李華，趙玉榮，劉曉飛，廖思敏，周博，楊春花，李坤鵬，鄧小虎，張江林，黃烽，朱劍*

1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科，北京 100853；2榆林市第一醫(yī)院腎病風(fēng)濕免疫科，陜西 榆林 719000；3解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，海南 三亞 572013

抗黑色素瘤分化相關(guān)基因蛋白5(MDA5)抗體陽(yáng)性皮肌炎是一種罕見的炎癥性肌病亞型，可見典型皮肌炎的皮膚表現(xiàn)，?？焖龠M(jìn)展，可發(fā)展為致死性的間質(zhì)性肺病(ILD)，治療成功率低[1]。該病的治療以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主，托法替布(TOF)是目前嘗試用于MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎合并肺間質(zhì)病變的治療藥物之一，但文獻(xiàn)報(bào)道較少。本研究對(duì)TOF治療的7例MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎合并ILD患者的臨床特點(diǎn)及療效、安全性進(jìn)行總結(jié)，并復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外關(guān)于TOF治療MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎合并ILD的文獻(xiàn)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

1.1 一般資料 收集2018年11月-2021年10月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科收治的7例應(yīng)用TOF治療的MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎合并ILD患者的臨床資料。皮肌炎的診斷基于2017年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(EULAR/ACR)成人和青少年特發(fā)性炎癥性肌病及其主要亞組的分類標(biāo)準(zhǔn)[2]，抗MDA5抗體陽(yáng)性；ILD的診斷基于2013年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)(ATS/ERS)標(biāo)準(zhǔn)[3]。本研究獲解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)審批(S2016-141-02)。

1.2 治療 7例中有4例既往接受激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，其中2例接受他克莫司(tacrolimus，TAC)、1例接受霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)、1例接受環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)治療。例1既往接受甲潑尼龍60 mg+TAC 1 mg 2次/d治療，在病程的第42天，肺間質(zhì)病變加重，加用TOF 5 mg(2次/d)，目前甲潑尼龍維持劑量4 mg/d、TOF 5 mg/d，于病程第18個(gè)月出現(xiàn)真菌感染。例2既往接受甲潑尼龍200 mg×3 d、80 mg×3 d靜滴治療后改為口服48 mg/d、TAC 2 mg/d，在治療的第14天，雙肺間質(zhì)病變加重，加用TOF 5 mg 2次/d治療后胸悶氣短好轉(zhuǎn)，第24天合并縱隔氣腫及腸道感染，第38天出現(xiàn)大汗、血壓下降、心率增快、血白蛋白降低，考慮毛細(xì)血管滲漏綜合征可能，第39天死亡。例6既往接受甲潑尼龍40 mg/d口服，MMF 0.75 g 2次/d，在病程的第24個(gè)月出現(xiàn)氣短，加用TOF 5 mg 2次/d，隨訪的第6個(gè)月甲潑尼龍減量至10 mg/d、TOF 5 mg 2次/d、硫酸羥氯喹0.2 g 2次/d維持；例7既往接受甲潑尼龍40 mg+CTX 0.8 g/2周，甲潑尼龍減量為8 mg/d，CTX累積劑量達(dá)6 g時(shí)，肺間質(zhì)病變加重，調(diào)整甲潑尼龍為24 mg/d、加用TOF 5 mg 2次/d，甲潑尼龍減量為9 mg/d后疾病復(fù)發(fā)，目前服用甲潑尼龍36 mg/d、TAC 1 mg 2次/d、TOF 5 mg 2次/d治療。另3例為初治患者，其中，例3確診后在甲潑尼龍40 mg/d的基礎(chǔ)上加用TOF 5 mg 2次/d、硫酸羥氯喹0.2 g 2次/d；例4入院第15天在甲潑尼龍24 mg/d基礎(chǔ)上加用TOF 5 mg 2次/d、硫酸羥氯喹0.2 g 2次/d；例5入院第2天在甲潑尼龍40 mg/d基礎(chǔ)上加用TOF 5 mg 2次/d、硫酸羥氯喹0.2 g 2次/d(表1)。

表1 7例MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎患者的一般資料Tab.1 Baseline data and clinical features of seven patients with anti-MDA5 autoantibody-positive dermatomyositis

1.3 臨床轉(zhuǎn)歸及不良反應(yīng)

1.3.1 臨床轉(zhuǎn)歸 7 例在加用T O F 前后血?dú)夥?析：氧 分 壓 由6 6.9(5 2.4 ～8 4.7) m m Hg 升 至82.1(70.2～93.3) mmHg，二氧化碳分壓由39.1(29.9～46.3) mmHg至39.8(25.9～46.6) mmHg；肌酸激酶由69.9(17.4～971.2) U/L降至37.5(17.4～107.9) U/L；C 反 應(yīng) 蛋 白 由0.6 6(0.0 5 ～1.6) m g/d l 降 至0.1(0.05～22.37) mg/dl；鐵蛋白由2328.5 (61～8227) ng/ml降至1957(142～3712) ng/ml(圖1)。7例中例1死亡，其余6例病情平穩(wěn)。最長(zhǎng)隨訪時(shí)間35個(gè)月?；颊呓?jīng)TOF治療后，皮疹明顯消退，且CT檢查可見肺間質(zhì)病變較治療前明顯減輕(圖2)。

