皮思豪,王自瑤,謝 琛,陳 勇,鄭 敏,王 彩

(湖北科技學(xué)院醫(yī)學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程與醫(yī)學(xué)影像學(xué)院,湖北 咸寧 437100)

止血材料一直是國內(nèi)外科研人員研究的重點(diǎn),常用的止血材料有紗布、止血海綿、繃帶和水凝膠,目前在臨床上或生活中主要用于局部止血和少量止血。止血材料本身的優(yōu)異性能對傷者的生命健康安全具有重要意義。傳統(tǒng)止血材料在止血過程中容易發(fā)生細(xì)菌滋生,更換時(shí)傷口與材料粘連,造成二次損傷的情況,而水凝膠作為一種生物相容性較好,可降解特性的濕潤止血材料,能在創(chuàng)面濕潤的環(huán)境下快速止血、緩慢釋放生物活性物質(zhì),促進(jìn)傷口愈合、極大程度降低感染率。本文綜述了天然生物基水凝膠在快速止血方面的研究進(jìn)展。

1 水凝膠概述

水凝膠高分子親水性材料是傷口創(chuàng)面和外部環(huán)境之間的理想屏障,具有非粘附性、延展性及良好的生物組織相容性,可通過物理或者化學(xué)交聯(lián)的作用,形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),為創(chuàng)面提供濕潤環(huán)境,常和天然生物基材料交聯(lián)促進(jìn)凝血、膠原蛋白合成和細(xì)胞組織再生,作為新興的功能性創(chuàng)面敷料被廣泛應(yīng)用于臨床。

相較于傳統(tǒng)敷料的紗布和繃帶,水凝膠敷料可以快速止血和促進(jìn)凝血,并且部分天然生物基水凝膠在體內(nèi)可以快速并且?guī)缀跬耆到?避免了對創(chuàng)面新生上皮細(xì)胞的破壞,減輕患者疼痛,較大程度上促進(jìn)了傷口的痊愈。除傳統(tǒng)敷料以外,從止血材料的材質(zhì)上看,軟膏類、藥用類敷料與水凝膠敷料在藥物緩釋、促傷口愈合、止痛止血方面同樣優(yōu)異,但是水凝膠敷料可以創(chuàng)造獨(dú)特的傷口濕潤環(huán)境促進(jìn)其愈合,在與各種天然生物基交聯(lián)時(shí)還具有生物相容性和安全性高等特點(diǎn)。目前,在醫(yī)用領(lǐng)域止血方面,天然生物基水凝膠的快速止血材料性能優(yōu)異,備受廣大研究者的關(guān)注并且在臨床廣泛應(yīng)用。

2 止血機(jī)制

正常的生理性止血首先是血管收縮,當(dāng)皮膚出血量不大時(shí),受損皮膚周圍的平滑肌受到刺激就會(huì)發(fā)生應(yīng)激反應(yīng),使血管收縮,血流速度減慢,從而達(dá)到止血效果,同時(shí)還有血小板凝集,機(jī)體出血時(shí)血漿中的各種凝血因子被激活,凝血系統(tǒng)協(xié)同作用形成凝血酶,最后在傷口處形成纖維蛋白而止血。而止血材料可以參與凝血系統(tǒng),加速凝血級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生,從而達(dá)到更有效止血效果[1]。

天然生物基水凝膠止血材料覆蓋于出血部位表面時(shí),快速填充和適應(yīng)不規(guī)則傷口,形成濕潤止血屏障,以阻止血液和細(xì)胞的滲出,與水凝膠交聯(lián)的各種生物基則可以通過激活凝血因子,使血小板粘附聚集,快速形成血栓,來達(dá)到顯著的止血效果。臨床代表性止血產(chǎn)品有纖維蛋白膠,除此之外,還有部分天然生物基止血材料,它可吸收出血部位的水分和滲出液,使細(xì)胞和蛋白質(zhì)凝集形成血塊對傷口進(jìn)行快速止血。水凝膠材料主要通過物理阻擋進(jìn)行快速止血,所以對水凝膠材料的要求是能快速轉(zhuǎn)化為凝膠、擁有較強(qiáng)的力學(xué)性能和粘附性,才能穩(wěn)定長效的作用于出血部位,利用自身濕性創(chuàng)面治療的特性為傷口快速止血和促進(jìn)愈合。

