湛楠楠，高 群，李 巖，周 鹍，萬 潔，劉 靜，賈文浩，徐江林，蔡 蕓，張若曈，林 謙

心力衰竭(HF)是多種病因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)或功能的異常改變，使心室收縮和(或)舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一種復(fù)雜的臨床綜合征。目前，全球范圍內(nèi)心力衰竭患病人數(shù)約6 430萬例[1]，是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因之一，也是病人住院治療的常見原因之一[2]。隨著人口不斷增長和老齡化，心力衰竭病人總數(shù)持續(xù)增加，預(yù)計(jì)至2030年心力衰竭患病率將增加46%[3]。心力衰竭給病人及社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其防治應(yīng)引起社會重視。目前，心力衰竭的西醫(yī)治療主要為拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活為主的綜合性治療策略[4-5]，但心力衰竭的整體預(yù)后仍較差[6]，因此急需更多的防治方法緩解病人的臨床癥狀，提高病人的生活質(zhì)量。破格救心湯出自中醫(yī)大家李可，李可認(rèn)為其具有扶正固脫、活血化瘀的功效。有研究顯示，對于急性或慢性心力衰竭病人，破格救心湯加減聯(lián)合西藥常規(guī)治療具有一定療效[7-8]，但目前關(guān)于破格救心湯治療心力衰竭病人的相關(guān)研究樣本量較少且缺乏相關(guān)的系統(tǒng)評價(jià)，因此，本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的方法對破格救心湯治療心力衰竭的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行分析和評價(jià)，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對象 心力衰竭病人，包括急性心力衰竭、慢性心力衰竭等；診斷標(biāo)準(zhǔn)參照公開發(fā)表的指南、標(biāo)準(zhǔn)等公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，如《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組干預(yù)措施為破格救心湯口服，聯(lián)用或不聯(lián)用西藥，對照組為西醫(yī)常規(guī)治療、安慰劑或空白對照。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)組使用除口服中藥外的其他中醫(yī)療法；對照組使用任何中醫(yī)藥治法；數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不完整。

1.3 結(jié)局指標(biāo) ①左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；②左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)；③N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)或腦鈉肽(BNP)；④6 min步行試驗(yàn)(6MWT)；⑤不良反應(yīng)；⑥臨床總有效率：療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略 應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library 7個數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為建庫至2021年12月1日。CNKI檢索式：主題為心力衰竭+心功能不全+心功能衰竭+充血性心力衰竭，破格救心湯檢索；VIP檢索式：題名或關(guān)鍵詞=心力衰竭+心功能不全+心功能衰竭+充血性心力衰竭 AND 題名或關(guān)鍵詞=破格救心湯；萬方檢索式：主題為心力衰竭 OR 充血性心力衰竭 OR 心功能不全 OR 心功能衰竭 AND 主題破格救心湯；CBM檢索式：破格救心湯 AND 充血性心力衰竭 OR 心功能衰竭 OR心功能不全 OR 心力衰竭[不加權(quán)：擴(kuò)展]；PubMed檢索式：heart failure[Title/Abstract] AND Poge Jiuxin Decoction；EMbase檢索式為′heart failure′：ti，ab，kw AND ′Poge Jiuxin Decoction′：ti，ab，kw；the Cochrane Library檢索式：heart failure AND Poge Jiuxin Decoction in Title Abstract Key word(Word variations have been searched)。

1.5 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者各自篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)，并相互核查，如有不同意見，則通過第3名研究者參與討論解決。數(shù)據(jù)提取包括一般信息、樣本量、各組干預(yù)措施、所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)、安全性。

