陳遠興 綜述 韓韋鈺，趙然尊 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，貴州 遵義 563000

“易損斑塊”最早用以描述不穩(wěn)定、容易導(dǎo)致急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的粥樣硬化斑塊，也被稱為“不穩(wěn)定斑塊、軟斑、高風(fēng)險斑塊或危險斑塊”，這一概念由Muller 等[1]于1989 年首次提出，指本身并無明顯梗阻但易破裂的冠狀動脈粥樣硬化斑塊。經(jīng)冠狀動脈血管造影證實，在大多數(shù)急性冠脈綜合征患者中，由斑塊本身引起的冠脈管腔狹窄程度通常較輕，大部分的冠脈管腔的急性梗阻繼發(fā)于斑塊破裂后血栓形成[2]。盡管在ACS患者中積極給予冠心病二級預(yù)防治療以及強化降脂，患者PCI術(shù)后仍然有再發(fā)心血管事件的殘余風(fēng)險[3]。近期殘余風(fēng)險主要與“罪犯病變”密切相關(guān)，但就遠期殘余風(fēng)險而言，其與非罪犯血管的易損斑塊聯(lián)系更為密切[4]。因此，對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的臨床診療策略來說，給予易損斑塊更多的關(guān)注是迫切和有意義的。冠狀動脈血管腔內(nèi)成像技術(shù)，如血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、近紅外光譜(near infrared spectroscopy，NIRS)以及其多模態(tài)融合技術(shù)等，因其可視化、準確度高，可以揭示易損斑塊的不同特征，常用于檢測易損斑塊。而IVUS、OCT 等圖像解釋需資深心血管臨床醫(yī)生進行逐幀判斷，需要大量的時間成本，且圖像的解讀存在的觀察者內(nèi)及觀察者間的差異，這推動了人工智能(artificial intelligence，AI)在冠狀動脈血管腔內(nèi)影像學(xué)應(yīng)用的發(fā)展。得益于AI 的迅猛發(fā)展，極大優(yōu)化了圖像的處理的過程，使得有望在未來實現(xiàn)易損斑塊的自動識別，節(jié)約醫(yī)療成本，提高效率，精準指導(dǎo)易損斑塊的干預(yù)。本文對常見冠狀動脈腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)以及人工智能目前在冠狀動脈血管腔內(nèi)影像學(xué)對解釋易損斑塊表征的應(yīng)用進行一個簡要概述。

1 易損斑塊的診斷標準

“易損斑塊”容易破裂或被侵蝕導(dǎo)致急性冠脈內(nèi)血栓形成，或由于斑塊的快速進展而導(dǎo)致管腔顯著狹窄和血流受限[5]。這類斑塊的典型特征是富含脂質(zhì)且具有薄纖維帽(＜65 μm)，伴有巨噬細胞等炎性細胞浸潤，局部可見點狀鈣化，斑塊內(nèi)可見新生血管，同時伴有血管擴張性重塑[6]。目前易損斑塊的主要診斷標準包括：(1)富含大脂質(zhì)核心的薄帽纖維斑塊(thin-cap fibroatheroma，TCFA)；(2)活動性炎癥(如：巨噬細胞浸潤)；(3)內(nèi)皮剝脫伴表面血小板聚集(如斑塊侵蝕)；(4)破裂斑塊；(5)狹窄程度＞90%；次要診斷標準包括：(1)表層鈣化結(jié)節(jié)；(2)黃色斑塊(血管內(nèi)鏡下)；(3)斑塊內(nèi)出血；(4)血管內(nèi)皮功能障礙或擴張性重塑[7-8]。

2 易損斑塊的腔內(nèi)影像學(xué)檢測技術(shù)

冠狀動脈造影可以提供冠脈內(nèi)鈣化、血栓以及管腔狹窄程度等信息。然而，它僅描繪管腔的二維輪廓，并不能描述斑塊的組成特征[9]。腔內(nèi)影像學(xué)的發(fā)展，如IVUS、OCT、NIRS以及其多模態(tài)融合技術(shù)等，使得斑塊具體形態(tài)特征的神秘面紗得以揭開。

