章曉云，李華南，李時斌，王偉偉，陳鋒，甘斌，劉永錢

1江西中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330004；2廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院骨科，廣西 南寧 530011

痛風(fēng)是一種由于嘌呤代謝紊亂、尿酸排泄減少或產(chǎn)生過多導(dǎo)致體內(nèi)血尿酸水平升高，尿酸結(jié)晶在關(guān)節(jié)及其他結(jié)締組織中沉積所引起的炎性疾病[1]，以關(guān)節(jié)紅腫、疼痛為典型臨床表現(xiàn)，多在夜間突然發(fā)作，并隨著疾病的進展呈逐漸加重的趨勢，不僅會造成關(guān)節(jié)畸形，且可累及腎臟、引發(fā)心腦血管疾病等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。痛風(fēng)的發(fā)生發(fā)展與體內(nèi)血尿酸水平直接相關(guān)，而尿酸是嘌呤化合物的最終代謝產(chǎn)物[3]，因此，調(diào)節(jié)嘌呤代謝對于痛風(fēng)的發(fā)病及治療至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)嘌呤包括外源性和內(nèi)源性兩種，前者由體內(nèi)合成，后者則主要來源于攝取的食物，具有可控性，因此合理調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)以減少外源性嘌呤的攝入是目前臨床上控制痛風(fēng)急性發(fā)作的有效手段[4]。腸道作為消化與吸收食物的重要器官，主要功能為腸道菌群將食物分解成單糖后再由小腸上皮細(xì)胞吸收入血。若腸道微環(huán)境發(fā)生紊亂，腸道菌群將直接遷移至腸外組織，產(chǎn)生小分子并進入血液循環(huán)，最終通過腸道Toll樣受體導(dǎo)致風(fēng)濕免疫性疾病的發(fā)生[5-6]。因此，腸道菌群通過參與嘌呤代謝酶的合成以及炎性因子的釋放，在痛風(fēng)的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。有研究證實，與健康人相比，痛風(fēng)患者體內(nèi)腸道菌群的豐度明顯降低[7]。本文從腸道微生態(tài)的組成及功能，痛風(fēng)患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)特點，腸道菌群在痛風(fēng)發(fā)病中的作用機制，以及益生菌、中藥和糞便微生物移植治療等方面展開綜述，以期為痛風(fēng)的微生態(tài)研究提供新思路。

1 腸道微生態(tài)的組成及功能

腸道菌群是一類定植于人體腸道中重要且復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)[8]，由原核微生物、真核微生物及病毒等構(gòu)成[9]，被稱為“代謝器官”。目前發(fā)現(xiàn)，健康人體內(nèi)約有10萬億個腸道細(xì)菌，是宿主細(xì)胞總數(shù)的10倍[10]，根據(jù)作用機制的不同可分為三種[11]：(1)生理性菌群，如雙歧桿菌與乳酸桿菌等。該菌群是一種優(yōu)勢菌群，通常與宿主構(gòu)成互利共生的關(guān)系，可對機體產(chǎn)生有益的影響。(2)機會致病菌，如腸球菌、腸桿菌等。該菌群常駐于體內(nèi)，在正常情況下無害，但在腸道微生態(tài)失衡時可致病。(3)過路菌，如假單胞菌、金黃色葡萄球菌等。該菌群短暫停留于體內(nèi)，在腸道微生態(tài)發(fā)生紊亂時可大量繁殖從而引發(fā)疾病。生理性菌群及其代謝產(chǎn)物不僅參與維生素K、葉酸、生物素等的合成，還能促進鈣、鐵等營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，可顯著增強宿主的免疫及代謝能力，在消化與吸收食物方面起著重要的作用[12]。若在飲食、環(huán)境以及藥物等因素的作用下，腸道穩(wěn)態(tài)失衡，機會致病菌及過路菌則通過改變腸道通透性、影響能量的吸收、分泌短鏈脂肪酸干預(yù)腦-腸軸等途徑對機體健康產(chǎn)生負(fù)面的影響。Jackson等[13]對人類38種常見疾病以及51種藥物與腸道菌群的關(guān)系進行宏基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)包括骨關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、膽石癥等在內(nèi)的17種疾病與腸道菌群密切相關(guān)。Gilbert等[14]應(yīng)用宏基因組關(guān)聯(lián)分析腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與人類常見疾病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)肥胖、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等與多種腸道菌群存在密切關(guān)系。

