吳柳清，李 寬

0 引言

特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IFP)是一種以慢性進(jìn)行性肺纖維化為特征的間質(zhì)性肺部疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療手段有限，該病發(fā)病率介于(0.22/10萬(wàn)～8.8/10萬(wàn))人/年，在全球呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]，預(yù)后較差，確診后平均生存期為3～5年[2]。吡非尼酮是一種多效性的吡啶化合物，具有抗纖維化、抗炎及抗氧化作用，是全球首個(gè)獲批用于治療IFP的藥物[3]。該藥于2008年10月16日首先在日本獲批上市，用于IFP的治療，2013年12月底在中國(guó)批準(zhǔn)上市，目前已在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲準(zhǔn)上市，在全球范圍內(nèi)廣泛使用。

藥品說(shuō)明書(shū)及文獻(xiàn)多集中報(bào)道吡非尼酮在消化系統(tǒng)、皮膚軟組織系統(tǒng)等的藥物不良反應(yīng)(Adverse drug reaction，ADR)[4-8]，但研究觀測(cè)周期短，樣本量少，一些遲發(fā)的、罕見(jiàn)的ADR未能及時(shí)被發(fā)現(xiàn)。隨著該藥物在全球范圍內(nèi)應(yīng)用越來(lái)越廣泛，其上市后的安全性分析與監(jiān)測(cè)顯得尤為重要。有研究發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮預(yù)防肺纖維化作用對(duì)COVID-19重癥及危重癥患者的長(zhǎng)期預(yù)后產(chǎn)生積極影響[9]。為此，本研究擬基于美國(guó) FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS)，對(duì)吡非尼酮進(jìn)行藥品不良事件(Adverse drug event，ADE)信號(hào)挖掘，以期為臨床安全使用吡非尼酮提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，利用標(biāo)準(zhǔn)化的開(kāi)放工具—OpenVigil 2.1(http://openvigil.sourceforge.net/)直接提取 Open-FDA 數(shù)據(jù)庫(kù)中的ADE報(bào)告信息，提取數(shù)據(jù)高效準(zhǔn)確。FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)由FDA建立，支持上市后藥物和治療性生物制品的安全監(jiān)測(cè)計(jì)劃[10]。其數(shù)據(jù)量大且對(duì)公眾免費(fèi)，是一個(gè)組織良好的自發(fā)報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)，其不良事件的原始數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)FDA公眾健康項(xiàng)目(Open-FDA)形成結(jié)構(gòu)化報(bào)告信息，方便研究者對(duì)藥物上市后安全信息進(jìn)行挖掘利用[11]。

1.2 數(shù)據(jù)提取與處理 本研究限定搜索時(shí)間范圍為自FAERS建庫(kù)至2021年9月，檢索藥物通用名稱(chēng)“pirfenidone”和商品名稱(chēng)“esbriet”。從OpenVigil 2.1中提取原始數(shù)據(jù)時(shí)，以個(gè)案安全報(bào)告(Individual safety reports,ISR)進(jìn)行計(jì)數(shù)，即一個(gè)ISR編碼則為1例ADE報(bào)告。

1.3 信號(hào)挖掘方法 本次研究信號(hào)挖掘方法主要采用比例失衡分析法(Disproportionality analyses，DPA)中的報(bào)告優(yōu)勢(shì)比(Reporting odds ratio，ROR)、比例報(bào)告比(Proportional reporting ratio，PRR)。這兩種頻率法具有簡(jiǎn)單、易理解的優(yōu)點(diǎn)[12]，比例失衡法四格表及相關(guān)信號(hào)檢測(cè)算法[13]見(jiàn)表1。

表1 比例失衡測(cè)量法四格表

本研究結(jié)合OpenVigil 2.1 網(wǎng)站提供的信息，采用ROR法和PRR法對(duì)吡非尼酮的ADE信號(hào)進(jìn)行挖掘，并將ADE報(bào)告例數(shù)≥3例、ROR及PRR≥2、ROR及PRR的95%置信區(qū)間(CI)下限均>1、χ2>3.841作為有效信號(hào)生成的判定條件，滿(mǎn)足以上條件則提示藥物與目標(biāo)ADE具有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)[13]。采用 Microsoft excel 2016軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗、PT映射及統(tǒng)計(jì)分析。

ROR=(DE/De)/(dE/de)；

PRR=(DE/D)/(dE/d)；

1.4 數(shù)據(jù)分析 按照國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典(MedDRA 24.1)的首選術(shù)語(yǔ) (Preferred term，PT)對(duì)生成的吡非尼酮ADE有效信號(hào)進(jìn)行系統(tǒng)器官分類(lèi)(System organ classification，SOC)整理。查找目標(biāo)信號(hào)對(duì)應(yīng)報(bào)告，統(tǒng)計(jì)患者用藥信息，包括性別、年齡、ADE上報(bào)國(guó)家、嚴(yán)重不良事件等。并根據(jù) SOC 的分布情況進(jìn)行歸納整理、分析。

