存在爭議。一些研究認為，肥胖不僅與肝硬化病情的嚴重程度呈正相關性，而且會增加肝硬化患者的死亡及住院風險。Berzigotti等[12]對肝硬化患者平均隨訪59個月發(fā)現，肥胖與代償期肝硬化患者發(fā)生失代償期事件明顯相關；校正門靜脈壓力及肝功能指標等混雜因素后，肥胖仍是失代償期事件的獨立預測指標。Ioannou等[16]對美國第一次全國健康與營養(yǎng)調查(the First National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES I)數據庫中11 465例肝硬化患者平均隨訪13年發(fā)現，肥胖為肝硬化相關死亡或住院的獨立危險因素。肥胖患者體內游離脂肪酸釋放增加，可激活多種細胞因子信號傳導通路，誘發(fā)機體發(fā)生炎癥反應且加劇肝臟血管內皮細胞功能障礙，并造成胰島素抵抗[32]。另外，肥胖患者體內的脂肪組織可分泌多種具有促炎、促氧化及促纖維化作用的細胞因子，如白細胞介素-6、腫瘤壞死因子、單核細胞趨化蛋白-1等，進而提高肝內血管張力，增加門靜脈血流阻力，加重肝硬化門靜脈高壓，進而造成預后不良[33-34]。

另有研究發(fā)現，超重/肥胖的肝硬化患者死亡率反而比正常體重的患者低。2016年，Karagozian等[14]對美國國家住院樣本(Nationwide Inpatient Sample，NIS)數據庫中32 605例急診入院的肝硬化患者進行了一項回顧性、觀察性研究，發(fā)現與非肥胖的肝硬化患者相比，肥胖的肝硬化患者院內病死率更低。Li等[35]發(fā)現，肝硬化合并肝癌患者的BMI水平越高，病死率就越低，生存時間也越長。本研究團隊于2021年開展的一項回顧性隊列研究也發(fā)現，與正常體重肝硬化患者相比，超重/肥胖患者的累積生存率更高[36]。這種現象被稱為“肥胖悖論”，也體現在其他慢性疾病研究中，如高血壓、2型糖尿病及冠心病等[37-38]，但其形成機制尚存爭議。可能與以下幾種原因有關：第一，超重/肥胖的肝硬化患者可能有著更充足的營養(yǎng)儲備，脂肪提供了充足的能量以供應慢性消耗性疾病病程的能量代謝需求，從而降低了病死率[39]；第二，超重/肥胖者可能接受了更積極的治療措施，從而改善了他們的健康狀況；第三，脂肪組織可釋放多種具有抗炎及抗纖維化作用的脂肪因子，如脂聯(lián)素及分泌型卷曲相關蛋白-5，對患者的免疫調節(jié)及代謝過程均會產生重要的影響[33,40]?？偟膩碚f，當前探討超重/肥胖與肝硬化患者死亡率之間關系的研究仍較少，各項研究納入患者的病情嚴重程度也有所不同，各種假說仍有待進一步探討，未來需要進行更多高質量的研究以明確它們之間的關系。

3 肝硬化患者營養(yǎng)狀態(tài)的評估

肝硬化患者的營養(yǎng)狀態(tài)與其臨床結局密切相關，選擇合理的評價方式對準確評估機體的營養(yǎng)狀態(tài)具有重要意義。目前，用于評價人體營養(yǎng)狀態(tài)的指標/方式主要包括：(1)人體測量指標，如BMI、三頭肌皮褶厚度、上臂圍及腰臀比等；(2)實驗室指標，如白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白、維生素及微量元素等；(3)整體營養(yǎng)評價工具，如營養(yǎng)不良風險篩查量表及主觀整體評價工具等；(4)影像學檢查，如計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及超聲波成像技術等；(5)人體成分分析，如生物電阻抗分析及雙能X線吸收法等。