2 痛風(fēng)患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)特點

腸道宏基因組作為調(diào)控人體健康的重要基因組，對機體的免疫與代謝功能具有重要影響，尤其是與代謝性疾病關(guān)系密切。目前多項研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者體內(nèi)的腸道菌群與健康人群差異顯著。任科雨等[15]研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥患者體內(nèi)存在腸道菌群失衡的情況，主要表現(xiàn)為生理性菌群數(shù)量減少，而腸桿菌、總需厭氧菌等數(shù)量明顯增多，表明血尿酸升高可能與雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌減少有關(guān)。Guo等[16]研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者體內(nèi)糞擬桿菌和解木聚糖擬桿菌數(shù)量明顯增多，而雙歧桿菌及柔嫩梭菌群較為缺乏。Shao等[17]研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)痛風(fēng)患者體內(nèi)腸道菌群的多樣性呈下降趨勢，以厭氧菌及擬桿菌等機會致病菌變化為主。此外，Xing等[18]使用變性梯度凝膠電泳(denaturing gradient gelelectrophoresis，DGGE)分別獲得健康人群及原發(fā)性痛風(fēng)患者的分子指紋圖譜，對其相似性及多樣性進行比較，發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者的梭狀芽孢桿菌數(shù)量較健康人群明顯減少。也有學(xué)者使用1H-NMR及Illumina Miseq技術(shù)對痛風(fēng)患者和健康人群糞便提取物的代謝譜及微生物群落進行研究，發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者體內(nèi)厭氧菌科、類桿菌及卟啉單胞菌科等機會致病菌明顯增多[19]?？傊?，痛風(fēng)患者腸道菌群失調(diào)主要表現(xiàn)為抗炎性因子產(chǎn)生菌、益生菌減少，以及機會致病菌增多兩個方面，這些變化可引起機體嘌呤代謝失調(diào)，從而促使血尿酸升高并釋放大量炎性因子，最終誘發(fā)痛風(fēng)的發(fā)生。

3 腸道菌群在痛風(fēng)發(fā)病中的作用機制

3.1 腸道菌群影響尿酸、嘌呤的生成及排泄 嘌呤在人體內(nèi)主要以嘌呤核苷酸的形式存在，可在水解作用下形成腺嘌呤和鳥嘌呤，并經(jīng)過脫氨生成黃嘌呤，最后經(jīng)過氧化形成尿酸，而尿酸水平升高被認(rèn)為是痛風(fēng)發(fā)作的最直接原因。隨著人們對腸道菌群與痛風(fēng)認(rèn)識的不斷加深，越來越多的研究證實腸道菌群可通過促進尿酸分解及排泄來影響痛風(fēng)的發(fā)作。

健康人體內(nèi)約有2/3的尿酸經(jīng)過腎臟代謝后隨尿液一起排出，剩余1/3則經(jīng)過腸道排出。在這個過程中，由腸道菌群分泌的乳腺耐藥蛋白(ATPbinding cassette subfamily G member 2，ABCG2)、溶質(zhì)載體家族16成員9(solute carrier family 16 member 9，SLC16A9)及溶質(zhì)載體家族17成員4(solute carrier family 17 member 4，SLC17A4)等尿酸轉(zhuǎn)運蛋白將尿酸從血液中運輸至腸腔，經(jīng)腸腔直接排出體外或由乳桿菌屬和假單胞菌屬等分解[20]。某些由腸道菌群分泌產(chǎn)生的活性酶在尿酸的分解及代謝中也發(fā)揮著重要作用。例如，乳酸桿菌及假單胞菌屬通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸而促進腸內(nèi)尿酸的分解及排泄[21]，大腸埃希菌通過分泌黃嘌呤脫氫酶參與嘌呤氧化代謝來加快尿酸的生成等[22]。因此，腸道菌群發(fā)生紊亂時可對嘌呤及尿酸的代謝造成影響，引起尿酸生成過多或排泄減少，最終導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作。Yu等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥大鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，主要表現(xiàn)為具有吸收、分解嘌呤及尿酸作用的乳桿菌、鏈球菌等菌屬明顯減少，而可將嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩岬淖冃螚U菌明顯增多。另有研究發(fā)現(xiàn)，短鏈脂肪酸可通過調(diào)節(jié)腸道慢性炎癥而加快腸道上皮細(xì)胞的修復(fù)及再生，促使腸道菌群分解代謝出更多的尿酸轉(zhuǎn)運蛋白，以加快尿酸的排泄；而當(dāng)ABCG2、SLC16A9及SLC17A4等尿酸轉(zhuǎn)運蛋白發(fā)生突變時，可直接導(dǎo)致尿酸排泄障礙[24-25]。Ichida等[26]也發(fā)現(xiàn)，ABCG2在回腸中呈高表達(dá)的趨勢，當(dāng)富含嘌呤及核苷酸的食物轉(zhuǎn)運至腸道時，大腸埃希菌通過分解代謝出黃嘌呤脫氫酶將食物進一步轉(zhuǎn)化成尿酸，此時若阻斷尿酸進入腸道將引起血尿酸濃度升高，表明微生物群的改變對尿酸的調(diào)控至關(guān)重要，具體機制如圖1所示。