2 結(jié)果

2.1 納入ADE的基本情況 通過(guò)OpenVigil 2.1共提取得到吡非尼酮相關(guān)的ADE報(bào)告23 442例。男性(14 118例，60.23%)多于女性(8 151例，34.77%)；年齡主要分布于41～65歲(1 457例，6.22%)和65歲以上(6 646例，28.35%)；上報(bào)國(guó)家以美國(guó)(20 140 例，85.91%)最多；主要適應(yīng)證為特發(fā)性肺纖維化(17 619例，75.16%)；嚴(yán)重ADE報(bào)告以死亡(3 844例，16.40%)、住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)(3 300例，14.08%)為主。見(jiàn)表2。

表2 納入吡非尼酮ADE報(bào)告的基本情況(n=23 442)

2.2 ADE信號(hào)分析情況

2.2.1 系統(tǒng)器官分類(lèi)情況分布 從納入的23 442例ADE報(bào)告中，共挖掘到258個(gè)有效信號(hào)，40 105個(gè)獨(dú)立的PT事件。將258個(gè)信號(hào)映射到25個(gè)SOC，為排除混雜因素，得到較強(qiáng)信號(hào)值報(bào)告。將ADE 頻數(shù)>50或ROR>10的有效信號(hào)按照SOC分類(lèi)整理，并與說(shuō)明書(shū)進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果如表3，分布于18個(gè)SOC，105個(gè)有效信號(hào)，共得到36 019個(gè)獨(dú)立PT事件。其中挖掘到說(shuō)明書(shū)常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、光敏性反應(yīng)及肝功能檢查值升高。說(shuō)明書(shū)未提及的41個(gè)信號(hào)有死亡、感到寒冷、勞力性呼吸困難、咯血等不良反應(yīng)。

表3 信號(hào)涉及的系統(tǒng)器官分類(lèi)

2.2.2 報(bào)告數(shù)排序前20的ADE情況分布 吡非尼酮ADE報(bào)告數(shù)排序前20位的PT分布見(jiàn)表4。除死亡外，其余均為說(shuō)明書(shū)提及的不良反應(yīng)。

表4 美國(guó)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中報(bào)告數(shù)居前20位的吡非尼酮藥品不良事件(ADE)報(bào)告的首選術(shù)語(yǔ)

3 討論

3.1 說(shuō)明書(shū)已收錄的ADR 對(duì)二次篩選的105個(gè)ADE信號(hào)進(jìn)行分析，研究得到吡非尼酮說(shuō)明書(shū)最常見(jiàn)的惡心、疲乏、食欲減退、腹瀉、頭暈、皮疹、體重降低等不良反應(yīng)，與文獻(xiàn)報(bào)道的ADR基本一致[5-6]，顯示本研究的可靠性。吡非尼酮國(guó)內(nèi)外說(shuō)明書(shū)提及胃腸道反應(yīng)是造成吡非尼酮停藥或減量的一個(gè)重要因素，因此，說(shuō)明書(shū)及文獻(xiàn)建議應(yīng)飯后服用吡非尼酮，緩慢增加劑量，一次服用2或3粒時(shí)，可分開(kāi)半小時(shí)服用[6]。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均報(bào)道了吡非尼酮因肝功能損害致死事件[5,14]，應(yīng)引起足夠重視，肝功能損害可能只出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)體征，必須定期監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，并及時(shí)根據(jù)肝酶指標(biāo)調(diào)整用藥，嚴(yán)重肝功能損害者禁用。吡非尼酮的光敏反應(yīng)符合光毒性特點(diǎn)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[4-8]。與尼達(dá)尼布上市后不良反應(yīng)相比，吡非尼酮的光敏反應(yīng)更常見(jiàn)[15]。強(qiáng)調(diào)服用吡非尼酮患者應(yīng)注意減少紫外線(xiàn)暴露(包括穿長(zhǎng)袖衣衫、涂防曬霜)，還應(yīng)減少人工光源暴露，避免同時(shí)使用有光敏性的藥物。已出現(xiàn)光敏反應(yīng)的患者可酌情減量或停藥。