2.1 IVUS IVUS 基于超聲成像的原理，即高能聲波輻射到組織中，反射回換能器并轉(zhuǎn)換為圖像，能夠?qū)崟r顯示出冠脈管腔及斑塊特征[10]。IVUS 具有很高的組織穿透性(4～8 mm)，能夠區(qū)分冠脈的內(nèi)膜、中膜和外膜，以及動脈粥樣硬化斑塊的各種成分，包括鈣化結(jié)節(jié)、壞死核心、纖維及脂肪組織，但受限于較低的分辨率(軸向100～150 μm，側(cè)向200 μm)，以至于無法精確的區(qū)分脂質(zhì)及纖維等具體成分[7]。灰階IVUS可用于評估管腔大小、斑塊成分和術(shù)中并發(fā)癥，并且可以提供活體斑塊負荷的定量分析，指導(dǎo)藥物治療及支架的部署[11]。為了克服灰階IVUS 分辨率較低的局限性，引入了基于IVUS 圖像的后處理方法，例如虛擬組織學(xué)IVUS(virtual histology intravascular ultrasound，VH-IVUS)，使用后向散射射頻信號來增強組織特征，以達到更為精準地識別斑塊成分的目的[12]。VH-IVUS圖像上以不同顏色表示壞死核心、脂質(zhì)池、鈣化、纖維等不同斑塊成分[13]。

2.2 OCT OCT 是在血管腔內(nèi)使用相干近紅外光，通過測量從血管壁返回的光的強度由計算機處理生成局部組織圖像，其空間分辨率高達10 μm，已成為一種常用的冠脈腔內(nèi)成像手段[14]。OCT 可以顯示易損斑塊的重要特征，例如纖維帽厚度、脂質(zhì)池弧度及長度[15]，還可以識別斑塊的其他特征，包括膽固醇結(jié)晶、鈣化、新生血管、巨噬細胞浸潤、斑塊侵蝕和斑塊破裂等[2，16-18]。然而OCT的組織穿透力較差，成像深度不及IVUS，當(dāng)斑塊負荷較大時，無法顯示冠脈管腔外膜。因此，與IVUS相比，OCT的優(yōu)勢在于更高的分辨率，但受限于相對較低的穿透力。此外，由于進行OCT 時需使用造影劑沖洗血管，以清除視野中的血液，減少血流偽影對成像質(zhì)量的影響，對于左心功能嚴重受損、有明顯血流動力學(xué)損害或者僅剩一條血管供血的患者，應(yīng)謹慎進行[19]。盡管OCT 分辨率很高，但由于其組織穿透性能力較差以及需要對圖像進行逐幀判讀，對于OCT圖像的解讀存在觀察者內(nèi)及觀察者間的差異。因此，利用AI開發(fā)精準穩(wěn)健的基于OCT圖像的斑塊自動識別系統(tǒng)，對臨床及科研工作是極其重要的。

2.3 NIRS NIRS是一種相對較新的冠狀動脈腔內(nèi)成像方式，它基于近紅外光，用于檢測斑塊中的各種成分，并在尸檢標本上得到了較好的一致性驗證[20]。NIRS系統(tǒng)提供脂質(zhì)成分在冠狀動脈壁內(nèi)的空間位置，能對脂質(zhì)成分進行定量分析，以脂質(zhì)核心負荷指數(shù)(lipid core burden index，LCBI)表示[21]。每4 mm節(jié)段上的斑塊最大LCBI(maxLCBI4 mm)＞400與maxLCBI4 mm＜400 的斑塊相比，其未來引起主要心血管不良事件的風(fēng)險高10 倍[22]。然而，NIRS 只能提供關(guān)于脂質(zhì)成分的定量信息，無法對斑塊進行完整的形態(tài)學(xué)評估，也無法可視化管腔情況。為實現(xiàn)冠脈血管及斑塊結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)綜合分析，NIRS常與其他冠脈腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)合并，實現(xiàn)IVUS-NIRS或OCT-NIRS[23]。

