程斯曼，辛榕，趙燕，劉慶余，謝加樂，劉鵬，王樸

1.中山大學附屬第七醫(yī)院，廣東深圳市 518107；2.中山大學附屬第一醫(yī)院，廣東廣州市 510080

0 引言

重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)可引起大腦神經(jīng)反應性變化，而功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)能夠以出色的空間分辨率和全腦覆蓋率評估rTMS誘發(fā)的神經(jīng)血管反應[1]，通過直觀、可視化的圖像觀察到大腦神經(jīng)的活動性改變。fMRI 可以評估rTMS導致的大腦區(qū)域即時神經(jīng)血管反應，了解刺激產(chǎn)生的局部和遠程效應，并評估區(qū)域興奮性和大腦區(qū)域之間的有效連接，評估大腦皮質(zhì)的活動，可揭示rTMS 治療神經(jīng)精神疾病的機制，給基礎研究和臨床應用提供幫助，并為rTMS 在認知神經(jīng)科學和臨床研究中的應用提供重要的解決方案[2]。本研究采用Scoping 綜述，基于fMRI 探討rTMS 改善腦卒中功能障礙的研究進展。

rTMS 利用電磁感應原理，將經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)線圈作用于頭顱外部，在特定部位給予刺激，TMS線圈中的瞬間電流產(chǎn)生的時變磁場穿透完整的人類顱骨，在腦組織中產(chǎn)生相應的電場，導致神經(jīng)細胞膜發(fā)生去極化，產(chǎn)生動作電位，引起大腦發(fā)生神經(jīng)血管反應[3]。間歇性θ 節(jié)律刺激(intermittent theta burst stimulation,iTBS)是由rTMS 發(fā)展出的新型刺激模式，能誘發(fā)長時程增強(longterm potentiation,LTP)，調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)可塑性，改善腦卒中后功能障礙[4]。rTMS臨床治療適應證包括腦卒中引起的各類功能障礙，如偏癱、失語、認知損害、吞咽困難、抑郁等[5]。

rTMS 恢復腦卒中后功能障礙機制為“雙相平衡”恢復模型[6]，它將大腦半球病變后的功能恢復與結(jié)構(gòu)儲備聯(lián)系起來。當大腦半球受損較輕，結(jié)構(gòu)儲備度高時，功能恢復與大腦半球間競爭模型有關(guān)。半球間競爭模型假設健康人雙側(cè)大腦半球之間的抑制處于動態(tài)平衡狀態(tài)，當一側(cè)大腦半球受損，將會打破這種平衡，導致另一側(cè)正常的大腦半球?qū)κ軗p大腦半球抑制增強[7]。高頻rTMS對大腦皮質(zhì)有興奮作用[8]，低頻rTMS 對大腦皮質(zhì)有抑制作用[9]。采用高頻rTMS 興奮患側(cè)大腦半球或低頻rTMS 抑制健側(cè)大腦半球活動的方法，可促進雙側(cè)大腦半球的平衡。

Heikkinen 等[10]將慢性卒中后失語患者分為A 組(低頻rTMS 刺激右側(cè)Broca 區(qū))和B 組(假rTMS 刺激右側(cè)Broca區(qū))，結(jié)果顯示低頻rTMS刺激右側(cè)Broca區(qū)并未能改善語言功能。Bestmann 等[11]發(fā)現(xiàn)，腦卒中后大腦半球受損嚴重者，健側(cè)大腦半球背側(cè)運動前區(qū)(dorsal premotor area,PMd)能夠增強受損半球初級運動皮質(zhì)(M1區(qū))的功能；但健康人或者是一側(cè)大腦半球受損較輕者，健側(cè)PMd 能夠抑制對側(cè)半球M1 區(qū)的功能。Heikkinen 等和Bestmann 等的研究結(jié)果并不符合大腦半球競爭模型理論。單靠大腦半球間競爭模型來解釋rTMS 對腦卒中后功能障礙的改善機制過于單一和片面。

