駱學勤，臧娜，羅健，羅征秀

重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院呼吸科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014

原發(fā)性纖毛運動障礙(primary ciliary dyskinesia，PCD)是由于纖毛結(jié)構(gòu)和(或)功能異常引起一系列臨床表現(xiàn)的一組遺傳性疾病，主要臨床表現(xiàn)包括反復呼吸道感染、鼻竇炎、中耳炎、支氣管擴張、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、不孕不育等。約50%的患者同時存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、支氣管擴張和慢性鼻竇炎，即Kartagener綜合征[1]。PCD病程呈慢性進展，可導致肺功能損害、支氣管擴張，影響患兒的生長發(fā)育和生存質(zhì)量。由于其呼吸道癥狀常見于兒童，且檢測手段需要一定技術(shù)水平，因此，PCD存在明顯的診斷不足和診斷延遲。在歐洲，多數(shù)患兒在兒童時期確診，平均診斷年齡為5+歲[2]，而國內(nèi)平均診斷年齡較晚，約為9歲[3-4]。很少有患者能在新生兒期或小嬰兒時期確診，尤其是不伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)位者診斷難度更大，目前國內(nèi)尚未見到不伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)位的新生兒PCD報道。有研究發(fā)現(xiàn)，約80%的PCD患者在新生兒期即存在呼吸窘迫，表現(xiàn)為足月兒對吸氧或正壓通氣的需求超過24 h，且無法用其他明確的原因來解釋[5]。因此，提高對PCD患者新生兒期呼吸窘迫的識別對早期診斷尤為重要。為加強兒科醫(yī)師對本病的認識，現(xiàn)將本院收治的1例以新生兒期呼吸窘迫為主要表現(xiàn)、不伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)位的PCD患兒的診治經(jīng)過報告如下，并對相關(guān)文獻進行復習。

1 病例資料

1.1 病史 患兒女，1個月13 d，因“活動后發(fā)紺1個月余，咳嗽喘息3周，加重3 d”于2021年4月28日入住本院呼吸科?；純荷? d即出現(xiàn)吃奶及哭吵后頭面部發(fā)紺，嚴重時伴有四肢發(fā)紺，安靜休息后可很快緩解。3周前開始出現(xiàn)輕微咳嗽伴痰響、間斷喘息。3 d前受涼后出現(xiàn)咳嗽加重，伴喘息明顯、呼吸增快，發(fā)紺頻率增高。病程中無張口呼吸，無發(fā)熱，無喉鳴。入院前于當?shù)蒯t(yī)院住院半天無好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)入本院。個人史：G2P2，孕38周剖宮產(chǎn)。生后因新生兒病理性黃疸住院1周。新生兒代謝篩查發(fā)現(xiàn)促甲狀腺素(TSH)增高，未予處理。母孕期患妊娠糖尿病，無甲狀腺疾病，否認PCD家族史，否認慢性咳嗽咯痰疾病家族史。

1.2 入院查體 體溫36.4 ℃，呼吸48次/min，心率135次/min，鼻導管吸氧下經(jīng)皮氧飽和度為88%～98%，體重6 kg。神志清楚，稍煩躁，面色微紺。有輕微吸氣性三凹征；雙肺呼吸音粗，可聞及中量中細濕啰音；心音有力、律齊，心前區(qū)未聞及明顯雜音。腹軟，肝脾無腫大；肢端無水腫。

1.3 輔助檢查 入院時血氣分析：pH 7.31，PaCO258 mmHg，PaO257 mmHg。住院18 d期間多次血氣分析發(fā)現(xiàn)PaCO2持續(xù)增高，波動在50～77 mmHg，出院前1 d恢復正常；患兒吸氧時無低氧血癥，但吸入空氣時查PaO2≤60 mmHg(圖1)。血常規(guī)、C 反應蛋白、降鈣素原、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜均未見異常。甲狀腺功能：游離甲狀腺素(FT4)為8.87 pmol/L(↓)，TSH為17.3 μU/L(↑)，總?cè)饧紫僭彼?總T3)、游離T3、總T4、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白均正常。病原學檢查：鼻病毒核酸聚合酶鏈反應(PCR)陽性，呼吸道7種病毒抗原(合胞病毒、腺病毒、流感病毒A型、流感病毒B型、副流感病毒1型、副流感病毒2型、副流感病毒3型)均陰性，痰培養(yǎng)陰性，肺炎支原體PCR陰性，沙眼衣原體PCR陰性，百日咳PCR陰性。胸部平掃CT：雙肺散在斑片影、條絮影，氣道重建及血管重建未見異常。心臟彩超：卵圓孔未閉。甲狀腺彩超未見異常。頭部MRI未見異常。喉鏡：先天性喉軟骨發(fā)育不良(輕-中度)。