3 天然生物基止血敷料

3.1 透明質(zhì)酸基敷料

透明質(zhì)酸(HA)又名玻璃酸、玻尿酸,是一種存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)的糖胺聚糖,可控制一些細(xì)胞的分化和參與部分細(xì)胞的生理活動(dòng),起到對器官滋養(yǎng)、調(diào)控炎癥、修復(fù)皮膚創(chuàng)面的作用,免疫原性低,生物相容性和體內(nèi)降解良好,能快速止血、促進(jìn)傷口快速愈合和新血管的形成,在止血材料方面應(yīng)用廣泛[2],尤其對于動(dòng)脈活動(dòng)性出血和實(shí)質(zhì)性臟器廣泛滲血,十分考驗(yàn)止血材料的快速止血能力和組織密封性。

注射水凝膠的止血能力取決于其傷口組織封閉能力,不僅與材料的凝膠時(shí)間有關(guān),還與力學(xué)性能及水凝膠各組分的結(jié)合強(qiáng)度有關(guān)。Luo等[3]采用原位化學(xué)交聯(lián)法制備了具有組織封閉能力的明膠(G)/透明質(zhì)酸(HA)可注射水凝膠,在犬的小腸頂破強(qiáng)度測定實(shí)驗(yàn)中,單一的自交聯(lián)明膠(sc-G)相較于常用的創(chuàng)面密封劑纖維蛋白膠擁有更為可觀的頂破強(qiáng)度,透明質(zhì)酸的加入縮短了材料在傷口處凝膠化的時(shí)間,增加了快速吸收血液的能力,并且進(jìn)一步加強(qiáng)G/HA水凝膠的破裂強(qiáng)度,該強(qiáng)度可達(dá)到纖維蛋白膠的5.5倍。在大鼠肝臟面出血前3分鐘止血效果和纖維蛋白膠效果相近。

透明質(zhì)酸雖然生物相容性和止血性優(yōu)異,但其機(jī)械性能和粘附性欠佳,單一止血性難以發(fā)揮,所以,不少研究實(shí)驗(yàn)將透明質(zhì)酸水凝膠和其他有機(jī)材料交聯(lián),增強(qiáng)其與傷口組織的粘附和快速止血的穩(wěn)定性,且能促進(jìn)傷口愈合。在海洋自然生態(tài)環(huán)境中,類似貽貝、藤壺這種依賴在巖石上生存的生物,在海浪的不斷沖刷下仍然牢固地附著在上面,原因在于它們能夠在巖石的接觸面分泌具有濕粘性的多巴胺[4]或者是非兒茶酚芳香族殘留物[5]。Wang等[6]由此得到啟發(fā),將多巴胺鹽酸鹽和氧化鄰苯二酚基團(tuán)接枝到透明質(zhì)酸上,以辣根過氧化物酶(HRP)和過氧化氫(H2O2)為交聯(lián)劑制備了水凝膠,研究發(fā)現(xiàn),水凝膠的機(jī)械強(qiáng)度取決于鄰苯二酚的氧化程度,而水凝膠的粘附性取決于透明質(zhì)酸與皮膚表面的相互作用,高濃度的過氧化物酶和過氧化氫會(huì)導(dǎo)致更強(qiáng)效果的鄰苯二酚氧化交聯(lián)、多巴胺的氧化偶聯(lián),從而使水凝膠擁有更強(qiáng)機(jī)械性能和粘附強(qiáng)度,而這正是該水凝膠能快速止血的關(guān)鍵因素。在大鼠肝缺損動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中,穿刺處理后未覆蓋水凝膠的肝臟20min失血量為70mg,而用水凝膠處理后的肝臟在6s內(nèi)完全止血,總失血量為18mg,凝膠化和止血速度極快,在大鼠腿動(dòng)脈失血模型中又測定了透明質(zhì)酸水凝膠的頂破強(qiáng)度,20min后交聯(lián)劑濃度高的透明質(zhì)酸水凝膠幾乎沒有血液滲出。再結(jié)合透明質(zhì)酸本身優(yōu)異的生物相容性和可降解能力,可以得出該水凝膠可能具有成為臨床快速止血粘合劑并替代手術(shù)縫合線的潛力。