當一側(cè)大腦半球受損嚴重時，結(jié)構(gòu)儲備程度低，健側(cè)代償模型[6]起作用。代償模型主張受累大腦半球以外的區(qū)域?qū)κ芾郯肭虻墓δ苣軌蚱鸬酱鷥斪饔?，抑制健?cè)大腦半球興奮性會阻礙腦卒中后功能障礙的恢復，激活健側(cè)大腦半球能起到功能代償?shù)淖饔?，促進卒中后功能障礙的恢復。因此，為腦卒中后功能障礙患者制定個性化的康復治療方案，不僅要考慮腦卒中病程和功能障礙類型，也要基于“雙相平衡”恢復模型考慮患者大腦半球的損傷程度。

fMRI[12]可分為任務態(tài)fMRI(task-based fMRI)和靜息態(tài)fMRI (resting state fMRI,rs-fMRI)，分別測量受試者執(zhí)行任務時或放松狀態(tài)下的大腦局部區(qū)域血氧水平的變化，即血氧水平依賴(blood oxygen level dependent,BOLD)信號來反映神經(jīng)活動相關(guān)血流的時空變化。rs-fMRI 中的區(qū)域一致性(regional homogeneity,ReHo)和分數(shù)低頻振幅(fraction amplitude of low frequency fluctuation,fALFF)常用來評估大腦活動。Re-Ho值[13]能夠測量某一體素與其周圍的體素血氧信號之間的同步程度，量化區(qū)域內(nèi)局部神經(jīng)元活動的一致性。低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)和fALFF 指大腦自發(fā)活動的幅度，幅度越大說明腦區(qū)活動越強烈，fALFF 值直接顯示BOLD 信號相對于基線的變化幅度，能夠更準確地反映大腦自發(fā)活動的強度[14]。功能連接(functional connectivity,FC)通過評估遠距離體素或感興趣區(qū)域間時間序列的相關(guān)性，反映大腦不同區(qū)域之間神經(jīng)元活動的協(xié)調(diào)和相互作用[15]。fMRI 不僅可以觀察rTMS 對特定功能網(wǎng)絡的直接影響，還可以研究不同腦功能網(wǎng)絡甚至全腦功能網(wǎng)絡之間的相互連接、相互影響。

本文采用Scoping 綜述方法框架[16]進行綜述，該方法框架分為5 個步驟：①明確研究問題；②確定相關(guān)研究；③篩選目標文獻；④數(shù)據(jù)提取；⑤呈現(xiàn)結(jié)果。

1 資料與方法

1.1 確定研究問題

對rTMS 改善腦卒中功能障礙的fMRI 研究進行Scoping 綜述，研究rTMS 作用于腦卒中患者后腦網(wǎng)絡的變化，以期對rTMS 作用的腦機制有更加深入的了解，從而更好地為rTMS 治療卒中后功能障礙提供指導。

1.2 確定相關(guān)研究

檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed 和Web of Science，檢索時間為建庫至2022 年6 月1 日。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，經(jīng)反復預檢后確定，并輔以手工檢索，必要時追溯納入文獻的參考文獻。

中文檢索式：(腦卒中 OR 中風 OR 腦梗死 OR 腦出血 OR 腦血管意外) AND (肢體功能障礙 OR 運動障礙 OR 偏癱 OR 吞咽障礙 OR 吞咽困難 OR 失語 OR言語障礙 OR 認知障礙 OR 認知損害 OR 抑郁 OR 抑郁癥狀) AND 經(jīng)顱磁刺激 AND 功能磁共振成像

英文檢索式：(stroke OR cerebral vascular accident OR ischemic stroke OR cerebral hemorrhage OR brain vascular accident OR cerebral stroke) AND (dyskinesia OR movement disorder OR motor dysfunction OR hemiparesis OR movement function OR swallowing dysfunction OR dysphagia OR deglutition disorder OR aphasia OR speech disorder OR anepia OR cognitive disorder OR cognitive impairment OR cognitive dysfunction OR depression OR depressive disorder OR depressive symptoms OR emotional depression) AND transcranial magnetic stimulation AND functional magnetic resonance imaging