2.4 其他血管內(nèi)成像技術(shù) 為實現(xiàn)更為精準的檢測冠狀動脈血管內(nèi)組織的各種特征，臨床目前正在開發(fā)更先進的血管內(nèi)成像技術(shù)。近紅外熒光(near-infrared fluorescence，NIRF)作為一種新興的分子血管內(nèi)成像技術(shù)，其通過檢測動脈粥樣硬化或支架植入誘導(dǎo)的冠狀動脈內(nèi)局部分子活性變化及異常的內(nèi)皮通透性，能夠?qū)崿F(xiàn)從細胞、分子水平提供斑塊炎癥活動的信息，目前已建立的成像靶點包括巨噬細胞、組織蛋白酶活性、氧化低密度脂蛋白、內(nèi)皮通透性等[24]。血管內(nèi)光聲成像(intravascular photoacoustic Imaging，IVPA)作為一種分析化學(xué)診斷工具，能夠提供斑塊成分的詳細信息。Lei 等[25]通過對患有動脈粥樣硬化的6 只兔的腹主動脈及5個人的頸動脈進行IVPA成像和油紅O 染色，經(jīng)過IVPA 圖像與相應(yīng)的組織學(xué)圖像驗證，證明了IVPA 成像在區(qū)分病變血管與富脂斑塊方面的可靠性。此外，熒光壽命成像顯微鏡(fluorescence lifetime imaging microscopy，F(xiàn)LIM)技術(shù)基于自發(fā)熒光衰減可以直接檢測斑塊的生物學(xué)特征而不需要額外使用外源性造影劑，也能夠準確地顯示出纖維帽特征、脂質(zhì)池和巨噬細胞等[26]。

2.5 多模態(tài)融合成像 多模態(tài)融合成像技術(shù)結(jié)合了不同的成像模式的優(yōu)點，克服了單一技術(shù)的局限性，增強了成像結(jié)果的可靠性，實現(xiàn)了對斑塊形態(tài)、發(fā)生機制、演變過程更為深入的了解[27]。例如，IVUS 圖像上鈣化聲影遮蓋了其下可能存在的巨大脂質(zhì)核心，而近紅外光譜可以檢測到脂質(zhì)，而不需要考慮鈣化聲影的影響，因此IVUS-NIRS 可以提供更為可靠的斑塊成分分析結(jié)果。OCT-IVUS 的組合彌補了OCT 的穿透力不足以及IVUS 的分辨率不高的缺點。目前已研發(fā)出OCT-IVUS 集成成像導(dǎo)管，顯著降低了因多次成像導(dǎo)管介入引起的較高的手術(shù)風(fēng)險[28]。目前，已經(jīng)開發(fā)出的多模態(tài)融合成像技術(shù)包括OCT-NIRS、OCT-NIRF、OCT-FLIM、IVUS-NIRF、IVUS-IVPA、IVUS-FLIM等。

3 AI在冠脈腔內(nèi)影像學(xué)解釋易損斑塊表征的應(yīng)用

冠脈腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)的廣泛使用，促使大量冠脈血管腔內(nèi)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生。由于其圖像解釋較為費時、費力，且難以對斑塊的轉(zhuǎn)歸進行預(yù)測，使得AI 在冠脈腔內(nèi)影像學(xué)上的應(yīng)用得以快速發(fā)展，具有極大的應(yīng)用前景。AI屬于計算機科學(xué)的一個領(lǐng)域，指的是計算機智能執(zhí)行任務(wù)的能力，如圖像的自動識別、聲音及語言的智能識別等[29]。它的臨床應(yīng)用能夠通過實現(xiàn)疾病的自動診斷、危險分層和構(gòu)建穩(wěn)健的預(yù)后模型指導(dǎo)治療來改善患者的臨床結(jié)局，并在一定程度上降低醫(yī)療成本[30]。AI在醫(yī)學(xué)系統(tǒng)中應(yīng)用的常見算法包括機器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)、認知學(xué)習(xí)等，其中最常見的是機器學(xué)習(xí)以及深度學(xué)習(xí)[31]。目前，人工智能在冠狀動脈腔內(nèi)影像學(xué)中產(chǎn)生了巨大影響，已經(jīng)有許多機器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)、深度學(xué)習(xí)(deep learning，DL)算法應(yīng)用于冠狀動脈斑塊的自動檢測及表征的解釋[32]。