透明質(zhì)酸與細(xì)胞調(diào)節(jié)有很強(qiáng)的相關(guān)性,對創(chuàng)面?zhèn)谶€具有潤滑作用,能在術(shù)后有效抑制患者創(chuàng)面瘢痕的粘連,而且在細(xì)胞遷移和增殖、傷口愈合、血管生成和細(xì)胞間質(zhì)構(gòu)建等方面也有很重要的應(yīng)用[7],同時(shí)擁有減少創(chuàng)面炎癥反應(yīng)、促進(jìn)新血管形成、促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖等多方面的優(yōu)點(diǎn)。雖然透明質(zhì)酸材料本身具有機(jī)械性能和粘附性差及生物半衰期短等缺點(diǎn),在一定程度上限制了其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展。但是,通過物理交聯(lián)和化學(xué)修飾等方法可以將透明質(zhì)酸和一些例如納米纖維素、多巴胺增加透明質(zhì)酸穩(wěn)定性和粘附性的物質(zhì)結(jié)合制成水凝膠,改進(jìn)其短板,并且維持透明質(zhì)酸基水凝膠在止血方面生物相容性好、吸濕性好、易降解的優(yōu)良特性。在不斷優(yōu)化改進(jìn)下,透明質(zhì)酸基水凝膠在快速止血醫(yī)用敷料方面將會(huì)得到更加全面的進(jìn)步和廣泛的應(yīng)用。

3.2 海藻酸鹽基敷料

海藻酸鹽(SA)是一種天然海洋多糖,是由海洋藻類等植物中的類纖維素多糖組成,具有良好的生物相容性和凝膠性,價(jià)廉易得,有很強(qiáng)的親水性、低免疫原性以及一定的生物惰性,可以為創(chuàng)面制造利于愈合的濕性環(huán)境,處理嚴(yán)重滲出的深層次創(chuàng)面?；谶@些良好的特性,海藻酸鹽已經(jīng)成為非常重要的生物醫(yī)藥材料。近年來,海藻酸鹽的表征和制作方法越來越多樣化,包括熱響應(yīng)、酶交聯(lián)制備水凝膠、薄膜、納米纖維微球和復(fù)合多孔支架等,海藻酸鹽基材料也已經(jīng)廣泛用于藥物遞送、軟骨組織、皮膚的修復(fù)和再生、人體組織的替代3D、生物打印和傷口敷料等方面[8]。

海藻酸鹽單體單元結(jié)構(gòu)中的-OH和-COOH均可以作為活性位點(diǎn),通過物理或化學(xué)反應(yīng)修飾引入更多的活性基團(tuán)或側(cè)鏈分子,從而對海藻酸鈉的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,或通過靜電作用將活性物質(zhì)包埋到海藻酸鹽內(nèi)部,對動(dòng)脈急性出血或大出血的患者盡早實(shí)施動(dòng)脈栓塞,降低死亡率[9]。微創(chuàng)經(jīng)導(dǎo)管栓塞術(shù)是介入放射學(xué)中的一種常見的非手術(shù)治療方式,用于治療損傷和病變的血管或配有化療藥物進(jìn)行區(qū)域化療和血管栓塞治療肝癌等惡性腫瘤疾病[10]。不同于傳統(tǒng)的金屬微線圈和液態(tài)栓塞劑,Fan等[11]研發(fā)了一種具有智能監(jiān)視效果的不透光液態(tài)金屬/海藻酸鈣(LM/CA)水凝膠,可快速原位凝膠化,作為穩(wěn)定的栓塞劑堵住血管,阻止腫瘤周圍血液流出,阻斷氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸,這得益于海藻酸鈣優(yōu)異的止血性能和吸濕性。另一方面,LM/CA水凝膠栓塞后不會(huì)與生物組織發(fā)生化學(xué)反應(yīng),并且海藻酸鈣基水凝膠粘附性不高,不會(huì)與血管發(fā)生粘連,損傷血管壁,海藻酸鹽降解產(chǎn)物也為人體體內(nèi)循環(huán)物質(zhì),能快速方便的將治療藥物運(yùn)送到血管,幫助止血和達(dá)到其他治療效果。