1.3 篩選目標文獻

1.3.1納入標準采用循證醫(yī)學PICO 模式作為Scoping 綜述的檢索策略。本文納入文獻為英文或中文全文。

1.3.1.1研究對象(P)

《國際疾病分類第十一次修訂本》(International Classification of Disease,ICD-11)是疾病診斷的分類標準[17]，可用于疾病診斷、疾病分型和損傷分類。根據(jù)ICD-11，腦出血屬8B00.Z，腦梗死屬8B11.5Z，腦出血或腦梗死的腦卒中患者可能發(fā)生的功能障礙涉及MA80.0 失語、MB24.5 抑郁、MD93 吞咽困難、6D81認知損害、MB53.Z 偏癱。本文研究對象主要為經(jīng)顱腦CT 或MRI 明確診斷為腦出血或腦梗死的腦卒中患者，并且存在失語、吞咽困難、抑郁、認知功能損害、偏癱，意識清晰，且配合治療。

1.3.1.2干預和對照(I和C)

①試驗組：rTMS 為主要干預方式，若聯(lián)合常規(guī)康復治療，須與對照組相同。②對照組：空白對照不進行真rTMS 治療，若聯(lián)合常規(guī)康復治療，須與試驗組相同。

1.3.1.3結(jié)局指標(O)

①影像學：fMRI。②運動功能：Fugl-Meyer評定量表(Fugl-Meyer Assessment,FMA)、Barthel指數(shù)(Barthel index,BI)。③言語功能：簡明失語癥測驗(Concise Chinese Aphasia Test,CCAT)、西方失語癥成套試驗(the Western Aphasia Battery,WAB)、波士頓命名測試(the Boston Naming Test,BNT)、控制口頭詞匯聯(lián)結(jié)測試(Controlled Oral Word Association Test,COWAT)、失語熵(the Aphasia Quotient,AQ)。④認知功能：蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)、Rivermead 行為記憶試驗(Rivermead Behavior Memory Test,RBMT)。⑤吞咽功能：臨床吞咽困難量表、吞咽困難預后和嚴重程度量表、進食評估問卷調(diào)查工具-10、吞咽功能性交流測試、改良曼恩吞咽能力評估量表。⑥抑郁：漢密爾頓抑郁量表。

1.3.1.4研究類型

隨機對照試驗。

1.3.2排除標準

①學位論文；②不能獲取全文；③非隨機對照試驗(如綜述、會議報告、Meta 分析、個案報告等)；④研究對象為腦創(chuàng)傷或非卒中性質(zhì)的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎菅芯繉ο蟠嬖趓TMS禁忌證。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由2 名研究人員獨立進行文獻篩選和數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、國家、研究對象、研究方法、研究結(jié)果和結(jié)論。文獻篩選流程見圖1。采用物理治療證據(jù)數(shù)據(jù)庫(Physiotherapy Evidence Database,PEDro)量表[18]對納入文獻進行質(zhì)量評價。PEDro 量表的制訂基礎是Delphi 表[19]，適用于評價物理治療的隨機對照試驗質(zhì)量。PEDro 量表總共含有11個項目，其中第1 項不納入計分，其余每個項目計1分，總分為10 分?！?3 分為低質(zhì)量，4～5 分為中度質(zhì)量，6～8分為高質(zhì)量，9～10分為極高質(zhì)量。

圖1 文獻篩選流程圖

2 結(jié)果

2.1 納入文獻基本特征

最終納入14 篇文獻，其中英文11 篇，中文3 篇。所有的文獻發(fā)表時間為2016 年之后。文獻主要來自4個國家，其中中國9篇，美國3篇，土耳其1篇，德國1 篇。納入文獻基本特征見表1，納入文獻rTMS 處方見表2。

表1 納入文獻基本特征

續(xù)表

表2 納入文獻rTMS處方

2.2 文獻質(zhì)量評價

全部文獻均沒有治療人員設盲，6 篇文獻沒有提及分配隱匿，1篇文獻沒有提及隨機分配，5篇文獻沒有評估人員設盲，總體來說所納入的14篇文獻質(zhì)量為高質(zhì)量或極高質(zhì)量。見表3。

