唐 棠，王瑞風(fēng)，周翠松

0 引言

非布司他(Febuxostat)是一種選擇性黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase，XO)抑制劑，多個Ⅲ期臨床試驗表明，其降尿酸效果優(yōu)于別嘌醇[1-2]。XO是尿酸生成途徑中最重要的催化酶，其活性有賴于由2個鉬分子組成的鉬喋呤基團[3]。非布司他通過選擇性地與鉬喋呤非競爭性結(jié)合，抑制XO活性[4]，減少尿酸生成。非布司他最常見的不良反應(yīng)是在初次使用的8周內(nèi)痛風(fēng)發(fā)作[4]，其他常見的不良反應(yīng)還有胃腸道不適(如腹瀉、惡心)、頭痛和關(guān)節(jié)痛等，罕見的不良反應(yīng)有肝衰竭[5]、嚴重過敏反應(yīng)[6]和橫紋肌溶解[7]等。國外有非布司他致粒細胞缺乏的報道[8-9]，但國內(nèi)尚未見相關(guān)文獻報道。本文對1例慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)患者先后2次服用非布司他后出現(xiàn)白細胞、中性粒細胞減少的病例進行探討，以期促進該藥的臨床合理使用。

1 病例資料

患者，男，67歲，2021年4月19日因“發(fā)現(xiàn)血糖升高23年，血糖控制不佳”入院?；颊?3年前體檢發(fā)現(xiàn)空腹血糖10.05 mmol/L，無明顯口干、多飲、多尿表現(xiàn)，未予重視。7年前開始規(guī)律服用二甲雙胍0.5 g bid、格列美脲2 mg qd。2021年3月8日于外院就診，糖化血紅蛋白(HbA1c)6.4%，尿酸(UA)607.7 μmol/L，肌酐(Cr)99 μmol/L，尿微量白蛋白531.00 mg/L，尿蛋白/肌酐1 316.66 mg/g，血常規(guī)未見異常，予以達格列凈10 mg qd降糖，非布司他(商品名：優(yōu)立通，江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團有限責(zé)任公司，規(guī)格：40 mg，批號：62111774)40 mg qd降尿酸。2021年4月13日隨機血糖9.74 mmol/L，Cr 110 μmol/L，UA 429 μmol/L?；颊呒韧懈吣蛩嵫Y20年，發(fā)作時服用秋水仙堿，于3月8日起服用非布司他40 mg qd治療。否認其他慢性病，否認手術(shù)史、外傷史、輸血史；否認食物、藥物過敏史；有吸煙史30余年，1～3包/d；有飲酒史，400 g/d。入院檢查：T 36.4 ℃，R 16次/min，P 70次/min，BP 139/84 mmHg。查體未見明顯異常。入院診斷：2型糖尿?。惶悄虿∧I病CKD 3期；糖尿病周圍神經(jīng)病變；痛風(fēng)。

入院后，給予達格列凈片10 mg qd降糖，胰激肽原酶腸溶片480 IU tid改善微循環(huán)，非布司他片40 mg qd降尿酸。4月20日輔助檢查結(jié)果：白細胞計數(shù)(White blood cell，WBC)2.89×109/L、中性粒細胞絕對值計數(shù)(Absolute neutrophil count，ANC)0.74×109/L；Cr 112.1 μmol/L，UA 408 μmol/L；HbA1c6.7%；尿微量白蛋白289.5 mg/L，尿蛋白/肌酐 537.1 mg/g。當(dāng)日加用碳酸氫鈉片1 g tid促進尿酸排泄、二甲雙胍片0.5 g bid降糖、百令膠囊 2 g tid及益腎丸3 g bid保腎治療。2021年4月21日復(fù)查血常規(guī)：WBC 2.74×109/L、ANC 0.69×109/L?；颊甙准毎⒅行粤＜毎黠@降低，否認有急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤等血液系統(tǒng)疾病史及相關(guān)疾病用藥史，且拒絕行骨髓穿刺活檢及涂片等檢查。臨床藥師考慮可能為非布司他相關(guān)的不良反應(yīng)，建議停藥。當(dāng)日予以停用非布司他片，加用地榆升白片0.2 g tid。4月26日查血常規(guī)：WBC 4.23×109/L，ANC 1.75×109/L；HLA-B*5801基因型為非5801型，加用別嘌呤醇片50 mg bid降尿酸。患者血常規(guī)基本恢復(fù)正常，血糖控制良好，予以出院，囑其于內(nèi)分泌科及血液內(nèi)科復(fù)診，出院診斷：2型糖尿??；糖尿病腎病CKD 3期；糖尿病周圍神經(jīng)病變；痛風(fēng)。