然而，以上評估方式對于肝硬化患者均存在一定局限性。直接的人體測量結果及實驗室指標簡單易得，可較為客觀地對營養(yǎng)狀態(tài)進行評估，其中BMI更是因操作簡便且實用性強等優(yōu)點，成為臨床工作中最常用的營養(yǎng)評價指標之一，但其特異性差，易受腹水及外周水腫等液體潴留的影響，且不能區(qū)分肌肉及脂肪組織分布[41]，無法準確地反映肝硬化患者真實的營養(yǎng)狀況，還需結合其他指標具體評估。綜合營養(yǎng)評價工具主要使用病史及體格檢查指標無創(chuàng)評估患者的營養(yǎng)狀態(tài)，并可對其進行動態(tài)監(jiān)測，目前已用于臨床工作中[42]，但其極易受主觀因素影響。CT、MRI及超聲等影像學檢查可區(qū)分肌肉與脂肪組織含量，能客觀地評估患者的營養(yǎng)狀況，對預測臨床結局有重要的指導意義[41]，但其價格昂貴，且存在電離輻射等缺陷。人體成分分析法具有無創(chuàng)及測量精準等優(yōu)點[43-44]，但需配備專業(yè)設備及人員進行操作，臨床實用性較差。

4 肝硬化患者的營養(yǎng)支持治療

早期營養(yǎng)干預可明顯改善肝硬化合并營養(yǎng)不良患者的結局并減少并發(fā)癥的發(fā)生[45-46]。本研究團隊摘譯的《2021年美國肝病學會實踐指導:肝硬化患者營養(yǎng)不良、衰弱和肌肉減少癥》一文指出，針對營養(yǎng)不良的肝硬化患者，應采用多學科團隊進行個體化營養(yǎng)咨詢，及早進行系統(tǒng)科學的營養(yǎng)干預，并要保證患者充足的營養(yǎng)攝入[47]。2020年，歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學會(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN)更新了肝病的臨床營養(yǎng)相關指南并指出：對于肝硬化伴營養(yǎng)不良和(或)肌肉減少癥患者，應經口進食攝入蛋白1.5 g/(kg·d)；對于“不能耐受”蛋白質的患者，應口服植物蛋白或支鏈氨基酸補充劑25 g/(kg·d)，以滿足患者對蛋白質的攝入要求；對于經口進食無法滿足營養(yǎng)及能量需求的患者，可考慮給予腸內營養(yǎng)或腸外營養(yǎng)支持[48]。此外，也應仔細尋找肝硬化患者發(fā)生營養(yǎng)功能障礙的原因，以明確潛在的治療目標。

針對超重/肥胖的肝硬化患者，應進行飲食干預或運動管理，既需要保證患者吸收足量的營養(yǎng)物質，不損害正常的營養(yǎng)及能量代謝過程，也需限制攝入過高的熱量[49]。肝硬化患者所需熱量取決于患者個體情況，應盡量減少超重/肥胖肝硬化患者的禁食時間或頻率，可采取分餐進食及夜間加餐的方式[48]。一項前瞻性多中心研究發(fā)現，對于合并超重/肥胖的代償期肝硬化患者，采用16周的量身定制飲食及適度運動等非藥物干預措施可有效減輕體重并降低門靜脈壓力[50]。然而，失代償期肝硬化患者的病情較為危重，對合并超重/肥胖的失代償期肝硬化患者進行體重干預應慎重。

5 相關建議

營養(yǎng)不良與肝硬化病情的嚴重程度及其預后密切相關，但超重/肥胖與肝硬化患者預后的相關性仍有待進一步研究。未來需進行基于大規(guī)模人群的前瞻性研究，以更準確地判斷肝硬化患者營養(yǎng)狀態(tài)與臨床結局之間的關系，提高臨床醫(yī)師對營養(yǎng)狀態(tài)重要性的認識?？偟膩碚f，目前尚無統(tǒng)一的“金標準”用于評估肝硬化患者的營養(yǎng)狀態(tài)，臨床常用的幾種營養(yǎng)評價方式也各有利弊，對肝硬化患者營養(yǎng)狀態(tài)的評估仍需綜合考慮基礎疾病、飲食狀況、臨床表現及實驗室指標等多個方面，以便能更準確地判斷患者的病情。肝硬化患者應定期進行營養(yǎng)篩查，及時準確地評估營養(yǎng)狀態(tài)，并對營養(yǎng)狀態(tài)異常的肝硬化患者予以個體化營養(yǎng)支持治療，這些措施將有助于改善患者的生活質量并降低病死率。