表3 納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果

2.3 rTMS 干預對腦卒中后功能障礙的干預效果和大腦fMRI變化

2.3.1偏癱

Du 等[34]發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS 刺激患側(cè)大腦半球，fMRI 顯示患側(cè)大腦半球M1 和SMA 區(qū)激活增加；低頻rTMS 刺激健側(cè)半球，fMRI 顯示患側(cè)大腦半球M1區(qū)激活減少。Tosun 等[20]將低頻rTMS 作用于健側(cè)半球M1，fMRI 觀察到在患手運動過程中受累半球M1 區(qū)興奮性增高，健側(cè)大腦半球興奮性變化不明顯。低頻rTMS應用于健側(cè)M1抑制健側(cè)運動區(qū)域的活動，高頻rTMS作用患側(cè)M1增強患側(cè)運動區(qū)的神經(jīng)活動，這兩種方案都能夠調(diào)節(jié)腦卒中后皮質(zhì)活動適應不良模式。低、高頻rTMS 通過改變早期卒中后雙側(cè)大腦半球的皮質(zhì)興奮性，重塑大腦半球間平衡，來實現(xiàn)肢體運動功能的改善。

腦卒中后雙側(cè)M1 的功能連接發(fā)生變化，雙側(cè)大腦半球之間的功能連接減弱。rTMS 不僅可以調(diào)節(jié)皮質(zhì)的興奮性，激活大腦半球，還可以增加遠程運動區(qū)域的連接性[35]，提高腦卒中后運動功能。角回位于頂葉，是復雜腦網(wǎng)絡的一部分，參與上肢運動。Tosun等[20]使用低頻rTMS 刺激健側(cè)M1，感覺運動系統(tǒng)和角回之間的功能連接增加，表明rTMS 能夠影響神經(jīng)元可塑性。Juan 等[36]發(fā)現(xiàn)rTMS 對運動恢復的有益影響可能是由于卒中后運動網(wǎng)絡重組，刺激部位和遠程運動區(qū)域之間功能連接增加。rTMS 干預M1 后雙側(cè)M1的功能連接增加，并且運動功能改善明顯，M1 可能是運動康復治療的靶點。

fMRI 研究顯示，腦卒中后運動恢復不良的患者在患肢運動過程中對側(cè)PMA 有更多激活[37]。Guo 等[22]發(fā)現(xiàn)健側(cè)半球低頻rTMS刺激和患側(cè)半球高頻rTMS刺激均能促進雙側(cè)M1、SMA和對側(cè)PMA的運動網(wǎng)絡功能連接顯著增加，促進運動網(wǎng)絡的重組。其中高頻組同側(cè)M1 與對側(cè)PMA 之間的連接性改變與運動改善明顯相關(guān)，并且連接性改變比低頻組更明顯。rTMS 誘導的對側(cè)PMA 和同側(cè)M1 之間，雙側(cè)M1 之間的功能連接變化與運動恢復有關(guān)。

2.3.2卒中后失語

fMRI 已被證明可用于監(jiān)測腦卒中恢復期皮質(zhì)激活模式的變化，能夠可靠地定位卒中后失語癥患者的殘余語言區(qū)域，反映左半球損傷后語言恢復過程中的神經(jīng)重組[38]，為rTMS 刺激大腦半球產(chǎn)生神經(jīng)可塑性提供進一步證據(jù)。

Lee等[23]發(fā)現(xiàn)低頻rTMS刺激右側(cè)三角部后，右顳上回、右前額葉背外側(cè)回、島葉皮質(zhì)和尾狀核fALFF顯著增加，并且右側(cè)額顳區(qū)的激活程度與CCAT 評分改善呈正相關(guān)。右側(cè)島蓋部在失語患者語言功能恢復過程中起積極作用，而右側(cè)三角部則發(fā)揮“阻礙”作用[39]。低頻rTMS 對右三角部產(chǎn)生抑制性刺激，可以上調(diào)右半球的神經(jīng)活動，包括右額顳葉皮質(zhì)、尾狀核和島葉皮質(zhì)，說明rTMS 可以誘導大腦皮質(zhì)和大腦皮質(zhì)下內(nèi)在神經(jīng)活動變化促進語言功能恢復。該研究為右側(cè)額顳葉和皮質(zhì)下區(qū)域在語言恢復中的重要作用提供了經(jīng)驗證據(jù)，右腦在語言網(wǎng)絡的有效重塑中扮演著重要角色。