2021年5月6日隨訪，WBC 6.50×109/L，ANC 3.49×109/L，均已恢復(fù)正常。

2022年7月13日，患者再次于我院門診就診，血常規(guī)：WBC 2.95×109/L，ANC 1.28×109/L；HbA1c7.6%；Cr 108.8 μmol/L，UA 421 μmol/L；尿微量白蛋白241.6 mg/L，尿蛋白/肌酐 404.9 mg/g。反復(fù)詢問患者，發(fā)現(xiàn)患者于2021年11月自行停用碳酸氫鈉片及別嘌醇片，2022年5月因痛風(fēng)發(fā)作自行加用非布司他片40 mg qd降尿酸治療。予以立即停用非布司他，給予地榆升白片0.2 g tid治療，同時，臨床藥師再次告知患者白細胞及中性粒細胞減少很可能為非布司他的不良反應(yīng)，應(yīng)謹慎使用該藥。7月20日門診復(fù)查血常規(guī)，WBC 3.70×109/L，ANC 2.19×109/L。

2 討論

2.1 藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價 患者既往無血液系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，疾病因素影響較小?；颊哂?021年3月8日首次使用非布司他片，4月20日輔助檢查提示W(wǎng)BC、ANC明顯降低。2022年5月再次使用非布司他片，7月13日檢查結(jié)果顯示W(wǎng)BC、ANC再次降低。藥物的使用過程與不良反應(yīng)的發(fā)生有明確的時間相關(guān)性。以Naranjo評分表[10-11]分析可疑藥物非布司他與該不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性(見表1)，結(jié)果為8分，為“很可能相關(guān)”。此外，藥師查閱藥品說明書，發(fā)現(xiàn)同時服用的其他藥物未提示該不良反應(yīng)。再結(jié)合患者用藥史：其他藥物均已服用多年或在血常規(guī)恢復(fù)正常時仍在使用，與該不良反應(yīng)發(fā)生及持續(xù)時間無明確的時間相關(guān)性。達格列凈片和胰激肽原酶腸溶片與該不良反應(yīng)的Naranjo評分均為2分，而碳酸氫鈉片、二甲雙胍片、百令膠囊及益腎丸的Naranjo評分均為0分，相關(guān)性均較低。

表1 依據(jù)Naranjo評分表評價不良反應(yīng)與非布司他的關(guān)聯(lián)性

2.2 非布司他引起白細胞、中性粒細胞減少的機制及分析 在外周血白細胞中，中性粒細胞約占70%，其對人體防御系統(tǒng)十分重要。中性粒細胞計數(shù)降低，特別是低于0.1×109/L時，患者發(fā)生感染的幾率明顯升高[12]。中性粒細胞減少可分為3級：輕度1.0×109/L≤ANC<2.0×109/L；中度0.5×109/L≤ANC<1.0×109/L；重度ANC<0.5×109/L。其中，重度中性粒細胞減少為中性粒細胞缺乏癥[13]。臨床上約60%的中性粒細胞減少是由藥物引起的，其中抗菌藥物約占三分之一[14-15]，其他常見的還有抗甲狀腺藥物等[16]。藥物引起白細胞、中性粒細胞減少的機制尚不明確，可能包括：①免疫介導(dǎo)：某些藥物作為半抗原，可與體內(nèi)蛋白結(jié)合成完全抗原，誘發(fā)體內(nèi)產(chǎn)生抗體，進而通過抗原抗體反應(yīng)導(dǎo)致中性粒細胞破壞；②直接毒性：一些藥物可直接對骨髓的前體細胞產(chǎn)生毒性作用，使粒細胞成熟障礙，導(dǎo)致粒細胞減少；③遺傳易感性：基因可調(diào)控藥物代謝酶及自身抗原的表達，從而影響藥物相關(guān)的自身免疫反應(yīng)；④患者用藥劑量、療程及身體情況等[17-18]。