3.2 嚴(yán)重ADE事件 死亡事件的報(bào)告數(shù)最多，在年齡方面以65歲以上患者居多(1 771例，46.07%)，在性別分布上男性占比更高(2 774例，72.16%)。吡非尼酮適應(yīng)證主要為肺部疾?。禾匕l(fā)性肺纖維化、肺纖維化及間質(zhì)性肺病。由于IPF患者的中位生存時(shí)間大約是診斷后的3～5年，且疾病的病程是不可預(yù)測(cè)和高度可變的[16]，因此研究者認(rèn)為，挖掘到的死亡事件多數(shù)與用藥人群的原有疾病有關(guān)，是否與用藥相關(guān)還需后續(xù)臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析提示，使用吡非尼酮的IPF患者無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)、急性加重發(fā)生率降低[8-9]。因此，吡非尼酮仍是輕中度IPF患者的一線(xiàn)治療選擇。

3.3 新發(fā)現(xiàn)的疑似信號(hào) 本次數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)說(shuō)明書(shū)未提及的信號(hào)共41個(gè)，其中18個(gè)信號(hào)與呼吸系統(tǒng)癥狀及肺功能檢查有關(guān)。在這些信號(hào)中，勞力性呼吸困難、肺纖維化、痰量增多及氣胸等與部分肺纖維化患者出現(xiàn)了癥狀重疊。血氧飽和度降低、一氧化碳彌散量減少、用力肺活量降低、耗氧量升高、步行距離試驗(yàn)異常等均表現(xiàn)為較強(qiáng)的信號(hào)值。由于特發(fā)性肺纖維化疾病特征為進(jìn)行性細(xì)胞外基質(zhì)積聚導(dǎo)致的呼吸功能不全，患者可出現(xiàn)呼吸短促、干咳和運(yùn)動(dòng)受限等癥狀，且持續(xù)惡化，這些檢查指標(biāo)均與IPF的療效相關(guān)[17]。這些不良反應(yīng)信號(hào)提示，盡管抗纖維化藥物可以延緩IPF患者肺功能下降，但仍然無(wú)法完全阻止疾病進(jìn)展[18]。建議應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者各項(xiàng)相關(guān)檢查指標(biāo)，若患者肺部情況好轉(zhuǎn)卻出現(xiàn)呼吸道癥狀加重，且呼吸道癥狀隨藥物服用呈時(shí)間相關(guān)性及非持續(xù)性，則可以判別為藥物不良反應(yīng)，并根據(jù)不良反應(yīng)能否耐受來(lái)調(diào)整藥物的使用，甚至可停止藥物的使用。

眼部不良事件(結(jié)膜變色、眼瞼囊腫及瞼外翻)為本研究挖掘的信號(hào)較強(qiáng)的非預(yù)期信號(hào)，說(shuō)明書(shū)及文獻(xiàn)均未提及，服用吡非尼酮期間應(yīng)注意眼部是否出現(xiàn)不適，排查是否為藥物不良反應(yīng)。對(duì)于挖掘到的腫瘤相關(guān)不良事件(胸膜腫瘤、惡性泌尿系統(tǒng)腫瘤、食管腫瘤及小細(xì)胞肺癌)可能與用藥人群的原發(fā)疾病相關(guān)，尚需更多的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

3.4 研究局限性 本研究存在以下不足：①FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)來(lái)自不同群體的自發(fā)上報(bào)，存在報(bào)告質(zhì)量、報(bào)告完整性的偏倚，且用藥人群存在地區(qū)差異，亞洲地區(qū)數(shù)據(jù)量不足；②挖掘ADE信號(hào)主要集中在老年男性，一方面與IFP發(fā)病人群相關(guān)，另一方面也可能是老年人更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)；未來(lái)還應(yīng)關(guān)注如孕婦、哺乳期患者及兒童等特殊人群；③IFP的生存年限較短，不能完全區(qū)分死亡及肺部相關(guān)ADE是否與疾病本身相關(guān)；④比例失衡法所挖掘信號(hào)僅表示藥品與不良事件之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，對(duì)于評(píng)價(jià)結(jié)果需進(jìn)一步通過(guò)適當(dāng)?shù)囊蚬治龇椒?、大樣本臨床試驗(yàn)及真實(shí)世界中出現(xiàn)的ADE案例結(jié)合挖掘數(shù)據(jù)來(lái)共同驗(yàn)證[19]。

4 結(jié)論

本研究通過(guò)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)不良事件信號(hào)進(jìn)行挖掘，為吡非尼酮上市后安全應(yīng)用提供了客觀依據(jù)，本研究結(jié)果不僅對(duì)說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)(胃腸道系統(tǒng)、皮膚及皮下組織類(lèi)疾病等)進(jìn)行驗(yàn)證，還進(jìn)一步挖掘到多個(gè)新的潛在的不良反應(yīng)信號(hào)，如眼器官疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等，為后續(xù)吡非尼酮的安全性研究及藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供了新的方向和初步證據(jù)。IPF患者5年生存率較低，服用吡非尼酮期間可定期監(jiān)測(cè)新出現(xiàn)的不適癥狀、體征及肝、肺功能指標(biāo)變化，以提高用藥安全性與依從性。