在腦卒中語言恢復過程中，急性期語言區(qū)周圍大腦皮質(zhì)激活不明顯；亞急性期在雙側(cè)大腦半球都有激活，但是右側(cè)語言鏡像區(qū)激活更大；慢性期左大腦半球激活程度比右大腦半球明顯，同時觀察到患者語言功能提高[40]。這證明雙側(cè)大腦半球在不同階段不同程度地參與腦卒中后語言恢復的過程。在慢性恢復期，隨著左優(yōu)勢半球功能逐漸恢復，右半球的激活水平逐漸降低，語言中樞逐漸回歸左優(yōu)勢半球。因此，在慢性期，為了降低非優(yōu)勢半球?qū)?yōu)勢半球的抑制作用，需要對非優(yōu)勢半球的相應腦區(qū)進行抑制，可以激發(fā)優(yōu)勢半球的語言樞紐，促進患者語言功能的恢復[41]。Bai等[24]發(fā)現(xiàn)1 Hz rTMS 刺激右額下回后部，右半球多個區(qū)域如額葉、右顳葉、右頂葉激活受抑制，左半球多個區(qū)域左頂葉、左角回、左額葉和雙側(cè)邊緣葉(扣帶回)激活增加。該研究中1 Hz抑制性rTMS刺激右額下回后部，抑制右大腦半球額葉和顳葉不同腦區(qū)的激活，減弱右大腦半球經(jīng)胼胝體抑制左側(cè)大腦半球，促進左優(yōu)勢半球的腦葉激活，促進大腦可塑性的變化，改善失語癥患者的語言表達功能。

Szaflarski等[25]將iTBS 刺激同側(cè)IFG，兩個半球都顯示出更大的fMRI 激活，左右側(cè)IFG 之間、雙側(cè)大腦半球腦區(qū)的連接性發(fā)生改變。對失語癥患者進行雙側(cè)SMA 的治療，可以提高患者的命名能力[42]。Allendorfer 等[26]發(fā)現(xiàn)延遲性失語癥癥狀改善與左側(cè)視覺皮質(zhì)包括左腹側(cè)視覺流激活增加、右前額葉和前島葉區(qū)激活減少、雙側(cè)SMA 激活減少有關(guān)。iTBS 可能會導致參與視覺處理和運動功能的神經(jīng)基質(zhì)發(fā)生較慢的變化，這與語言功能的延遲治療增益有關(guān)。

2.3.3卒中后吞咽困難

一般認為低頻rTMS 可以減弱大腦皮質(zhì)興奮性，高頻rTMS 可以增強大腦皮質(zhì)興奮性，因此既往研究通常采用高頻rTMS刺激患側(cè)半球或低頻rTMS刺激健側(cè)半球的方式，來調(diào)節(jié)大腦半球皮質(zhì)的興奮性。然而，越來越多的證據(jù)表明，患側(cè)大腦半球具有重組功能[43]。當優(yōu)勢半球受損程度嚴重，優(yōu)勢半球殘余神經(jīng)元重組能力有限，非優(yōu)勢大腦半球代償能力相對強大，因此非優(yōu)勢半球轉(zhuǎn)化成新的優(yōu)勢半球，實現(xiàn)神經(jīng)重塑及吞咽功能重組，調(diào)整整體吞咽運動。