圖1 原發(fā)性纖毛運動障礙患兒2021年4月27日-5月15日的PaCO2及PaO2波動圖Fig.1 PaCO2 and PaO2 of the PCD patients from 27th April to 15th May, 2021

1.4 診斷、治療及隨訪 入院后主要診斷為“重癥肺炎、Ⅱ型呼吸衰竭、先天性甲狀腺功能減退癥”，給予持續(xù)氣道正壓通氣，4+d后改為鼻導管吸氧1 L/min；同時給予左甲狀腺素鈉片(治療1周后定期復查甲狀腺功能均正常)。住院期間患兒呼吸道分泌物多(鼻腔及口咽部吸痰量均較多)、呼吸代償能力差(無氣促及三凹征)，哭吵后發(fā)紺、經(jīng)皮氧飽和度降至60%～70%，安靜后可自行恢復。阿莫西林克拉維酸鉀靜脈滴注治療9 d后，患兒呼吸道分泌物減少，肺部體征消失，復查血氣分析仍持續(xù)存在CO2潴留和低氧血癥。

患兒生后不久即存在慢性缺氧表現(xiàn)，肺炎臨床治愈后發(fā)現(xiàn)仍存在持續(xù)Ⅱ型呼吸衰竭，因此考慮存在基礎(chǔ)疾病的可能。結(jié)合患兒的臨床特征及發(fā)病年齡，主要考慮有以下幾種疾?。?1)腦-肺-甲狀腺綜合征。該病是由NKX2-1基因缺陷所致的單基因病，累及腦、肺、甲狀腺3個器官，臨床表現(xiàn)為呼吸窘迫、慢性缺氧、肺間質(zhì)疾病，甲狀腺功能減低，舞蹈病、共濟失調(diào)、發(fā)育落后、肌張力低下等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)[6]。本例患兒存在慢性缺氧和肺部間質(zhì)病變，合并甲狀腺功能減低，故需警惕該病。本例患兒暫無神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，考慮可能與其年齡尚小有關(guān)。明確是否為該病需行基因檢測。(2)先天性中樞性低通氣綜合征。該病是由以PHOX2B為主的基因突變所致，以呼吸中樞代謝控制障礙為主要特征，臨床表現(xiàn)為睡眠時呼吸運動減弱，CO2潴留、氧飽和度下降[7]。本例患兒發(fā)病年齡早，有持續(xù)CO2潴留和慢性缺氧表現(xiàn)，故需警惕該病。但患兒的上述表現(xiàn)與睡眠無明顯相關(guān)，明確診斷需行基因檢測。(3)PCD。該病在新生兒期表現(xiàn)為不明原因的呼吸窘迫，部分患兒合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、肺不張。本例患兒存在不明原因的呼吸窘迫，故需警惕該病。確診需行基因檢測或氣道黏膜纖毛活檢。

為明確診斷，征得家長同意后，抽取患兒及父母外周血，行trio全外顯子組測序檢測(北京智因東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究中心)。結(jié)果顯示患兒為DNAH1基因復合雜合突變(c.6822 C＆gt;G，c.8567 T＆gt;C)，父母均為攜帶其中一種突變的雜合子(圖2)。該基因關(guān)聯(lián)疾病為PCD 37型(OMIM：617577)。結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)及基因檢測結(jié)果，最終診斷為PCD。

圖2 原發(fā)性纖毛運動障礙患兒及其父母的基因檢測結(jié)果Fig.2 Gene test results of the PCD patient and her parents

