徐海燕，茅 玲，劉海浪，林振宇，楊 靜

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，蒽環(huán)類藥物是乳腺癌化療中使用最廣泛的抗腫瘤藥，可以顯著提高病人的生存率，但蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性可能會對預后產生不良影響[1]?；熛嚓P的心臟功能障礙(chemotherapy-related cardiac dysfunction，CTRCD)是蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性之一，最初可能有癥狀也可能無癥狀，并且可能出現(xiàn)左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)持續(xù)下降[2]。在乳腺癌病人應用蒽環(huán)類藥物化療過程中，早期發(fā)現(xiàn)亞臨床心臟功能障礙具有重要意義，可以及時開始心臟保護治療，避免心功能進一步惡化和發(fā)生心力衰竭。目前，超聲心動圖是臨床最常用的評估心臟結構及功能的非侵入性影像學技術，具有簡便快捷和費用低等優(yōu)點。三維斑點追蹤成像(three-dimensional speckle tracking echocardiography，3D-STI)是在實時三維超聲技術及二維斑點追蹤技術基礎上衍生而來的新技術，無角度依賴性，可逐層分析心肌各層的運動，尤其對評估微小的心肌功能受損具有優(yōu)勢，可更精確地評價心臟的整體和局部功能，且與心臟磁共振檢查結果具有良好的一致性[3-4]。本研究應用3D-STI評價乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物表柔比星化療后雙心室收縮功能和應變的變化，以期為臨床提供一種能夠早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌病人蒽環(huán)類化療導致的心功能受損的新方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2019年12月在南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院甲狀腺和乳腺外科術后病理診斷乳腺癌且初次接受化療的病人60例，年齡36～70(50.2±8.7)歲，收縮壓98～137(115.6±9.5)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓55～85(72.1±6.3)mmHg，心率56～105(72.4±7.6)次/min，體質指數(shù)20.4～31.2(23.3±3.8)kg/m2，體表面積1.5～1.7(1.6±0.1)m2。所有病人均采用EC方案(表柔比星90 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2)，21 d為1個周期，共化療4個周期。表柔比星累積劑量2周時為180 mg/m2，4周時為 360 mg/m2。所有入選者在化療前、化療2周期和化療4周期結束后24 h內行超聲心動圖檢查和血清學檢測。所有入選病人均完成了4個周期的化療。隨訪期間無心力衰竭或胸悶氣喘等心力衰竭癥狀的出現(xiàn)。LVEF較基線降低≥10%或降至50%以下被認為是發(fā)生蒽環(huán)類藥物相關心臟功能障礙(CTRCD)；左室整體縱向應變(left ventricular global longitudinal strain，LVGLS)較基線降低≥15%認為是亞臨床CTRCD[2]。本研究中有5例(8.3%)病人發(fā)生亞臨床CTRCD，設為亞臨床CTRCD組，將未發(fā)生CTRCD的病人55例，設為未發(fā)生CTRCD組。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審查，所有入選病人均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：首次接受蒽環(huán)類藥物化療、從未接受胸腔放射治療者；超聲心動圖顯示心臟結構未見明顯異常，LVEF>50%；心電圖、胸部X線片肝腎功能檢查未見明顯異常。排除標準：既往有心力衰竭病史；冠心病、心臟瓣膜病、風濕性心臟病、先天性心臟病、心肌病及心包疾病；心律失常；未控制的高血壓、糖尿病；肺動脈收縮壓(pulmonary arterial systolic pressure，PASP)≥40 mmHg；超聲采集圖像不符合要求。

1.3 超聲心動圖圖像采集 采用 Philips EPIQ 7C 超聲診斷儀，二維超聲圖像采集采用S5-1 探頭(頻率1.0～5.0 MHz)，三維超聲圖像采集采用X5-1探頭(頻率1.5～3.5 MHz)。所有超聲數(shù)據(jù)測量均由同一經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師進行。

1.3.1 圖像采集 病人左側臥位，平靜呼吸狀態(tài)，常規(guī)連接肢體導聯(lián)心電圖。根據(jù)美國超聲心動圖學會成人超聲心動圖操作指南[5]，獲取左、右心室常規(guī)參數(shù)。

1.3.2 二維超聲心動圖 二維超聲心動圖參數(shù)：采用Simpson法計算LVEF和右室面積變化分數(shù)(right ventricular fractional area change，RVFAC)。頻譜多普勒測量三尖瓣舒張早期或晚期血流E峰和A峰速度，計算E/A 比值。心尖四腔切面將取樣點置于右室游離壁三尖瓣環(huán)處，測量三尖瓣環(huán)收縮期峰值速度(S′)，三尖瓣環(huán)舒張早期運動峰值速度(E′峰)，并計算E/E′比值和Tei指數(shù)。根據(jù)三尖瓣反流測量PASP。M型超聲測得三尖瓣環(huán)收縮期位移(tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)。