健康人吞咽準備期，可見雙側(cè)喙部和中間前扣帶回、雙側(cè)運動前區(qū)和中央周圍皮質(zhì)激活增加，以及雙側(cè)丘腦、雙側(cè)尾狀核和殼核的皮質(zhì)下核團激活明顯。吞咽運動執(zhí)行期，雙側(cè)島葉和左背外側(cè)中央周圍皮質(zhì)激活明顯。吞咽準備和執(zhí)行期，腹外側(cè)中央周圍區(qū)及SMA均激活[44]?？梢姡c吞咽相關(guān)的大腦支配區(qū)是雙側(cè)且離散分布的，具有半球間不對稱性。吞咽過程本身就是一項復雜的生理活動，腦干中樞和大腦皮質(zhì)中樞支配吞咽活動。早期研究顯示，吞咽困難的卒中患者涉及到吞咽中樞的相關(guān)皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域，與腦橋、內(nèi)囊和島葉受累有關(guān)系[45-46]。

陳栩鋌等[27]發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS 刺激卒中后吞咽障礙患者健側(cè)的咽部運動皮質(zhì)可以提高腦卒中患者吞咽功能，且高頻rTMS組大腦頂葉、頂上小葉、BA7區(qū)、BA40 區(qū)激活范圍明顯增大。健側(cè)大腦半球的上調(diào)促進腦卒中后患者吞咽功能的改善，康復機制可能與健側(cè)代償模式有關(guān)。蔡倩等[47]推測吞咽控制更多地是雙側(cè)大腦半球支配，單側(cè)半球的吞咽神經(jīng)網(wǎng)絡可能不足以單獨控制吞咽動作，需要雙側(cè)大腦半球協(xié)同合作完成吞咽動作。焦勇鋼等[28]發(fā)現(xiàn)3 Hz rTMS 作用雙側(cè)大腦半球能夠激活雙側(cè)尾狀核、豆狀核和額上回，并且雙側(cè)尾狀核、豆狀核和額上回增高的ALEF 值與吞咽功能改善呈正相關(guān)。雙側(cè)尾狀核和豆狀核是大腦皮質(zhì)調(diào)控舌肌及相關(guān)肌群的關(guān)鍵節(jié)點，而額上回主要發(fā)揮肌肉調(diào)節(jié)反射作用。

綜上可見，高頻rTMS 作用于健側(cè)半球，高頻rTMS作用于患側(cè)半球，低頻rTMS作用于健側(cè)半球，高頻rTMS 作用于雙側(cè)大腦半球這4 種方案，對卒中后吞咽障礙患者吞咽功能的恢復均有幫助，可從“雙相平衡”恢復模型和吞咽控制由雙側(cè)大腦半球共同支配等方面來解釋。

2.3.4卒中后認知損害

DMN、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(central executive network,CEN)和突顯網(wǎng)絡(salience network,SN)是參與腦內(nèi)各種信息處理，并維持正常認知功能的重要網(wǎng)絡[48-49]。卒中后認知損害(post-stroke cognitive impairment,PSCI)不僅與認知相關(guān)的特定結(jié)構(gòu)病變有關(guān)，還與病變結(jié)構(gòu)遠隔部位、認知相關(guān)功能網(wǎng)絡的功能連接改變有關(guān)。對DLPFC 進行rTMS 刺激可能會影響整個DMN，尤其是內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medial prefrontal cortex,mPFC)，它是DMN的關(guān)鍵樞紐[50]。

Yin 等[29]在PSCI 患者左側(cè)DLPFC 進行高頻rTMS刺激，認知功能改善，并且認知功能改善與左DLPFC區(qū)ALFF 增加、右側(cè)mPFC 和右腹側(cè)前扣帶回皮質(zhì)功能連接增加正相關(guān)。高頻rTMS 刺激DLPFC 可以改善PSCI患者的認知功能和生活質(zhì)量，這與額葉皮質(zhì)活動的改變和連接性改變有關(guān)。rTMS 干預左側(cè)DLPFC 可能激活左側(cè)mPFC 并增強與對側(cè)mPFC 和腹側(cè)前扣帶皮質(zhì)(ventral anterior cingulate cortex,vACC)的功能連接來調(diào)節(jié)DMN。羅紅等[30]發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS 刺激左側(cè)DLPFC，顳上回、額下回、海馬旁回等fALFF 值增高，楔前葉、扣帶回、緣上回等ReHo 值明顯增高，楔前葉、顳下回、額中回、額下回等腦區(qū)功能連接增加。Li 等[31]發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS 作用左側(cè)DLPFC，顳上回、額下回和海馬旁回fALFF 值增高，顳中回、額中回、梭狀回fALFF 值減低，楔前葉、顳下回、額中回、額下回、邊緣葉的功能連接增加。DMN 核心腦區(qū)[51]包括：后扣帶回、前楔葉、內(nèi)側(cè)前額葉、角回、雙側(cè)外側(cè)顳葉、海馬和頂下小葉。以上研究發(fā)現(xiàn)的這些局部腦區(qū)變化與患者認知功能改善相關(guān)，并且這些局部腦區(qū)大部分位于DMN的核心腦區(qū)。高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC 是通過改變相關(guān)腦區(qū)功能連接和局部腦區(qū)變化代償共同改善腦認知功能。