患兒住院17 d后，鼻導管吸氧下復查血氣分析提示無CO2潴留，住院18 d后出院繼續(xù)家庭氧療。出院后1、2周分別復查血氣分析均正常。出院后2周復查胸部CT提示雙肺充氣不均，呈馬賽克征(圖3)。出院后1個月隨訪時患兒未再吸氧，劇烈哭吵后仍有面色微紺，但頻率及嚴重程度較前明顯減輕。患兒的主要臨床表現(xiàn)及治療經(jīng)過時間軸見圖4。

圖3 原發(fā)性纖毛運動障礙患兒的胸部CT改變Fig.3 Chest CT changes of the PCD patient

圖4 原發(fā)性纖毛運動障礙患兒的主要臨床表現(xiàn)及治療時間軸Fig.4 Timeline of the major clinical manifestation and treatment of the PCD patient

2 文獻檢索及復習

2.1 PCD與新生兒呼吸窘迫 以中文“新生兒呼吸窘迫”和“原發(fā)性纖毛運動障礙”，英文“neonatal respiratory distress”和“primary ciliary dyskinesia”為關(guān)鍵詞，檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、PubMed、Cochrane Library。截至2021年6月1日，未檢索到相關(guān)中文文獻，共查到有確診依據(jù)(陽性的電鏡或基因結(jié)果)的新生兒PCD病例報道9篇，其中英文文獻6篇，德語、法語、荷蘭語文獻各1篇(表1)，共報道了12例患兒，均為足月兒，存在不同程度呼吸窘迫，主要表現(xiàn)為氣促、胸壁凹陷、呼吸費力、發(fā)紺、低氧血癥、氧依賴等。其中8例(66.7%)有內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、6例(50.0%)有肺不張、6例(50.0%)需要無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣[8-16]。12例患兒中，8例(66.7%)于生后1 d起病，3例(25.0%)起病時間不詳，住院時長10 ～33 d。

表1 新生兒期診斷的PCD患兒Tab.1 PCD patients diagnosed in neonatal period

2.2 PCD與DNAH1 以中文“DNAH1”和“原發(fā)性纖毛運動障礙”，英文“DNAH1”和“primary ciliary dyskinesia”為關(guān)鍵詞，檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、PubMed、Cochrane Library、Online Mendelian Inheritance in Man(OMIM)，截至2021年6月1日，共檢索到3篇合格英文文獻并獲取全文。3篇文獻共報道9例DNAH1所致PCD，其男女比例為1:1.25；兒童期確診7例，成人期確診2例。9例患者的臨床表現(xiàn)包括Kartagener綜合征5例(55.5%)，支氣管擴張3例(33.3%)，肺不張2例(22.2%)，感染后閉塞性細支氣管炎(post-infectious bronchiolitis obliterans，PIBO)3例(33.3%)，新生兒呼吸窘迫1例(11.1%)，女性不孕1例(11.1%)(表2)[17-19]。

表2 DNAH1基因突變所致的PCD患者Tab.2 PCD patients caused by DNAH1 gene mutation

2.3 先天性甲狀腺功能減退與呼吸衰竭 以中文“先天性甲狀腺功能減退癥”和“呼吸衰竭”(或“通氣功能障礙”、“低通氣”)，英文“congenital hypothyroidism”和“respirator y failure”(或“respiratory distress”“hypoventilation”)檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、PubMed、Cochrane Library，均未查到與患兒臨床表現(xiàn)及基因結(jié)果相符合的文獻。

3 討 論

本文報道了1例PCD患兒的新生兒期表現(xiàn)和診治經(jīng)過，由于該患兒不存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、肺不張，僅以呼吸窘迫為主要表現(xiàn)，臨床容易漏診。據(jù)筆者所知，這是目前國內(nèi)報道的不伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)位年齡最小的PCD患者。