圖1 腸道菌群影響尿酸、嘌呤的生成及排泄Fig.1 Intestinal flora affects the production and excretion of uric acid and purine

3.2 高嘌呤、果糖飲食破壞腸道菌群穩(wěn)態(tài) 80%的尿酸由內(nèi)源性嘌呤降解而成，剩余20%則由食物等外源性嘌呤產(chǎn)生。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高嘌呤飲食如海鮮、動物內(nèi)臟等可導(dǎo)致外周血中脂多糖及黃嘌呤氧化酶的表達(dá)水平增高，從而誘發(fā)高尿酸血癥、痛風(fēng)等[27]。果糖作為各種蔬果中的天然糖分，通常被用作食品及飲料的含糖添加劑。不同于葡萄糖的分解代謝，果糖不受負(fù)反饋調(diào)節(jié)控制。過多攝入果糖后細(xì)胞內(nèi)磷酸鹽及三磷酸腺苷的表達(dá)明顯受到抑制，此時磷酸腺苷脫氨酶的活性增強，進一步催化磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，并最終生成尿酸，目前這被認(rèn)為是引發(fā)代謝性綜合征的主要原因之一[28-29]。因此，飲食是胃腸道微生物群改變的重要原因，高嘌呤或高果糖飲食已被眾多研究證實可促使腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而造成體內(nèi)尿酸水平升高。黃勝男等[30]研究發(fā)現(xiàn)，高嘌呤飲食可引起雙歧桿菌及乳桿菌數(shù)量減少，使腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，造成外周血中內(nèi)毒素及黃嘌呤氧化酶水平升高，從而導(dǎo)致高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)生。高果糖飲食可打破腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致機體代謝異常。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)高果糖飲食喂養(yǎng)后，大鼠體內(nèi)主要有三種菌群出現(xiàn)紊亂：梭桿菌屬增多，擬桿菌屬、乳桿菌屬明顯減少；而經(jīng)雙歧桿菌飼養(yǎng)后，大鼠血漿中脂多糖、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α表達(dá)下調(diào)，上述菌屬紊亂情況得到改善[31]。Kaneko等[32]指出，大量食用果糖可激活NADPH氧化酶，進一步阻止尿酸經(jīng)回腸排出，從而造成體內(nèi)血尿酸水平增高。此外，果糖的高消耗在加快嘌呤降解的同時，還可促使腸道營養(yǎng)不良及脂多糖相關(guān)炎癥的發(fā)生[33-34]?？傊嬍呈俏改c道微生物群的重要影響因素，針對高果糖、高嘌呤飲食誘發(fā)腸道微生態(tài)失衡的機制以調(diào)節(jié)腸道菌群，可能是防治高尿酸血癥及痛風(fēng)的有效手段(圖2)。

圖2 高嘌呤、果糖飲食與腸道菌群的關(guān)系Fig.2 Relationship of high purine and fructose diet to the intestinal flora

3.3 腸道菌群紊亂誘發(fā)機體免疫炎癥反應(yīng) 痛風(fēng)急性發(fā)作是一種早期誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，多伴有細(xì)胞因子刺激的中性粒細(xì)胞數(shù)量增多，與高尿酸血癥直接相關(guān)。目前研究發(fā)現(xiàn)，由尿酸生成的尿酸鈉結(jié)晶是誘發(fā)、支持及加重炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)，其能誘使白細(xì)胞趨化以及炎性物質(zhì)的大量釋放，最終引起痛風(fēng)的急性發(fā)作。在調(diào)控人體對尿酸單鈉結(jié)晶引起的炎癥反應(yīng)過程中，腸道菌群紊亂導(dǎo)致的短鏈脂肪酸及脂多糖含量改變發(fā)揮著重要作用，近年來受到了廣泛關(guān)注。