1.3.3 三維超聲心動圖 進入全容積采集模式，采集4個心動周期，將圖像導入Tomtec工作站進行定量分析。調整圖像并確定標志點，軟件自動追蹤整個心動周期心內膜緣的變化，結合手動調整直至追蹤滿意后，重建右心室的三維動態(tài)圖像，獲得左室舒張末容積(left ventricle end-diastolic volume，LVEDV)、左室收縮末容積(left ventricle end-systolic volume，LVESV)、右室舒張末容積(right ventricle end-diastolic volume，RVEDV)和右室收縮末容積(right ventricle end-systolic volume，RVESV)，并計算LVEF、右室射血分數(shù)(right ventricular ejection fraction，RVEF)、LVGLS、右室整體縱向應變(right ventricular global longitudinal strain，RVGLS)和右室游離壁縱向應變(right ventricular free wall longitudinal strain，RVFWLS)。容積數(shù)據(jù)均采用體表面積標化獲得左室容積指數(shù)(LVEDVI和LVESVI)和右室容積指數(shù)(RVEDVI和RVESVI)。

1.4 血清學檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清超敏肌鈣蛋白I(hs-cTnI)及血漿N末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)水平。

2 結 果

2.1 不同化療階段二維超聲心動圖參數(shù)比較 與化療前比較，化療2周期后和化療4周期后LVEF、RVFAC、右室Tei指數(shù)、TAPSE、S′、E/A、E/e′、PASP均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 不同化療階段二維超聲心動圖參數(shù)比較(±s)

2.2 不同化療階段三維超聲心動圖參數(shù)比較 與化療前比較，化療2周期后和化療4周期后LVEDVI、LVESVI、LVEF、RVESVI、RVESVI和RVEF比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與化療前比較，化療2周期后RVGLS和RVFWLS下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；化療4周期后LVGLS、RVGLS和RVFWLS明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與化療2周期后比較，化療4周期后LVGLS、RVGLS和RVFWLS明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 不同化療階段三維超聲心動圖參數(shù)比較(±s)

2.3 不同化療階段血清學指標比較 化療結束時，hs-cTnI從0.058(0.023，0.082)ng/mL升高至0.076(0.047，0.093)ng/mL，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.036)，但均未超過正常上限。NT-proBNP化療前后比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.4 未發(fā)生CTRCD組和亞臨床CTRCD組右心功能比較 化療結束時，兩組RVFAC、右室Tei指數(shù)和TAPSE比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。亞臨床CTRCD組和未發(fā)生CTRCD組RVEF(-10.5%與-5.8%，P=0.406)和RVGLS(-16.0%與-11.2%，P=0.080)下降變化值比較，差異均無統(tǒng)計學意義。與未發(fā)生CTRCD組比較，亞臨床CTRCD組RVFWLS下降更明顯(-18.2%與-12.5%，P=0.027)，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖1。

圖1 未發(fā)生CTRCD組和亞臨床CTRCD組RVEF、RVGLS、RVFWLS下降變化值比較

2.5 相關性分析 Pearson相關分析顯示，化療前后RVEF變化值(r=0.33，P=0.042)、RVGLS變化值(r=0.40，P=0.019)和RVFWLS變化值(r=0.45，P=0.011)與LVGLS變化值均呈正相關(見圖2)。RVGLS、RVFWLS與RVFAC、TAPSE、右室Tei指數(shù)均存在有統(tǒng)計學意義的相關(P均<0.05)。Spearman相關分析顯示，蒽環(huán)類藥物的累積劑量與LVGLS、LVEF、RVGLS和RVFWLS呈負相關。蒽環(huán)類藥物的累積劑量與RVEF呈負相關。詳見表3。

圖2 化療前后RVFWLS變化值與LVGLS變化值的相關分析

表3 三維超聲心動圖參數(shù)與蒽環(huán)類藥物累積量的Spearman相關性分析

3 討 論

本研究采用3D-STI技術評價乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物治療前、后左心室和右心室收縮功能與心肌應變的變化。研究結果顯示，乳腺癌病人使用蒽環(huán)類藥物治療后左、右心室收縮功能沒有明顯變化，而心肌應變發(fā)生明顯變化。