PCD的新生兒期表現(xiàn)主要為不明原因的新生兒肺炎、肺不張，不明原因的足月兒呼吸窘迫，內(nèi)臟轉(zhuǎn)位[1]，其中呼吸窘迫的發(fā)生率高達80%[5]，但往往被診斷為新生兒肺炎、新生兒暫時性呼吸增快、胎糞吸入等疾病[20-21]。迄今為止國內(nèi)外僅報道了12例于新生兒期因呼吸窘迫而確診的PCD患兒，提示兒科醫(yī)師對本病的早期認識仍存在明顯不足。本研究進行文獻復習發(fā)現(xiàn)，PCD患兒多為足月兒，多在生后1 d起病，其呼吸窘迫主要表現(xiàn)為氣促、胸壁凹陷、呼吸費力、發(fā)紺、低氧血癥、氧依賴等，且內(nèi)臟轉(zhuǎn)位及肺不張發(fā)生率高，呼吸支持需求率高。本例患兒系足月兒，生后1 d開始出現(xiàn)呼吸窘迫，表現(xiàn)為活動后發(fā)紺，CO2潴留持續(xù)2周余，氧依賴持續(xù)2個月余，與既往報道類似。

PCD的診斷主要依靠典型臨床表現(xiàn)聯(lián)合纖毛電鏡活檢、鼻NO檢測、基因檢測、高速攝像顯微分析等輔助檢查[5]。但約30%的患者電鏡下纖毛超微結(jié)構(gòu)正常，且可能存在纖毛活檢的樣本量不夠需多次采樣、纖毛超微結(jié)構(gòu)為非特異性改變而難以分析等問題；鼻NO檢測在5歲以下兒童中難以配合完成；高速攝像顯微分析設(shè)備昂貴、技術(shù)要求高，臨床開展受限[22]。近年來，基因檢測的臨床應用增多，且成本下降，已逐漸成為PCD的一線診斷方法，其對PCD的診斷敏感度為80%，特異度為99.5%[5]。PCD是常染色體隱性遺傳的單基因病，目前已發(fā)現(xiàn)超過40種PCD的致病基因，主要包括DNAH5、DNAH11、DNAI1、CCDC39、CCC40等，而DNAH1是其中比較少見的致病基因[23]。根據(jù)美國胸科協(xié)會(ATS)推薦的診斷流程，具有典型臨床表現(xiàn)的患兒，若年齡＆lt;5歲無法配合鼻NO檢測，推薦行基因檢測，發(fā)現(xiàn)PCD相關(guān)致病基因等位突變則可確診[5]。本例患兒臨床表現(xiàn)符合PCD的特點，行基因檢測發(fā)現(xiàn)存在DNAH1復合雜合突變，故明確診斷為PCD。

D N A H 1位 于3 號 染 色 體 短 臂2 區(qū)1 帶1 亞 帶(3p21.1)，該基因突變最早于2014年被發(fā)現(xiàn)于男性不育患者[24]，可導致精子尾部纖毛內(nèi)動力臂缺陷，之后國內(nèi)外陸續(xù)有該基因突變導致男性不育的報道，但缺乏其他臨床表現(xiàn)[25-26]。2015年該基因突變首次被發(fā)現(xiàn)于PCD患者[17]，迄今為止國內(nèi)外共有9例DNAH1突變所致PCD的病例報道，男女比例為1:1.25，其中兒童7例，成人2例，主要臨床表現(xiàn)包括Kartagener綜合征、支氣管擴張、肺不張、PIBO、新生兒呼吸窘迫、女性不孕等，與其他基因所致的PCD差異無統(tǒng)計學意義，但DNAH1所致PCD患者似乎更容易發(fā)生PIBO[19]。本例患兒雖肺部CT呈現(xiàn)馬賽克征，但并沒有PIBO的相關(guān)臨床表現(xiàn)，后續(xù)仍需長期隨訪關(guān)注。

目前臨床尚無PCD的特效療法，治療以加強氣道管理和積極抗感染為主，以盡可能延緩疾病進展，改善和維持肺功能，預防慢性肺損傷的發(fā)生[1]。

綜上所述，本文總結(jié)了1例不伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)位的PCD患兒的臨床表現(xiàn)和診療經(jīng)過，對認識本病有一定意義。當新生兒期出現(xiàn)的呼吸窘迫難以用常見疾病解釋時，應考慮本病的可能性，及時識別并完善檢查是提高本病早期診斷的主要方法。由于本病為罕見病，病例數(shù)較少，仍有待進一步收集更多病例資料進行分析，以更深入地探討PCD患者的早期表現(xiàn)。