短鏈脂肪酸主要包括醋酸鹽、丙酸鹽及丁酸鹽等，可調(diào)節(jié)體液代謝、增強腸道屏障功能以及抑制腸道炎癥反應(yīng)，在維持機體健康中發(fā)揮著重要作用[35]。Cleophas等[36]證實，丁酸鹽能夠通過抑制組蛋白脫乙酰基酶的表達(dá)而發(fā)揮減少白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β合成及釋放的作用，可有效減輕炎癥反應(yīng)。另有研究發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽可調(diào)控G蛋白偶聯(lián)受體、核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)、酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase/signal transducers and activators of transcription，JAK/STAT)等炎癥信號通路的活性，從而抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，而當(dāng)腸道菌群紊亂造成丁酸鹽減少時，可顯著加快炎癥反應(yīng)的發(fā)生[37]。張和平[38]的研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者體內(nèi)丁酸鹽的合成明顯減少，而服用益生菌改善腸道菌群不僅能促進尿酸的排泄，還能夠提升腸道黏膜抵抗感染的能力，有效促進丁酸鹽的生成，抑制組蛋白脫乙?；傅幕钚裕瑥亩鴾p少痛風(fēng)的急性發(fā)作。

脂多糖由脂質(zhì)和多糖構(gòu)成，是腸道菌群中革蘭陰性菌細(xì)胞壁的組成成分。腸道微環(huán)境紊亂可明顯抑制革蘭陰性菌的活性，此時脂多糖分泌增多可促使機體產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，并增加腸壁的通透性，誘發(fā)低度慢性炎癥，即“代謝性內(nèi)毒素血癥”。目前研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖與代謝性綜合征、肥胖等多種疾病密切相關(guān)。Xu等[39]研究發(fā)現(xiàn)，在變形菌門的作用下，痛風(fēng)大鼠腸道營養(yǎng)條件變差，且腸上皮及腎臟內(nèi)皮的通透性顯著增加，這可促使脂多糖進入血液循環(huán)，顯著加劇痛風(fēng)的發(fā)作。另有研究發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，高尿酸血癥小鼠體內(nèi)雙歧桿菌、乳桿菌等明顯減少，而血清黃嘌呤氧化酶活性及脂多糖水平升高，在使用益生菌治療后，腸道內(nèi)有益菌增多，血清脂多糖、黃嘌呤氧化酶等的表達(dá)水平明顯下降[40](圖3)。

圖3 腸道菌群與機體免疫炎癥反應(yīng)的關(guān)系Fig.3 Relationship between intestinal flora and immune inflammatory response of the body

3.4 腸道菌群改變影響腸道屏障功能的穩(wěn)定 腸道微生物是維持腸道穩(wěn)態(tài)的重要介質(zhì)，目前發(fā)現(xiàn)某些特定菌株可間接影響腸道的屏障功能。腸道屏障功能障礙已被證實能加快類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等疾病的進展，這可能與其引起腸道通透性增加并加重高尿酸血癥有關(guān)[41]。早期研究發(fā)現(xiàn)，益生菌通過競爭營養(yǎng)物質(zhì)和黏附部位、分泌抗菌肽保護腸道上皮表面，以防御病原體并限制其與腸道黏膜的直接接觸，從而有效防止病原體的侵襲[42]。腸道菌群結(jié)構(gòu)改變不僅能引起短鏈脂肪酸濃度降低，也會導(dǎo)致維持腸道屏障完整性的能力減弱，進一步影響腸道上皮對體內(nèi)細(xì)菌毒素及病原體的抵御能力，甚至造成細(xì)菌或細(xì)菌產(chǎn)物如脂多糖的易位，而這勢必造成高尿酸血癥或痛風(fēng)患者血液內(nèi)毒素水平的升高。多項研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖不僅能夠觸發(fā)先天免疫，還能激活炎性細(xì)胞，加快全身性慢性炎癥以及代謝紊亂的發(fā)展。例如，外源性脂多糖可誘導(dǎo)全身炎癥引起脂肪性肝炎，或者經(jīng)過內(nèi)毒素脂多糖-Toll樣受體4(lipopolysaccharides-Toll-like receptor 4，LPS-TLR4)/NF-κB、胰島素樣生長因子1(insulinlike growth factor 1，IGF-1)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)/前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)信號通路引發(fā)軟骨性關(guān)節(jié)炎[43-44]。