海藻酸鹽水凝膠止血材料形狀不固定,高柔韌性的特點(diǎn)也讓它的止血優(yōu)勢進(jìn)一步擴(kuò)大,大多數(shù)網(wǎng)狀、薄膜狀止血材料不適用于任意形狀或深度的傷口,只局限于部分淺層次傷口的止血及護(hù)理。臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用注射針頭進(jìn)行組織穿刺,穿刺過程常伴有出血,對于兒童和內(nèi)臟大量出血的患者感染和休克的風(fēng)險(xiǎn)性較大。另外,對于患有血友病等凝血功能障礙疾病的患者,組織穿刺無疑使嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步加大,極大阻礙了疾病的診斷和治療。Ren等[12]研究設(shè)計(jì)了Ca2+交聯(lián)的海藻酸鈉水凝膠涂覆在注射針頭表面,在正常健康動(dòng)物模型的靜脈血管和內(nèi)臟組織的穿刺過程中,止血過程同步進(jìn)行,并且在不影響組織功能正常生理功能和傷口愈合的情況下逐漸解離,沒有血栓形成和器官損害的發(fā)生。為了證明該注射水凝膠能預(yù)防凝血功能障礙患者的穿刺出血,實(shí)驗(yàn)采用華法林抗凝劑給藥大鼠,在大鼠凝血功能明顯下降后對小鼠進(jìn)行多次靜脈穿刺和內(nèi)臟穿刺,與正常大鼠相比,給華法林抗凝劑的大鼠裸針導(dǎo)致出血量更多,而海藻酸鈣注射水凝膠包覆的針頭能顯著降低凝血功能障礙小鼠的出血。實(shí)驗(yàn)研究表明水凝膠包覆針能有效預(yù)防穿刺部位的出血,且該水凝膠可以適應(yīng)填充深、不規(guī)則的傷口,有效解決了患者的疼痛和疤痕,但是還需要更多的臨床研究去證實(shí)它是否有長期穩(wěn)定的安全有效。

研究表明,海藻酸鹽基止血材料具有透氣性良好、促進(jìn)組織生長和減少患者疼痛等優(yōu)點(diǎn)[13]。在臨床頗具挑戰(zhàn)性的糖尿病足潰瘍治療中也有著促細(xì)胞增殖、遷移和新血管生成的潛能[14],不僅減少皮膚炎癥反應(yīng),也降低了創(chuàng)面感染風(fēng)險(xiǎn),這都得益于海藻酸鹽材料自身優(yōu)異的溶脹性能和濕性創(chuàng)面愈合理論。海藻酸鹽基水凝膠止血敷料已經(jīng)被越來越多地應(yīng)用于臨床治療和外科手術(shù)的術(shù)后止血[15]。

3.3 殼聚糖基敷料

殼聚糖(cs)是一種天然的,自然界中唯一的帶正電荷的堿性多糖,是從蝦、蟹等海洋節(jié)肢動(dòng)物的外殼中提取的甲殼素經(jīng)脫乙?；笮纬傻母叻肿游镔|(zhì)。殼聚糖無毒、無異味、可生物降解,具有良好的生物粘附性、生物相容性、抑菌性、促愈合、抑制瘢痕生成等優(yōu)點(diǎn)[16],可作為一種良好的局部止血材料應(yīng)用于臨床和日常生活中。殼聚糖的止血機(jī)制目前還沒有權(quán)威的定論,部分研究者認(rèn)為是殼聚糖的高正電荷可以刺激血小板活化促進(jìn)凝集,纖維蛋白原吸附和紅細(xì)胞粘附,正是這種特點(diǎn)使殼聚糖基材料在減少創(chuàng)面滲出、快速止血方面的性能尤為突出[17]。殼聚糖具備優(yōu)秀的透氧能力和高孔隙率,允許氧氣滲透和液體交換,可以吸收多余的引流物來加速傷口止血[18]。這些優(yōu)良的生物特性也表明其在生物醫(yī)學(xué)敷料和組織工程應(yīng)用中具備良好的潛力。