3.1 ML ML屬于人工智能里的一個范疇，分為有監(jiān)督學(xué)習(xí)和無監(jiān)督學(xué)習(xí)[33]。ML 在冠脈腔內(nèi)影像學(xué)斑塊圖像上的應(yīng)用的步驟可總結(jié)為：(1)圖像的預(yù)處理和分割；(2)特征提??；(3)數(shù)據(jù)降維或特征排序；(4)分類[34]。圖像的預(yù)處理指的是通過使用合適的過濾器來提高圖像的質(zhì)量，以便后續(xù)特征提取及分析，增強可重復(fù)性和可比性[35]。特征提取是斑塊檢測及分類的關(guān)鍵步驟，通過特征提取算法提取不同類型斑塊的各種形態(tài)學(xué)特征，隨后進行數(shù)據(jù)降維或特征排序，然后將結(jié)果發(fā)到分類器對斑塊類型進行分類。ML模型常用的算法包括線性回歸、Logistic 回歸、Lasso 回歸、嶺回歸、樸素貝葉斯、決策樹、K近鄰、隨機森林及支持向量機等。通過機器學(xué)習(xí)算法，可以提高IVUS對于TCFA的有效識別率，實現(xiàn)在無IVUS-OCT 成像導(dǎo)管的情況下，基于IVUS 圖像對于TCFA 的精確識別。Bae 等[36]通過納入17 個IVUS 圖像上的斑塊特征，使用機器學(xué)習(xí)算法，包括人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機、樸素貝葉斯，構(gòu)建模型，成功基于IVUS圖像識別到經(jīng)OCT驗證的TCFA。經(jīng)過5 次交叉驗證，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)AUC=0.80±0.08、支持向量機AUC=0.74±0.05 和樸素貝葉斯AUC=0.77±0.04，識別OCT-TCFA 的平均準確率分別為(81±5)%、(77±4)%和(78±2)%，并在測試集中、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和樸素貝葉斯的總體準確率達到80%以上。Zahra 等[37]提出一種基于模糊C均值算法和K近鄰算法的綜合模型來精確分割識別VH-IVUS圖像。他們從8例患者身上獲得了440個VH-IVUS圖像，通過機器學(xué)習(xí)算法，實現(xiàn)對TCFA的有效識別，通過同冠脈的OCT圖像驗證，準確率高達92.85%。Kim等[38]使用OCT和FLIM 對冠狀動脈中易損斑塊的微觀結(jié)構(gòu)進行評估，發(fā)現(xiàn)不同斑塊成分具有獨特的熒光壽命特征，通過導(dǎo)入FLIM 數(shù)據(jù)，使用混淆矩陣算法實現(xiàn)了OCT 圖像上與斑塊不穩(wěn)定相關(guān)的多個關(guān)鍵成分的自動化定量成像。機器學(xué)習(xí)的自動腔內(nèi)圖像分類方法可以提高工作效率。Xu 等[39]通過支持向量機算法實現(xiàn)了將OCT圖像上斑塊自動分為正常、纖維斑塊、纖維動脈粥樣硬化、斑塊破裂和纖維鈣化斑塊，通過5 000張OCT圖像的驗證，平均準確率為90%。此外，腔內(nèi)影像學(xué)資料結(jié)合人口統(tǒng)計特征、藥物治療情況等一般臨床資料，通過機器學(xué)習(xí)算法還可以實現(xiàn)對斑塊轉(zhuǎn)歸的預(yù)測。Zhang等[40]對61例接受他汀類藥物治療的穩(wěn)定型心絞痛患者進行了基線和一年隨訪時的VH-IVUS 檢查，結(jié)合患者基線VH-IVUS 圖像特征、臨床資料和一年時患者的VH-IVUS 圖像特征，通過支持向量機算法，成功預(yù)測使用他汀類藥物治療的患者未來形成冠狀動脈粥樣硬化斑塊的局部位置和類型，對于TCFA、纖維斑塊和非纖維斑塊的預(yù)測準確率分別為85.9%、81.7%和77.0%。