腸道菌群可通過干擾腸道屏障功能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，從而影響疾病的發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)，富含嘌呤的食物中脂肪酸含量較多，而脂肪酸能夠提升尿酸鹽晶體的促炎特性，被認(rèn)為是飽食后痛風(fēng)急性發(fā)作的誘導(dǎo)劑[45]。另外，Antharam等[46]研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可直接影響膽固醇代謝，如雙歧桿菌、乳酸菌和胃鏈球菌參與了膽固醇轉(zhuǎn)換過程?？傊?，腸道菌群失穩(wěn)會影響腸道屏障功能(如腸道上皮完整性)及免疫機制，從而引發(fā)代謝組織炎癥，加劇代謝紊亂，這為高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)病機制提供了新的研究方向。然而，這一領(lǐng)域的研究仍存在不足，今后需重點關(guān)注微生物與機體相互作用的具體途徑，確定這種機制的分子基礎(chǔ)，有助于靶向腸道菌群調(diào)節(jié)高尿酸血癥，降低痛風(fēng)發(fā)作率(圖4)。

圖4 腸道菌群與腸道屏障功能的關(guān)系Fig.4 Relationship between intestinal flora and the intestinal barrier function

4 腸道菌群治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的潛在價值

現(xiàn)今痛風(fēng)的發(fā)病率越來越高，亟需有效的干預(yù)手段，目前臨床主要采用藥物治療、物理治療、手術(shù)治療等。非甾體抗炎藥、類固醇藥物等雖可緩解痛風(fēng)發(fā)作，但不能阻止疾病進展，且長期口服藥物存在發(fā)生消化道不適、過敏性皮疹等不良反應(yīng)的風(fēng)險[47-48]。隨著腸道菌群與痛風(fēng)相關(guān)性研究的廣泛開展，痛風(fēng)的發(fā)病機制正逐漸被揭示。越來越多的研究顯示，益生菌、中藥及糞便微生物移植等能夠維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，促進尿酸的分解代謝[49-56]，這可能為痛風(fēng)急性發(fā)作的治療帶來了新的希望，尤其是對于尿酸控制較差的患者(圖5)。

圖5 調(diào)節(jié)腸道菌群治療痛風(fēng)的潛在可能機制Fig.5 Potential mechanisms of regulating intestinal flora in treatment of gout

4.1 益生菌治療 目前有研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可通過調(diào)節(jié)腸道菌群降低黃嘌呤氧化酶的活性，顯著改善腸道屏障的生理功能，直接或間接調(diào)節(jié)腸道免疫應(yīng)答，從而有助于降低人體內(nèi)血尿酸的水平，有效防治痛風(fēng)發(fā)作。Yamanaka等[49]發(fā)現(xiàn)，健康人、高尿酸血癥患者及痛風(fēng)患者在服用含有乳酸桿菌PA-3的酸奶后，體內(nèi)尿酸水平均得到顯著改善。鄧英等[50]指出，短乳桿菌不僅可維持高尿酸血癥小鼠腸道屏障正常的生理功能，有效降低脂多糖濃度，抑制黃嘌呤氧化酶的表達(dá)及活性，還可通過“肝-腸循環(huán)”加快肌苷的降解，最終降低血尿酸水平。值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)，某些益生菌在降低高尿酸血癥動物體內(nèi)血尿酸水平的同時，對血壓及腎臟也產(chǎn)生了有益的影響[51]。但也有研究提出了不同的觀點，如Haghighat等[52]對75例接受血液透析的患者分別使用合成制劑、益生菌、安慰劑等進行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)合成制劑組與益生菌組在細(xì)胞角蛋白18(cytokeratin 18，CK-18)、血尿酸及磷酸鹽水平方面無明顯差異。不同研究之間存在差異的原因可能與益生菌種類繁多、作用機制以及腸道定植能力不同有關(guān)，因此尚需要嚴(yán)謹(jǐn)可靠的數(shù)據(jù)進一步證實益生菌的作用。