蒽環(huán)類化療藥物相關的心臟毒性受到越來越廣泛的關注，心臟毒性主要表現(xiàn)為心肌損傷引起的心室收縮功能下降。亞臨床心功能受損，進一步發(fā)展為心力衰竭，將會嚴重影響乳腺癌化療病人的預后。既往對乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療相關心臟毒性的研究多集中在左心室功能改變[6-7]，而對右心室功能改變的研究較少。氧化應激是目前公認的蒽環(huán)類藥物相關心臟毒性的關鍵機制[8]。蒽環(huán)類藥物在代謝過程中可產生多種活性氧類(reactive oxygen species，ROS)和細胞膜脂質過氧化，誘導心肌細胞發(fā)生凋亡和壞死[9]。蒽環(huán)類藥物心臟毒性與藥物累積劑量相關[10]。本研究中，化療結束時LVEF和RVEF及左、右心應變參數(shù)(LVGLS、RVGLS和RVFWLS)與蒽環(huán)類藥物累積劑量呈負相關。

本研究中三維超聲心動圖LVEF和RVEF在化療過程中表現(xiàn)出減低的趨向，但仍在正常值范圍內，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?；?周期后，RVGLS和RVFWLS即出現(xiàn)降低(P<0.05)，化療4周期后LVGLS、RVGLS和RVFWLS均較治療前明顯下降(P<0.05)，這與Keramida等[11]研究結果一致，證明了超聲應變參數(shù)在檢測心肌損傷方面優(yōu)于普通超聲心動圖指標。GLS反映心肌縱向運動，雙心室GLS下降是由于蒽環(huán)類藥物損傷心肌首先從心內膜開始，而心內膜下心肌以縱向纖維為主[12]。與左心室相比，右心室三維整體和局部徑向應變參數(shù)較早出現(xiàn)降低，可能與右心室心肌層較薄、心肌纖維較少、代償能力弱相關，從而對蒽環(huán)類藥毒性作用更敏感。Spearman相關分析顯示，RVGLS、RVFWLS均與蒽環(huán)類藥物累積劑量呈負相關。有研究報道，RVFWLS是表柔比星治療的乳腺癌病人發(fā)生亞臨床右室心功能不全的獨立預測因子[13]。本研究中，亞臨床CTRCD組右心室游離壁徑向應變下降更明顯，其原因可能是右室整體徑向應變還包括室間隔徑向應變，而室間隔還參與左心室運動，易受左心室功能的影響。

左心室縱向應變在慢性射血分數(shù)降低的心力衰竭病人中的診斷和預后評估價值已得到很多研究的證實[6，14-15]。左心衰竭的病人常常合并右心衰竭，右心室應變也是慢性心力衰竭病人嚴重不良事件的獨立預測因子之一，對早期診斷、早期治療具有重要的臨床價值[16]。常規(guī)二維超聲心動圖評價右心室收縮功能的參數(shù)包括RVFAC、右心室Tei指數(shù)、TAPSE和三尖瓣環(huán)S′波。右心室結構及心內膜邊緣復雜、不規(guī)則，導致上述二維超聲心動圖參數(shù)在評價右心室收縮功能方面存在一定局限性。RVFAC受限于準確識別心內膜及肌小梁的影響，可重復性差。右心室Tei指數(shù)是綜合反映收縮和舒張功能的一項指標，不受心室結構的影響，但不能用于心律失常和心房顫動病人右心功能評價[17]。TAPSE和三尖瓣環(huán)S′僅反映右心室流入道基底段長軸方向的運動，有角度依賴性。研究表明，右心室應變在評估右心室功能方面優(yōu)于RVFAC和TAPSE[18-19]。右心室整體縱向應變與心臟磁共振RVEF有著很好的相關性，可以作為右心衰竭預后獨立預測因子[4]。Song等[20]研究發(fā)現(xiàn)，三維斑點追蹤成像較二維斑點追蹤成像能更早地識別蒽環(huán)類藥物相關的雙心室亞臨床心功能不全。

hs-cTnI在急性冠脈綜合征的早期診斷中有較高的價值，而對于化療藥物心臟毒性的預測價值仍在研究中。有研究報道，在接受蒽環(huán)類和/或曲妥珠單抗治療的病人中，hs-cTnI升高可預測發(fā)生左室功能障礙的風險[21]。NT-proBNP已被廣泛用于心力衰竭的診斷和預后評估[22]，但其在化療相關心臟毒性方面的預測價值尚未明確，且其在識別發(fā)生心力衰竭高危人群方面的作用尚未明確。與相關研究[23-24]一致，本研究中化療結束時，hs-cTnI較治療前上升，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.036)，但均未超過正常上限。NT-proBNP化療前后比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

綜上所述，三維斑點追蹤技術有助于早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物導致的左、右心室亞臨床收縮功能損害。

本研究只分析了左右心室縱向應變，未深入研究圓周應變和徑向應變。目前，3D-STI的時間及空間分辨率有限，對三維圖像要求質量高，臨床廣泛應用受限。本研究為單中心研究，樣本量小，隨訪時間短，未評價蒽環(huán)類藥物長期的心臟毒性，尚需要更大樣本量和長時間隨訪來驗證。