圖1 MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎合并ILD 7例TOF治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化Fig.1 Changes of laboratory indicators before and after TOF treatment for anti-MDA5 autoantiboby-positive dermatomgositisassociated with ILD

圖2 MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎合并ILD托法替布治療前(A、B、C、D)與治療后(E、F、G、H)皮疹和肺CT變化Fig.2 Changes of rash and pulmonary CT before (A, B, C, D) and after (E, F, G, H) TOF treatment for anti-MDA5 autoantibobypositive dermatomgositis-associated with ILD

1.3.2 不良反應(yīng) 7例中1例在治療的第18個(gè)月時(shí)出現(xiàn)真菌感染，經(jīng)伏立康唑抗感染治療2周后好轉(zhuǎn)。

2 文獻(xiàn)檢索與復(fù)習(xí)

中文以“皮肌炎”“M D A 5”“托法替布”“間質(zhì)性肺病”，英文以“dermatomyositis”“MDA5”“tofacitinib”“interstital lung disease”為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索出中文文獻(xiàn)2篇(1篇論著、1篇個(gè)案報(bào)道)、英文文獻(xiàn)42篇。經(jīng)獲取全文，篩選出論著4篇[其中上海仁濟(jì)醫(yī)院團(tuán)隊(duì)開展的單中心、開放性臨床試驗(yàn)納入了18例[4]，中國(guó)福建醫(yī)科大學(xué)報(bào)道5例[5]，日本報(bào)道5例[6]，德國(guó)報(bào)道1例[7]]，另有7篇個(gè)案報(bào)道(共7例)[8-14]。共納入36例患者，其中男14例(38.9%)，女22例(61.1%)，中位年齡50.5(19～75)歲，隨訪時(shí)間7 d～24個(gè)月，中位時(shí)間18個(gè)月。36例中，21例為初治患者，15例既往曾接受激素及免疫抑制劑治療[其中6例激素聯(lián)合環(huán)孢素、5例激素聯(lián)合TAC、3例激素聯(lián)合免疫抑制劑(未注明)、1例激素聯(lián)合MMF]。36例中位隨訪6個(gè)月的生存率為88.9%(32/36)，1例初治患者在病程的第7天合并縱隔氣腫，因呼吸衰竭死亡，3例既往接受免疫抑制劑治療的患者在病程第55、49、69天死亡。其中，Chen等[4]的隊(duì)列研究納入的18例初治患者的治療方案為激素聯(lián)合TOF 5 mg 2次/d，觀察6個(gè)月后，患者不僅全部存活，而且鐵蛋白水平較治療前下降，肺功能及高分辨率CT影像表現(xiàn)較治療前改善，與同期只接受激素組的34例患者比較生存率明顯增高(100%vs.78%，P=0.0363)。吳燕芳等[5]報(bào)道的5例均接受激素80 mg/d、CTX 0.8 g/月、TOF 5 mg 2次/d治療，其中2例為初治患者，與同期只接受激素及CTX治療的8例患者相比，接受TOF治療的患者中僅1例死亡，而未接受TOF的8例患者中有6例死亡；該研究還發(fā)現(xiàn)，隨訪6個(gè)月后存活的4例患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、肺功能、氧合分?jǐn)?shù)、影像學(xué)表現(xiàn)均有所改善。此外，36例中9例(25.0%)在TOF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療過(guò)程中發(fā)生機(jī)會(huì)性感染，其中巨細(xì)胞病毒感染6例(16.7%)，細(xì)菌性肺炎5例(13.9%)，真菌感染4例(11.1%)，帶狀皰疹4例(11.1%)，膿毒血癥2例(5.6%)。其他相關(guān)不良事件包括縱隔氣腫2例(5.6%)、淋巴細(xì)胞減少1例(2.8%)(表2)。

表2 文獻(xiàn)報(bào)道TOF治療MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎合并ILD患者的情況Tab.2 Treatment of anti-MDA5 autoantibody-positive dermatomyositis-associated with interstitial lung disease (ILD) with TOF reported in previous literatur

3 討 論

MDA5抗體最初發(fā)現(xiàn)于臨床無(wú)肌病皮肌炎患者中，是一種由IFIH1基因編碼、存在于細(xì)胞質(zhì)中的RNA解旋酶[15-16]。此抗體與快速進(jìn)展的ILD及無(wú)肌病肌炎相關(guān)，并與預(yù)后不良相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎合并ILD的急性患者即使給予積極治療，仍有高達(dá)72%的患者在1～2個(gè)月后死于呼吸衰竭[3]；慢性患者大多數(shù)經(jīng)治療后病情可穩(wěn)定，少數(shù)病情仍遷延進(jìn)展，預(yù)后極差，病死率可高達(dá)31.7%～45.0%[17-18]。本病目前尚無(wú)明確有效的治療方案，且預(yù)后較差，是風(fēng)濕科的一大難題。國(guó)內(nèi)外各醫(yī)療機(jī)構(gòu)一直在進(jìn)行相關(guān)探索，目前已有多種治療方案被報(bào)道，如糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和靜脈CTX治療[6]、利妥昔單抗[7]和血漿置換聯(lián)合免疫抑制方案[12]，但效果均不理想。