2.3.5卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)

高頻rTMS 作用于左側(cè)DLPFC，低頻rTMS 作用于右側(cè)DLPFC，或是兩種干預模式的聯(lián)合是治療PSD的干預方案[52]。在PSD 患者中發(fā)現(xiàn)DMN、認知控制網(wǎng)絡(cognitive control network,CCN)和負性情緒網(wǎng)絡(affect network,AN)的功能連接發(fā)生了改變，這意味著PSD 與這些區(qū)域的神經(jīng)網(wǎng)絡變化有關(guān)[53]。在抑郁癥患者中觀察到DMN 的活動和功能連接性中斷[54]，其功能連接性與卒中后抑郁的嚴重程度相關(guān)[55]。朱祖福等[56]的研究顯示，PSD 患者雙側(cè)額葉、基底節(jié)和海馬的ReHo 值降低。楊蓉蓉等[57]的研究證明PSD 患者抑郁情緒的產(chǎn)生可能與相關(guān)腦區(qū)功能活性下降有關(guān)。情緒管理與大腦神經(jīng)網(wǎng)絡相互連接、相互協(xié)作相關(guān)。rTMS 通過增強或者減弱神經(jīng)網(wǎng)絡之間的異常連接，促進腦卒中后與抑郁相關(guān)的神經(jīng)功能重組和修復神經(jīng)元結(jié)構(gòu)來改善抑郁癥狀。

Li 等[32]通過高頻rTMS 作用于PSD 患者左側(cè)DLPFC，rTMS 組ReHo 和fALEF 值較高的區(qū)域主要位于左半球，右半球區(qū)域的ReHo和ALFF值顯著減小。并且，該研究在DMN 中選擇mPFC 和后扣帶回為感興趣區(qū)，感興趣區(qū)ReHo 值、fALEF 值和動態(tài)功能連接(dynamic functional connection,dFC)發(fā)生顯著改變，mPFC 和后扣帶回的ReHo、fALEF 值和dFC 的改變與抑郁癥狀評分呈負相關(guān)性，推測PSD 抑郁癥狀的減輕是由于rTMS 校正了DMN 網(wǎng)絡中異常的神經(jīng)活動。rTMS 促進PSD 抑郁癥狀的改善與目標皮質(zhì)興奮性增高有關(guān)，PSD 與DMN 內(nèi)不同抑郁相關(guān)區(qū)域的功能改變也有關(guān)，rTMS可以使相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡DMN 的異常連接正?；?。Eshel 等[33]的研究顯示，高頻rTMS 能增加DLPFC 全腦功能連接，基線時DLPFC 較低的全腦功能連接在治療后可能有更大程度的改善，并且誘導負性DLPFC-杏仁核連接性從而改善患者抑郁癥狀。邊緣葉-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦(limbic-cortical-striatalpallidal-thalamic,LCSPT)抑郁癥神經(jīng)環(huán)路的相關(guān)腦區(qū)失衡與DMN 共同解釋PSD 部分病理機制，而rTMS不僅調(diào)節(jié)刺激部位下的大腦皮質(zhì)活動，還可以調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡的連接性，從而改善抑郁癥狀。