3.2 DL DL 是ML 的一個分支，通常通過多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里有非常好的應(yīng)用前景，廣泛應(yīng)用于數(shù)據(jù)分類、疾病潛在表型的識別以及復(fù)雜的臨床決策[41]。DL算法的發(fā)展極大的推動了AI在自動分類醫(yī)學(xué)影像圖像的進展，其中最常用的是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[42]。DL 在冠脈腔內(nèi)影像上對斑塊識別的應(yīng)用包括斑塊成分的自動分析、斑塊類型的自動分類等。Jun 等[43]通過12 325 張具有同一血管OCT 圖像的IVUS檢查結(jié)果的圖像數(shù)據(jù)，分別使用FNN、KNN、RF和CNN 算法對TCFA 進行自動分類，ROC 曲線下面積分別為0.859、0.848、0.844 和0.911。結(jié)果表明，CNN算法對于TCFA的自動分類效果最佳。Min等[44]使用DenseNet模型通過對602例心絞痛患者的冠狀動脈病變以4：1 的訓(xùn)練及測試比例開發(fā)了OCT 下高危斑塊自動識別系統(tǒng)，與經(jīng)驗豐富的?？漆t(yī)生人工判讀相比，敏感性為(88.7±3.4)%，特異性為(91.8±2.0)%，平均AUC=0.96±0.01，總體準確率為(91.6±1.7)%。

4 展望

ACS 主要是由易損斑塊的破裂或侵蝕引起的。易損斑塊通常表現(xiàn)為具有薄帽的富含脂質(zhì)的斑塊，稱為TCFA。對于易損斑塊的檢測，目前更多的是使用冠狀動脈內(nèi)成像技術(shù)。單一模式的腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)都有其獨特的優(yōu)點及局限性，多模態(tài)融合成像技術(shù)取長補短，實現(xiàn)了更為精準的易損斑塊表征的識別。AI基于腔內(nèi)影像學(xué)數(shù)據(jù)的研究，有助于實現(xiàn)對易損斑塊的自動識別以及斑塊轉(zhuǎn)歸的預(yù)測。目前AI在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用主要受限于醫(yī)療數(shù)據(jù)的非共享，隨著電子醫(yī)療信息系統(tǒng)中心的建立，這一困難也終將被克服。當(dāng)然，易損斑塊并不是ACS 發(fā)生的唯一決定性因素，血液和心肌的易損性也是冠狀動脈事件的原因之一[45]。因此，更應(yīng)該關(guān)注患者作為“易損患者”這一整體的總體特征。AI 有助于實現(xiàn)大數(shù)據(jù)時代結(jié)合患者個體化的臨床資料、檢驗檢查指標、影像學(xué)資料等構(gòu)建的基于真實世界的診斷及預(yù)后模型的建立，將進一步推動新時代醫(yī)學(xué)的進步。未來，隨著人工智能算法的不斷優(yōu)化及醫(yī)療大數(shù)據(jù)的共享，人工智能在心血管腔內(nèi)影像上識別易損斑塊的應(yīng)用可以進一步結(jié)合臨床資料、檢驗指標、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、影像組學(xué)、代謝組學(xué)等相關(guān)內(nèi)容，實現(xiàn)斑塊的早期預(yù)警，提供準確度高的風(fēng)險評估。