黃城督 張明浩 靳 嵩 楊緒鵬 何 坤 張 雪 王志鵬 趙德信▲

1.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院介入血管科，黑龍江牡丹江 157011；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，黑龍江牡丹江 157011

原發(fā)性肝癌是全球第六大癌癥，第三大癌癥相關(guān)病死原因，其中最常見(jiàn)亞型是肝細(xì)胞癌，占75%～85%[1]。肝癌常見(jiàn)于發(fā)展中國(guó)家，約50%的病例發(fā)生在中國(guó)，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染與我國(guó)肝癌發(fā)生密切相關(guān)[2]。多數(shù)肝癌患者確診時(shí)已是中晚期，失去外科手術(shù)等根治性治療機(jī)會(huì)，其自然中位生存期僅8個(gè)月[3]。腫瘤局部治療是不可切除肝癌患者主要治療手段，在50%～60%的肝癌治療中起主導(dǎo)作用，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是肝癌巴塞羅那分期[4]推薦不可切除肝癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療方法。1979年，林貴等在國(guó)內(nèi)使用肝動(dòng)脈栓塞術(shù)（transcatheter arterial embolization，TAE）治療肝癌患者，開(kāi)啟我國(guó)肝癌介入治療新時(shí)代，TACE通過(guò)導(dǎo)管將碘油和細(xì)胞毒性藥物直接輸送至瘤體處從而阻斷腫瘤供血，成為中國(guó)不可切除肝癌患者首次治療最常用方案[5]。

1 TACE發(fā)展及現(xiàn)狀

至今，TACE有兩種方案，常規(guī)TACE（conventional TACE，cTACE）手術(shù)終點(diǎn)是腫瘤供血分支完全阻塞可視化[5]，載藥微球TACE（drug-eluting bead TACE，DEB-TACE）利用不可吸收栓塞微球以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞毒性藥物持續(xù)靶向釋放[6]。cTACE和DEB-TACE在腫瘤反應(yīng)、疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）或總生存率（overall survival，OS）方面沒(méi)有顯著差異[7]。

TACE的局限性在于瘤體不能完全壞死，受到術(shù)后腫瘤微環(huán)境缺氧刺激，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、血小板衍生因子等分泌增加，促血管生成作用顯著。肝細(xì)胞適應(yīng)異常氧濃度誘使血竇血流逐漸動(dòng)脈化，從而導(dǎo)致氧擴(kuò)散受損，上調(diào)促血管生成途徑[8]。

2 靶向或免疫藥物

2007年，索拉非尼作為首個(gè)晚期肝癌一線治療藥物上市。2018年，侖伐替尼療效在RELFECT試驗(yàn)中得到證明[9]，是十年來(lái)第一個(gè)在一線環(huán)境中被批準(zhǔn)用于晚期肝癌的新藥。同年，索拉菲尼-瑞戈非尼序貫治療被證實(shí)可能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[10]。

肝癌單藥治療客觀緩解率（overall response rate，ORR）低于10%[11]，聯(lián)合治療成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。研究顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（A+T方案）OS和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）明顯優(yōu)于索拉非尼[12]。信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物也在OS和PSF上展現(xiàn)出比索拉非尼更好的優(yōu)勢(shì)，其安全性可耐受且可控[13]。

3 聯(lián)合治療

根據(jù)中國(guó)《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》[14]，一線抗腫瘤治療靶向及免疫藥物有索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼、A+T方案以及信迪利單抗加貝伐單抗類似物；二線抗腫瘤藥物用于一線系統(tǒng)治療后病情發(fā)生進(jìn)展的患者，瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利株單抗以及替雷利珠單抗被推薦作為二線治療。

3.1 TACE聯(lián)合一線抗腫瘤藥物

3.1.1 TACE聯(lián)合索拉非尼 索拉非尼是一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑，靶向作用于RAF/MEK/ERK通路和酪氨酸激酶受體達(dá)到抑制腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖的雙重抗腫瘤作用[15]。

SPACE研究主要終點(diǎn)為T(mén)TP，研究顯示，DEBTACE聯(lián)合索拉非尼在改善TTP方面沒(méi)有臨床意義，但研究存在不足，近30%的患者無(wú)法進(jìn)行主要終點(diǎn)評(píng)估，30%的患者在違反研究方法的情況下接受進(jìn)一步TACE治療[16]。TACE 2研究認(rèn)為提高歐洲肝癌患者的PFS并不能通過(guò)在DEB-TACE中加入索拉非尼實(shí)現(xiàn)，TACE聯(lián)合索拉非尼改善患者預(yù)后還需要進(jìn)一步評(píng)估[17]。