4.2 中醫(yī)藥治療 人體是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，而疾病的發(fā)生常涉及這個網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的多個環(huán)節(jié)。目前的西藥如別嘌醇抑制嘌呤生成、苯溴馬隆加快尿酸排泄等，通常是針對痛風(fēng)發(fā)病機制中的某個具體環(huán)節(jié)進行干預(yù)，難以有效治療痛風(fēng)。而中藥單體或中藥復(fù)方往往具有多途徑、多靶點的特性，可通過各活性成分靶向多個環(huán)節(jié)，從而發(fā)揮協(xié)同治療的功效。如前所述，腸道菌群在高尿酸血癥及痛風(fēng)發(fā)作中扮演著不同的角色，可能是治療該疾病的靶點。因此，加強中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群的研究有助于充分發(fā)揮中醫(yī)治療痛風(fēng)的優(yōu)勢。目前發(fā)現(xiàn)，某些中成藥能通過緩解腸道炎癥促進腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而增加尿酸分解，達(dá)到降低尿酸水平的目的。例如，菊苣水提取物是一種優(yōu)質(zhì)的益生元，能顯著增加腸道益生菌的數(shù)量，并抑制致病菌的活性，已被眾多研究證實能維持腸道屏障功能、調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)以加快體內(nèi)血尿酸排泄[53]。孟博文[54]研究發(fā)現(xiàn)，健脾泄?jié)岱稍鰪娡达L(fēng)患者體內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌的活性，下調(diào)擬桿菌水平，有效降低體內(nèi)尿酸濃度。

4.3 糞便微生物移植 糞便微生物移植是一種將健康宿主的腸道微生物群經(jīng)由消化道移植至患者體內(nèi)以恢復(fù)其腸道微生物多樣性的治療手段，可通過個性化和精準(zhǔn)配型糞菌移植技術(shù)有效重構(gòu)腸道內(nèi)競爭型菌群，是目前臨床上的研究熱點。糞便微生物移植能激活多種免疫途徑，從而緩解腸道炎癥，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，通過先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞調(diào)控IL-10的生成而發(fā)揮治療疾病的作用，目前已被廣泛應(yīng)用于腸道疾病、肝硬化及肥胖等疾病的治療中[55]?；谘蛩釢舛扰c腸道微生態(tài)的平衡緊密相關(guān)，使用糞便微生物移植維持高尿酸血癥及痛風(fēng)患者體內(nèi)的腸道微生態(tài)可能是一種新的治療手段。Geng等[56]研究發(fā)現(xiàn)，仔豬在接受糞便微生物移植后，不僅腸道微生物群落的α多樣性及結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，而且腸道微生物群的色氨酸代謝功能也得到明顯提升，而色氨酸的代謝產(chǎn)物(吲哚-3-乙酸)能促進胃腸道內(nèi)IL-22的產(chǎn)生，從而增強腸道屏障的生理功能。盡管目前糞便微生物移植對人類健康帶來有益影響的證據(jù)尚不充分，但其為高尿酸血癥及痛風(fēng)患者提供了新的治療選擇，值得進一步深入探討。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，腸道菌群數(shù)量龐大，各種屬譜系及代謝產(chǎn)物均能對機體產(chǎn)生重要且復(fù)雜的影響。目前關(guān)于腸道菌群結(jié)構(gòu)變化在痛風(fēng)發(fā)病中作用機制的研究較為零散，未能更深入地從病理生理特點、分子生物學(xué)及互作機制等方面進行分析。本文對腸道菌群與痛風(fēng)之間的關(guān)系進行了系統(tǒng)闡述：一方面，腸道菌群通過調(diào)控機體尿酸的分解代謝、干預(yù)尿酸轉(zhuǎn)運蛋白在腸內(nèi)的分布而影響尿酸在腸道的重吸收及排泄，從而影響機體的尿酸水平；另一方面，機體尿酸水平升高可誘使腸道發(fā)生慢性炎癥，從而使腸道內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，對菌群的種類及分布造成影響，進而破壞腸道屏障功能，最終促使體內(nèi)血尿酸水平升高?；诖?，益生菌治療、中醫(yī)藥治療及糞便微生物移植等在臨床上迅速興起，通過各自的靶點對腸道菌群進行干預(yù)以發(fā)揮促進尿酸分解代謝的作用。雖然目前已對腸道菌群與痛風(fēng)之間的關(guān)系開展了大量研究，但具體機制仍未闡明，腸道菌群在痛風(fēng)患者免疫調(diào)節(jié)、疾病演變等方面發(fā)揮著何種作用，如何恢復(fù)遭受破壞的微生態(tài)環(huán)境等仍需要更深層次的探索和研究。因此，今后仍需要更多的研究進一步明確宿主與微生物之間相互作用的機制，從而準(zhǔn)確把握疾病，以利于更加科學(xué)、有效地指導(dǎo)靶向用藥治療。