非布司他較少引起中性粒細胞減少，筆者檢索文獻發(fā)現(xiàn)共有3例非布司他致粒細胞減少癥[8-9]：1例為合并有肝硬化、CKD 3期的74歲女性患者，住院期間給予非布司他10 mg qd降尿酸治療，11 d后ANC為0.6×109/L；1例為合并糖尿病腎病CKD 5期的64歲男性患者，于住院期間給予非布司他10 mg qd，3 d后，其ANC由5.7×109/L降至0.5×109/L；1例為終末期腎病透析的67歲男性患者，服用非布司他40 mg qd，約10周后，ANC僅為0.03×109/L。以上均為國外的文獻報道，國內(nèi)尚未有相關(guān)報道。本文報道的病例為糖尿病腎病CKD 3期的67歲男性患者，在先后2次使用非布司他40 mg qd治療約4周后，均發(fā)現(xiàn)WBC、ANC明顯減少，最低分別達2.74×109/L、0.69×109/L。停藥并對癥處理數(shù)天后逐漸恢復(fù)正常，Naranjo評分8分，為“很可能相關(guān)”。與已報道的病例對比，本例患者腎功能雖尚可，但非布司他使用劑量較大、服藥時間較長，且再次用藥后仍出現(xiàn)該不良反應(yīng)。

非布司他的活性代謝物可能直接損傷骨髓前體細胞，也可能不可逆地與成熟中性粒細胞結(jié)合，從而導(dǎo)致患者粒細胞減少。除可能的免疫介導(dǎo)及直接毒性等原因外，通過分析，本文及文獻報道的3例患者均合并腎功能異常，且非布司他致中性粒細胞減少的程度與患者腎功能相關(guān)，終末期腎病透析的67歲男性患者服用非布司他后，ANC僅為0.03×109/L，為中性粒細胞缺乏癥。有研究表明，不同程度腎損害患者在連續(xù)服用非布司他(80 mg qd)7 d后，母體藥物和活性代謝物的循環(huán)濃度增加，游離藥物藥時曲線下面積、表觀終末消除半衰期及血漿代謝產(chǎn)物的暴露量隨腎損害的增加而升高[19]。目前，非布司他藥品說明書亦提示在嚴重腎功能不全、肌酐清除率(Ccr)<30 ml/min的患者中，其療效及安全性尚未得到充分證明，應(yīng)慎用。故腎功能異?？赡転樵摬涣挤磻?yīng)的危險因素之一，且該不良反應(yīng)的嚴重程度可能與患者腎損傷程度相關(guān)，但還需更多臨床研究證實。同時，4例患者均為老年人，器官及系統(tǒng)的機能下降明顯，非布司他在其體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程可能受到影響，消除減慢，不良反應(yīng)發(fā)生率增加。此外，患者既往有多種慢性病病史，長期服用多種藥物，還可能存在潛在的藥物相互作用。

3 小結(jié)

非布司他是使用廣泛的降尿酸藥物，其引起的白細胞、中性粒細胞減少雖較為罕見，但粒細胞缺乏癥可引起嚴重后果。針對該不良反應(yīng)，在工作中臨床藥師應(yīng)以預(yù)防為主，加強非布司他的用藥監(jiān)護，主動告知臨床醫(yī)師及患者可能的不良反應(yīng)，提醒其定期監(jiān)測血常規(guī)。一旦發(fā)現(xiàn)粒細胞減少，立即停用并進行治療，同時積極協(xié)助臨床治療團隊進行因果關(guān)系評估。