TACTICS研究顯示，TACE聯(lián)合索拉非尼組中位PFS為25.2個(gè)月，明顯長(zhǎng)于單一TACE組的13.5個(gè)月（P=0.006）；兩組1年和2年的OS分別為96.2%和82.7%、77.2%和64.6%；故認(rèn)為聯(lián)合治療可以顯著提高臨床療效[18]。基于肝癌反映評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[19]，研究中的“Process”定義為患者無(wú)法再次接受TACE治療或從TACE中受益，研究者認(rèn)為肝癌多中心發(fā)病或肝內(nèi)轉(zhuǎn)移是一種自然的腫瘤生物學(xué)現(xiàn)象，新的肝內(nèi)病變不代表疾病發(fā)生進(jìn)展。因此，TACTICS患者治療時(shí)間（38.7周）明顯長(zhǎng)于SPACE（21周）及TACE 2（17.1周）。

預(yù)測(cè)肝癌治療結(jié)果的共識(shí)目前尚未統(tǒng)一，由于多數(shù)肝癌患者的病因與HBV感染有關(guān)，其預(yù)后不僅取決于實(shí)體腫瘤負(fù)擔(dān)，還與肝功能下降密切相關(guān)?？紤]到限制研究設(shè)計(jì)的因素，如研究終點(diǎn)、TACE標(biāo)準(zhǔn)、治療順序等，TACE與索拉非尼聯(lián)合治療不可切除肝癌患者的臨床意義還需要進(jìn)一步探討，以上研究最終數(shù)據(jù)的展示為后續(xù)的研究研究和臨床推廣提供了大量信息。

3.1.2 TACE聯(lián)合侖伐替尼 侖伐替尼對(duì)VEGF和FGF通路具有雙重抑制作用，其發(fā)揮抗腫瘤作用關(guān)鍵是抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）1-4，是一種選擇性多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑[20]。

LANCE是一項(xiàng)肝癌術(shù)后使用TACE聯(lián)合侖伐替尼對(duì)比單一TACE治療高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的中位無(wú)病生存期12.0個(gè)月較單一TACE組8.0個(gè)月明顯延長(zhǎng)（HR=0.5，P=0.0359）[21]。Lai等[22]對(duì)比了不可切除肝癌患者應(yīng)用侖伐替尼加特瑞普利單抗聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療與侖伐替尼單藥的療效，三聯(lián)治療組與單藥組相比，具有更長(zhǎng)的PFS（11.1個(gè)月vs.5.1個(gè)月，P＜ 0.001）和OS（未達(dá)到vs.11個(gè)月，P＜ 0.001），表明三聯(lián)療法可以顯著提高晚期肝癌患者的療效。局部治療聯(lián)合侖伐替尼能夠延長(zhǎng)不可切除肝癌患者生存期，穩(wěn)定肝功能，具有一定的臨床療效。

3.1.3 TACE聯(lián)合多納非尼 多納非尼是索拉非尼的氘衍生物，可以阻斷Raf/MEK/ERK通路信號(hào)，并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）。氘化可以提高藥物分子穩(wěn)定性，延長(zhǎng)半衰期，增加全身暴露，因此能減少治療所需的藥物劑量，提高患者藥物耐受性[23]。

目前尚未有文獻(xiàn)報(bào)道在臨床上應(yīng)用TACE聯(lián)合多納非尼治療不可切除肝癌患者。在兔VX2肝臟腫瘤模型研究中，TAE聯(lián)合多納非尼可以加強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)和殺瘤效果，抑制抗血管生成[24]。這為探索肝癌栓塞治療聯(lián)合多納非尼在提供了理論基礎(chǔ)。

3.1.4 TACE聯(lián)合A+T方案 研究顯示，A+T方案與索拉非尼在臨床上都能使患者受益，在改善不可切除肝癌患者OS和PFS上A+T優(yōu)于索拉非尼[25]。也有研究表明，對(duì)于未接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可切除肝癌患者，A+T方案比單獨(dú)使用阿替利株單抗的PFS更長(zhǎng)[26]。