由于存在強(qiáng)烈的分子內(nèi)和分子間氫鍵,殼聚糖不溶于水和絕大部分有機(jī)溶劑,限制了其在聚合物中的應(yīng)用。所以,殼聚糖和其他醫(yī)用材料復(fù)合改性制備多功能性的醫(yī)用敷料具有極高的研究價(jià)值[19]。在關(guān)于無機(jī)醫(yī)用材料方面,常用的無機(jī)止血材料有二氧化硅、鈣離子、鋅離子、磷離子、高嶺土、納米銀[20]等,其止血機(jī)制暫時(shí)被認(rèn)為是Ca2+、Zn2+等離子在啟動(dòng)凝血級聯(lián)反應(yīng)中起到重要作用,通常用作止血控制劑。Sundaram等[21]研制了一種可注射的聚丙烯酸和鈣包埋的殼聚糖基水凝膠復(fù)合水凝膠用于快速止血。在大鼠肝臟和股動(dòng)脈出血實(shí)驗(yàn)中,該復(fù)合水凝膠能快速穩(wěn)定吸收血液形成凝塊,與商用纖維蛋白密封膠相比出血量更少,止血時(shí)間更短。主要因?yàn)樵搶?shí)驗(yàn)制備的殼聚糖基水凝膠具有更好的粘性和止血性能,能在不受壓迫的情況下依然能固定在出血部位,然后Ca2+和殼聚糖激活凝血級聯(lián),血小板凝集快速止血。

對于槍傷、刀傷等不規(guī)則的傷口,普通的敷料顯然不足以解決這種復(fù)雜的出血情況,不僅止血效果中等,而且止血功能單一,無法有效促進(jìn)創(chuàng)面愈合和抗創(chuàng)面感染。Yao等[22]將季銨化殼聚糖(QCS)與介孔生物活性玻璃(MBG)混合制備出形狀記憶凍凝膠,其中MBG能激活人體內(nèi)源性凝血,賦予冷凍凝膠促進(jìn)傷口愈合的功能,QCS在抗菌的同時(shí),通過靜電作用吸附血細(xì)胞,促進(jìn)紅細(xì)胞聚集和血栓的形成,該敷料具有高度互連的大孔結(jié)構(gòu),力學(xué)性能良好,能快速有效地控制尖銳物體造成的深度和不可壓縮的傷口大出血,與市售明膠海綿相比,QSC/MBG冷凍凝膠對肝點(diǎn)刺損傷模型和肝不可壓性出血模型都具有良好的止血效果。對于臨床上大量出血風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù),市面上出售的動(dòng)脈性出血止血材料還未達(dá)到理想的臨床效果。Fang等[23]研究制備了一種兒茶酚功能化殼聚糖與二苯甲醛聚乙二醇通過化學(xué)反應(yīng)形成的具有自收縮特性的新型注射水凝膠,這種水凝膠不僅在濕性組織創(chuàng)面依然保持很強(qiáng)的粘附性,在鹽水環(huán)境下還有特殊的自我收縮特性,在達(dá)到快速止血同時(shí),能有效控制長期止血和促進(jìn)傷口閉合和修復(fù),在健康動(dòng)物模型穿刺實(shí)驗(yàn)中,該殼聚糖基水凝膠能在動(dòng)脈血壓下依舊能保持較強(qiáng)的粘附性和止血效果,實(shí)現(xiàn)了水凝膠在動(dòng)脈血壓下保持有效、穩(wěn)定止血的挑戰(zhàn),在臨床肝臟、心臟等出血風(fēng)險(xiǎn)較大的手術(shù)中具有良好的應(yīng)用前景。