越來(lái)越多的研究表明，Ⅰ型和Ⅱ型干擾素在青少年和成人型皮肌炎中具有重要作用，在肌肉、皮膚和血液中Ⅰ型干擾素基因表達(dá)上調(diào)[16,19]。α-干擾素的過(guò)度表達(dá)也可能導(dǎo)致MDA5抗體陽(yáng)性的肺部疾病特征，且更易表現(xiàn)為彌漫性ILD，較其他類型的皮肌炎更嚴(yán)重[20]。MDA5是先天免疫反應(yīng)的一部分，通過(guò)釋放干擾素和腫瘤壞死因子-α引發(fā)Ⅰ型免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴。TOF是一種蛋白酪氨酸激酶(JAK)抑制劑，通過(guò)抑制JAK1和JAK3來(lái)抑制多種細(xì)胞因子及分子，目前已嘗試用于MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎合并ILD的治療[21-22]。MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎合并ILD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但已有研究發(fā)現(xiàn)，伴ILD的特發(fā)性炎性肌病患者的白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-6和IL-10水平明顯高于不伴ILD的患者，這些分子的信號(hào)傳導(dǎo)是由JAK1和JAK3介導(dǎo)的，表明在理論上TOF可能對(duì)MDA5抗體陽(yáng)性ILD有效[23]。最近一項(xiàng)隊(duì)列研究通過(guò)18例MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎合并ILD患者觀察了TOF的療效，結(jié)果顯示，18例患者在TOF治療6個(gè)月后全部存活，TOF組的6個(gè)月累積生存率(100%)明顯高于基線條件匹配的歷史對(duì)照組(78%)[4]。另有研究發(fā)現(xiàn)，接受激素、CTX聯(lián)合TOF治療的5例MDA5抗體陽(yáng)性合并ILD患者中4例存活，而同期入院僅接受激素和CTX治療的8例MDA5抗體陽(yáng)性合并ILD患者，治療6個(gè)月后僅2例存活[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，7例MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎患者中，4例病程＆lt;6個(gè)月者出現(xiàn)肺CT間質(zhì)改變，其中2例出現(xiàn)了呼吸道癥狀，但在加用TOF后，無(wú)論是呼吸道癥狀還是肺CT間質(zhì)改變均明顯緩解；3例病程＆gt;6個(gè)月的患者在治療中出現(xiàn)進(jìn)行性的呼吸困難及肺CT間質(zhì)病變較前加重，而加用TOF后呼吸道癥狀及肺間質(zhì)性病變也得到緩解；此外，7例經(jīng)TOF治療后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)(血?dú)夥治?、C反應(yīng)蛋白、鐵蛋白、肌酸激酶)均較治療前改善，僅1例死亡，其余6例均存活，存活率85.7%。上述結(jié)果表明，TOF對(duì)MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎合并ILD患者具有較好的治療效果，JAK通路有望成為MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎合并ILD新的治療靶點(diǎn)。

有研究顯示，TOF使用期間帶狀皰疹的發(fā)生率會(huì)增高[24]，且當(dāng)TOF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療時(shí)風(fēng)險(xiǎn)可增加1倍[25]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)下降時(shí)，結(jié)核病、肺炎和尿路感染等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，尤其是當(dāng)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＆lt;500個(gè)/mm3時(shí)[23,26]。本研究7例患者中1例發(fā)生真菌感染，1例在治療過(guò)程中出現(xiàn)縱隔氣腫，可能伴腸道感染。而文獻(xiàn)報(bào)道的36例患者中，9例發(fā)生機(jī)會(huì)性感染，其中巨細(xì)胞病毒感染6例(16.7%)、帶狀皰疹4例(11.1%)。其他相關(guān)的不良事件有細(xì)菌性肺炎、真菌感染、膿毒血癥、縱隔氣腫、淋巴細(xì)胞減少等。因此，在TOF治療期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化，出現(xiàn)異常時(shí)須積極處理。對(duì)于機(jī)會(huì)性感染的常規(guī)預(yù)防用藥是否能降低患者的死亡率及感染率仍有待進(jìn)一步研究。

本研究為單中心回顧性研究，病例數(shù)僅7例，其中1例死亡，隨訪時(shí)間不等，最短僅6個(gè)月，最長(zhǎng)35個(gè)月；部分患者在病情穩(wěn)定后僅需小劑量激素及TOF 5 mg/d維持治療，均表現(xiàn)出良好的療效，但仍需進(jìn)一步通過(guò)大樣本前瞻性對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)TOF對(duì)MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎合并ILD的療效。此外，本研究中有1例合并真菌感染，因此在TOF治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生情況。