DEMAND試驗(yàn)[27]主要探究TACE聯(lián)合A+T方案治療不可切除肝癌患者的臨床療效以及最佳治療順序。研究原理是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，CPI）通過(guò)阻斷程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）、程序性死亡受體-配體1（programmed cell death protein-ligand 1，PD-L1）以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)；VEGF可以募集、激活未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞至腫瘤部位以發(fā)揮強(qiáng)大的免疫抑制分子的作用，加強(qiáng)單劑CPI引發(fā)的中度抗腫瘤免疫反應(yīng)；TACE可致腫瘤及周圍肝實(shí)質(zhì)局部缺血缺氧，從而誘導(dǎo)VEGF等促血管生成細(xì)胞因子大量分泌[27]。該研究尚在研究中。

3.2 TACE聯(lián)合二線抗腫瘤藥物

3.2.1 TACE聯(lián)合瑞戈非尼 與索拉非尼相比，瑞戈非尼更有效作用于VEGFR-2、PDGFR-β、FGFR-1和酪氨酸激酶受體c-Kit、Tie-2，抗血管生成作用更廣泛[28]。研究顯示，TACE聯(lián)合瑞戈非尼用于一線治療抵抗肝癌患者的中位OS為14.3個(gè)月，優(yōu)于RESOURCE試驗(yàn)[29]單藥治療數(shù)據(jù)，但存在樣本量較小的不足之處。一線治療抵抗肝癌患者可能從TACE聯(lián)合瑞戈非尼中受益，尚且需要前瞻性大規(guī)模研究確認(rèn)。

3.2.2 TACE聯(lián)合阿帕替尼 阿帕替尼由我國(guó)自主研發(fā)，可以選擇性競(jìng)爭(zhēng)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)、降低多種酪氨酸激酶活性并阻斷其下游通路，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減少腫瘤新生血管，達(dá)到抗腫瘤目的[30]。研究顯示，TACE聯(lián)合阿帕替尼組9個(gè)月和12個(gè)月ORR分別為45%和35%，單一TACE組分別為13.64%和9.09%（P＜ 0.05）；兩組中位PFS分別為6.0個(gè)月vs.12.5個(gè)月（P＜ 0.05）[31]。TACE與阿帕替尼聯(lián)合治療能夠改善不可切除肝癌患者的生活質(zhì)量。

3.2.3 TACE聯(lián)合卡瑞利株單抗 卡瑞利株單抗是一種抗PD-1人源化單克隆抗體，可以與阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞逃逸。TACE可以激活新的腫瘤相關(guān)抗原誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞，卡瑞利株單抗通過(guò)逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞衰竭來(lái)恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)[32]。研究顯示，TACE聯(lián)合卡瑞利株單抗治療不可切除肝癌患者可有效控制腫瘤，提高生存率，兩者存在協(xié)同抗腫瘤作用，保持了較高的抗腫瘤活性，比使用單藥治療效果更好[33]。

3.2.4 TACE聯(lián)合替雷利珠單抗 替雷利珠單抗是IgG 4單克隆抗體，設(shè)計(jì)目的是減少與巨噬細(xì)胞上Fcγ受體結(jié)合，以消除抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用，從而降低抗PD-1治療的耐藥性，對(duì)PD-1具有高親和力和結(jié)合特異性[34]。目前尚未有研究探討TACE聯(lián)合替雷利珠單抗的臨床療效。值得一提的是，有病例報(bào)道患者使用TACE聯(lián)合替雷珠單抗治療三個(gè)療程后，腫瘤體積明顯縮小、放射反應(yīng)完全，挽救性切除后病理檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤完全壞死，腫瘤-非腫瘤界面大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[35]。TACE聯(lián)合替雷利珠單抗可能協(xié)同激活免疫反應(yīng)，為后續(xù)的研究提供了新的思路。

4 總結(jié)

TACE有助于局部腫瘤控制，防止腫瘤進(jìn)展，可以用作新輔助治療或肝部分切除術(shù)以及肝移植的橋接，是臨床上不可切除肝癌患者治療首選。靶向藥物以及免疫抑制劑的引入可以有效提高不可切除肝癌患者生存率，改善生活質(zhì)量。TACE術(shù)后瘤體及局部肝組織受到缺氧刺激大量分泌促血管生成因子，抗腫瘤藥物可以選擇性阻斷這些通路，基于這一原理，TACE聯(lián)合靶向或免疫治療成為現(xiàn)階段不可切除肝癌診治的研究熱點(diǎn)。部分研究表明聯(lián)合治療較單一療法能夠顯示其優(yōu)越性，但研究結(jié)果受多種變量影響，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?？偟膩?lái)說(shuō)，肝癌的治療正在向精準(zhǔn)、聯(lián)合、多樣化發(fā)展，肝癌的MDT治療模式將有望開(kāi)啟新的篇章。