殼聚糖是一種優(yōu)異的天然止血材料,不僅是止血效果良好,而且在抗菌和促進(jìn)傷口愈合方面也具有優(yōu)勢,不同的止血機(jī)制材料和殼聚糖混合充分發(fā)揮了各自的優(yōu)勢,如:加快傷口止血速度,減少傷口出血量和滲出液?；谶@些特性,殼聚糖基水凝膠可用于肝臟手術(shù)中的快速止血和防止低壓出血等情況,還可以應(yīng)用在微創(chuàng)手術(shù)、骨盆創(chuàng)傷、肺損傷、內(nèi)臟粘合、心臟外表面和外側(cè)出血等方面[24],較于止血紗布和止血膠帶更加方便、穩(wěn)定,止血性能也更加優(yōu)異。殼聚糖基水凝膠一直在被學(xué)者研究和關(guān)注,雖然專利和階段性研究眾多,但能作為第三類醫(yī)療器械的產(chǎn)品少之又少,殼聚糖基止血材料還需要進(jìn)一步的深入研究和持續(xù)化改進(jìn)。

3.4 纖維素基敷料

纖維素是自然界最豐富的可再生資源,多由植物和細(xì)菌產(chǎn)生,具有良好的吸水性能、環(huán)境友好性和生物相容性,通過分子結(jié)構(gòu)中的羧基與血液中血紅蛋白鐵離子相結(jié)合,進(jìn)而激活凝血因子促進(jìn)凝血,同時(shí)可促進(jìn)血液中血小板的粘附,增強(qiáng)止血效果[25]。纖維素類止血材料通常具有棉紗的外觀紋理及柔軟、薄的特性,為符合出血部位的位置要求,可以方便修剪成任意形狀,易與出血部位充分接觸,方便包裹和填充傷口,從而提高止血效果,達(dá)到快速止血的目的,常被用于外科傷口和出血不易停止的身體組織,例如肝外傷出血[26]、神經(jīng)外科出血[27]。

目前為止,纖維素類止血材料在市場中份額比重最大,主要是各種可吸收紗布、止血海綿類產(chǎn)品,不少學(xué)者也一直在致力研究和改進(jìn)氧化纖維素基止血材料。外科手術(shù)和臨床上使用的可溶性止血紗布是一種再生氧化纖維紗塊,類屬于羧甲基纖維素止血材料。涂抹在組織創(chuàng)面后,氧化再生纖維素在傷口接觸位置溶解,傷口表面的出血逐漸減少、停止,變成膠體,纖維素紗布止血局限性得以改觀,并且處理了因長期治療導(dǎo)致材料和創(chuàng)面發(fā)生粘黏對患者傷口造成二次損害。Liu等[28]將胺化銀納米顆粒(Ag)和明膠(G)引入羧基化纖維素納米纖維(CNF)中,設(shè)計(jì)了一種綠色納米復(fù)合纖維素基水凝膠。在體外凝血試驗(yàn)中,CNF/G/Ag水凝膠由于明膠可以增加血細(xì)胞數(shù)目、促進(jìn)血小板凝集,羧基化纖維素能吸血快速膨脹,增加與血液的接觸面積以及水凝膠的多孔結(jié)構(gòu)和非粘附性,從而展現(xiàn)出較強(qiáng)血凝作用的同時(shí)也不會(huì)與創(chuàng)面組織發(fā)生粘連造成二次損傷,體內(nèi)外傷口愈合研究也表明這種多組分復(fù)合纖維素基水凝膠擁有良好的生物相容性和抗菌效果,在臨床創(chuàng)面止血、綠色安全敷料發(fā)展方面具有很大的潛力和推廣價(jià)值。