1.6 質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具，從隨機(jī)序列的生成、分配隱藏、病人和工作人員盲法、結(jié)局評價(jià)者盲法、不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性報(bào)告結(jié)局、其他偏倚7個方面評價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)，對每一條目做出低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、風(fēng)險(xiǎn)不明3種評價(jià)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manager 5.4及Stata SE 16軟件進(jìn)行分析。二分類變量使用相對危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量用均方差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)進(jìn)行合并，計(jì)算95%置信區(qū)間(CI)。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2≤50%則認(rèn)為異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量；I2>50%則認(rèn)為異質(zhì)性較大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，并進(jìn)行亞組分析及敏感性分析探索異質(zhì)性的來源；對于異質(zhì)性大、不可合并的試驗(yàn)結(jié)果采用描述性分析。使用Egger檢驗(yàn)對發(fā)表性偏倚進(jìn)行定量分析，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)147篇，經(jīng)EndNote刪除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余68篇，閱讀題目及摘要篩選后剩余32篇，閱讀全文并按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)再次篩選，最終納入10篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)檢索及篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 納入10篇研究[7-8，10-17]，涉及研究對象884例，其中，對照組439例均采用單純西醫(yī)常規(guī)療法，試驗(yàn)組445例均采用破格救心湯加減聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，所有納入研究均報(bào)告了基線數(shù)據(jù)，且具有可比性，納入研究的基本特征詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

(續(xù)表)

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) ①隨機(jī)序列的生成：6項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法[7-8，11，13-15]，均評為低風(fēng)險(xiǎn)，1項(xiàng)研究按就診順序分組[17]，評為高風(fēng)險(xiǎn)，其余研究僅提及隨機(jī)，評為風(fēng)險(xiǎn)不明；②分配隱藏：1項(xiàng)研究按就診順序[17]，評為高風(fēng)險(xiǎn)，其余研究未提及分配隱藏情況，評為風(fēng)險(xiǎn)不明；③病人和工作人員盲法：納入研究均未提及盲法實(shí)施，且因試驗(yàn)組使用中藥，判斷無法使用盲法，均評為高風(fēng)險(xiǎn)；④無研究提及使用結(jié)局評價(jià)者盲法，評為風(fēng)險(xiǎn)不明；⑤納入研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整，均評為低風(fēng)險(xiǎn)；⑥無法判斷是否選擇性報(bào)告結(jié)局，評為風(fēng)險(xiǎn)不明；⑦納入研究未提及其他偏倚信息，評為風(fēng)險(xiǎn)不明。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比見圖2，各研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)見圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 LVEF 8篇文獻(xiàn)[7-8，10-11，13，15-17]報(bào)告了LVEF的改善情況，涉及病人787例。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.06，I2=48%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在LVEF改善方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組[MD=6.16，95%CI(5.41，6.92)，P<0.000 01]，提示破格救心湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療在改善心力衰竭病人LVEF方面有一定療效。詳見圖4。

圖4 兩組LVEF比較森林圖

2.4.2 LVEDD 5篇文獻(xiàn)[8，10，13，15-16]報(bào)告了LVEDD的改善情況，涉及病人433例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間異質(zhì)性較大(P=0.002，I2=76%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，試驗(yàn)組LVEDD低于對照組[MD=-4.04，95%CI(-5.90，-2.18)，P<0.000 1]。詳見圖5。

圖5 兩組LVEDD比較森林圖

經(jīng)分析文獻(xiàn)，考慮其異質(zhì)性來源可能與中醫(yī)證型有關(guān)，根據(jù)中醫(yī)證型的不同進(jìn)行亞組分析，有3項(xiàng)研究[8，10，13]以中醫(yī)證型陽虛為主，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.56，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組LVEDD降低水平明顯優(yōu)于對照組[MD=-5.36，95%CI(-6.61，-4.10)，P<0.000 01]。有2項(xiàng)研究[15-16]未限定中醫(yī)證型，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.37，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組LVEDD改善情況優(yōu)于對照組[MD=-2.24，95%CI(-3.22，-1.26)，P<0.000 01]。詳見表2。

表2 破格救心湯在心力衰竭病人中應(yīng)用效果的Meta分析

2.4.3 NT-proBNP 3篇文獻(xiàn)[8，10，14]報(bào)告了研究對象NT-proBNP結(jié)果，涉及病人229例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-923.52，95%CI(-1 956.48，109.44)，P=0.08]。將各項(xiàng)研究逐一刪除進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除王育懷等[8]的研究后，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.32，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組NT-proBNP水平降低明顯優(yōu)于對照組[MD=-1 232.13，95%CI(-1 391.21，-1 073.05)，P<0.000 01]。閱讀文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)王育懷等[8]納入研究對象的病程≤4 h，提示病人病程可能是導(dǎo)致各研究間NT-proBNP改善情況異質(zhì)性明顯的原因。詳見表2。