2.4 rTMS不良反應

已報道的rTMS的不良反應包括誘發(fā)癲癇和驚厥、頭皮刺痛、灼熱感、聽力損害等[58]。本研究納入文獻中，有1 篇[29]報道2 例患者在rTMS 治療中出現(xiàn)頭痛而退出；1 篇[31]報道有些患者(未具體說明人數(shù))在rTMS中出現(xiàn)短暫的頭暈或頭痛，但這些癥狀很快自行消失，沒有患者因為不良反應退出實驗。其余納入文獻均未報道不良反應，提示rTMS 安全性較高。因此在排除禁忌證后，在專業(yè)人員指導下，選擇合適、安全的治療參數(shù)進行rTMS治療基本是安全的。

3 討論

本研究納入文獻僅為公開發(fā)表的中、英文文獻，檢索的全面性存在著一定的局限性，可能存在發(fā)表偏倚。

目前，利用fMRI探討rTMS 促進卒中后功能障礙恢復的治療機制研究相對比較少，并且大多數(shù)試驗的研究樣本數(shù)量和規(guī)模都比較小[59]，未來需開展多中心、大樣本量、高質(zhì)量的隨機對照試驗。rTMS 促進卒中后抑郁患者恢復的fMRI 研究數(shù)量非常少，關(guān)于rTMS 對抑郁癥的治療效果研究主要集中在非器質(zhì)性抑郁癥患者。

腦卒中后不僅病灶處的神經(jīng)細胞發(fā)生變性和壞死，而且病灶遠處區(qū)域也會發(fā)生繼發(fā)性退變或重組，導致整個大腦網(wǎng)絡的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生廣泛變化[60]。這些變化與腦卒中后功能障礙及其隨后的恢復密切相關(guān)。腦卒中后功能障礙的恢復取決于大腦的可塑性和功能重組的誘導[61]。rTMS 作為調(diào)節(jié)腦卒中引起的神經(jīng)網(wǎng)絡活動和連通性變化的工具，受到越來越多的關(guān)注。rTMS 作為一種新型的非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，可以用來調(diào)節(jié)皮質(zhì)神經(jīng)通路的興奮性，長期的皮質(zhì)刺激可對大腦功能產(chǎn)生持久影響，這為rTMS 在腦卒中后功能障礙的治療奠定了基礎。rTMS 不僅作用于特定區(qū)域調(diào)節(jié)神經(jīng)活動，而且其刺激作用可以通過腦內(nèi)突觸結(jié)構(gòu)與刺激區(qū)域相通的神經(jīng)回路傳遞至其他區(qū)域，能興奮更多水平方向神經(jīng)元，實現(xiàn)皮質(zhì)功能區(qū)域性重建[62]。rTMS 通過改變大腦半球的皮質(zhì)興奮性，重塑大腦半球間平衡，來實現(xiàn)腦卒中后功能障礙的改善。

通過fMRI可以研究rTMS 干預下腦卒中患者大腦皮質(zhì)、皮質(zhì)下的興奮性和功能連接，以及兩者與卒中后功能障礙恢復的關(guān)系。fMRI 可以觀察rTMS 對卒中后腦神經(jīng)網(wǎng)絡的影響，推測“雙相平衡”恢復模型與促進腦卒中后功能恢復的機制有關(guān)。“雙相平衡”恢復模型解釋半球間抑制模型和健側(cè)代償模型可能是腦卒中后功能恢復的神經(jīng)生理學基礎。兩種恢復機制持相反的觀點，代表著不同的神經(jīng)調(diào)控方式，但都有利于卒中后功能障礙的恢復和重建。我們認為fMRI 可以幫助了解rTMS作用的腦機制，為研究rTMS干預的神經(jīng)機制提供更多的證據(jù)。

4 結(jié)論

rTMS 可以改變腦卒中后大腦皮質(zhì)的興奮性和大腦區(qū)域之間有效連接，促進大腦功能重組，實現(xiàn)腦卒中后功能的恢復。fMRI 能夠提供有關(guān)大腦活動和各種神經(jīng)網(wǎng)絡連接性的豐富信息，可輔助揭示腦卒中后康復的腦神經(jīng)可塑性機制，給腦卒中后康復提供新的思路，有助于制定更加精準和科學的治療處方。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。