纖維素止血材料使用方便,極易附著在不規(guī)則出血面,且在器械、手套等醫(yī)用器械表面無黏附,常被用在出血量較大的手術(shù)中。氧化纖維素作為天然纖維素改性制得的止血材料,擁有可被生物體內(nèi)物質(zhì)降解吸收、不會(huì)引發(fā)病毒性疾病等優(yōu)點(diǎn),是被廣泛應(yīng)用的臨床快速止血材料之一。俞文峰等[29]就將可吸收再生氧化纖維素應(yīng)用在胸腔鏡輔助肺癌切除術(shù)中觀察其止血效果,研究發(fā)現(xiàn),在除去患者個(gè)人因素以及手術(shù)解剖因素的前提下,在胸腔鏡輔助肺癌切除術(shù)中使用可吸收纖維素止血材料的患者沒有出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥狀,且在患者術(shù)后第一個(gè)24h內(nèi)引流量和總引流量均達(dá)到了滿意的臨床效果,拔管時(shí)間短,圍術(shù)期引流量減少,有效縮短了患者的康復(fù)時(shí)間。雖然氧化纖維素在臨床已經(jīng)廣泛使用且具有良好的止血效果,但是仍然有記錄顯示氧化纖維素止血材料在用于神經(jīng)組織和心臟等敏感組織時(shí)造成了癱瘓,神經(jīng)組織、心肌組織受損的情況[30]。這主要是由于氧化纖維素自身吸血膨脹或者是酸性活性物質(zhì)激活凝血物質(zhì),加速了血栓的形成[31]。不過,解決此類問題可以通過與其他材料結(jié)合中和酸性或者是在氧化纖維素表面進(jìn)行涂層處理,緩解氧化纖維素基止血材料低pH止血環(huán)境造成的細(xì)胞毒性大的問題[32],但是目前還沒實(shí)現(xiàn)在臨床的應(yīng)用。

纖維素基的止血材料很早就被引用到外科手術(shù)中使用,具有良好的抗感染性,在體內(nèi)可降解,無細(xì)胞毒性。目前的止血機(jī)制還未確定,但有一部分說法是纖維素可通過激活血液系統(tǒng)中的凝血因子促進(jìn)血液凝固和使血小板相互粘著形成凝血塊或者血栓達(dá)到物理止血,從而達(dá)到雙重止血的效果[33],與水凝膠發(fā)生交聯(lián)還會(huì)增強(qiáng)其機(jī)械性能,形成強(qiáng)而穩(wěn)定的交聯(lián)相互作用,不僅有利于傷口的快速止血,還對創(chuàng)面組織起到保護(hù)作用,促進(jìn)其快速愈合。相較其他止血材料,纖維素基在局部止血速度上具有明顯的止血優(yōu)勢,已經(jīng)成為臨床手術(shù)中值得信賴的傷口止血材料,應(yīng)用前景廣闊。

4 結(jié)論與展望

本綜述通過對海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、殼聚糖、纖維素這幾種天然水凝膠高分子材料的介紹,表明了不同天然生物基水凝膠在止血方面的機(jī)制和顯著的止血效果。由于水凝膠特有的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)使得它可以蘊(yùn)含大量水分,對創(chuàng)面滲出液的吸收和生物因子的保留具有一定優(yōu)勢,被視為一種很有潛力的新型材料用于傷口敷料,是手術(shù)中的組織粘合劑和手術(shù)傷口的止血藥物儲存庫。天然高分子材料又由于自身良好的生物相容性、無毒性、可降解性、本身廉價(jià)易得等諸多優(yōu)勢備受研究人員關(guān)注。水凝膠在廣受學(xué)者青睞的同時(shí)也有值得注意和改進(jìn)的地方,隨著越來越多的天然基水凝膠被發(fā)掘,水凝膠的安全性和自身品質(zhì)同樣不可忽略,部分化學(xué)交聯(lián)的水凝膠在藥物緩釋和創(chuàng)面修復(fù)的過程中會(huì)有化學(xué)殘留,對機(jī)體造成毒害,所以水凝膠的質(zhì)量檢測和臨床試驗(yàn)需要嚴(yán)格把關(guān)。近年來,天然水凝膠止血材料已成為快速止血材料領(lǐng)域研究的焦點(diǎn),在臨床術(shù)中止血的應(yīng)用廣泛,本文對目前常用的天然水凝膠材料在快速止血方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,希望為研發(fā)出血?jiǎng)?chuàng)面的止血材料提供一些思路與參考。