2.4.4 BNP 3篇文獻(xiàn)[13，15-16]報(bào)告了病人BNP結(jié)果，涉及病人252例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，納入研究的異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=95%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，考慮存在測量單位方面的差異性，故選擇SMD作為效應(yīng)指標(biāo)。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組BNP水平低于對照組[SMD=-1.36，95%CI(-2.64，-0.08)，P=0.04]。將各項(xiàng)研究逐一刪除進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除及孟等[13]的研究后，各研究間無異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組BNP水平降低明顯優(yōu)于對照組[SMD=-0.71，95%CI(-1.06，-0.36)，P<0.000 01]。仔細(xì)閱讀3篇文獻(xiàn)后，考慮干預(yù)措施可能是導(dǎo)致BNP異質(zhì)性大的原因。。詳見表2。

2.4.5 6MWT 2篇文獻(xiàn)[10，17]報(bào)告了6MWT，涉及病人119例。各研究間異質(zhì)性較小(P=0.94，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在6MWT改善方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組[MD=77.17，95%CI(25.96，128.38)，P=0.003]。詳見表2。

2.4.6 臨床總有效率 7篇文獻(xiàn)[7，10，12-14，16-17]報(bào)告了臨床總有效率，涉及病人502例。各研究間異質(zhì)性較小(P=0.82，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在臨床總有效率方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組[RR=1.28，95%CI(1.17，1.39)，P<0.000 01]。提示破格救心湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療在提高心力衰竭病人臨床總有效率方面有一定作用。詳見圖6。

圖6 兩組總有效率比較森林圖

2.5 安全性分析 5篇文獻(xiàn)[10，13-14，16-17]報(bào)道了不良反應(yīng)情況，其中1篇文獻(xiàn)[10]僅描述對照組出現(xiàn)尿少、血壓低、雙下肢水腫等癥狀，試驗(yàn)組未發(fā)生不良反應(yīng)；4篇文獻(xiàn)[13-14，16-17]詳細(xì)報(bào)道了不良反應(yīng)的具體情況，其中，試驗(yàn)組發(fā)生不良反應(yīng)15例，包括頭痛、惡心、腹脹、腹瀉、口干、低血壓、痛風(fēng)，對照組發(fā)生不良反應(yīng)21例，包括頭痛、惡心、腹脹、腹瀉、低血壓、心悸，納入的研究均未報(bào)道出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。各研究間異質(zhì)性較小(P=0.17，I2=40%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.73，95%CI(0.40，1.32)，P=0.29]。詳見圖7。

圖7 兩組不良不應(yīng)發(fā)生率比較森林圖

2.6 發(fā)表偏倚 對臨床總有效率及LVEF改善情況進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，散點(diǎn)呈對稱性倒置漏斗，認(rèn)為存在發(fā)表偏倚的可能性較小(見圖8、圖9)。使用Egger檢驗(yàn)進(jìn)行定量分析，結(jié)果可見，總有效率：P>|t|=0.811；LVEF：P>|t|=0.508，表明本研究不存在發(fā)表偏倚，結(jié)論可靠。Egger檢驗(yàn)圖見圖10、圖11。

圖8 臨床總有效率漏斗圖

圖9 LVEF漏斗圖

圖10 臨床總有效率Egger圖

圖11 LVEF Egger圖

3 討 論

心力衰竭屬中醫(yī)“心衰病”“心水”的范疇，其病性多屬本虛標(biāo)實(shí)，基本病機(jī)多為氣虛血瘀水停，治療以益氣活血利水為主[18]?！鹅`樞·天年》云：“心氣始衰……血?dú)庑付琛?，氣為血之帥，血為氣之母，氣虛則無力推動血液運(yùn)行，血行瘀滯一則化生水飲，二則又加重氣虛，此外水飲內(nèi)停又阻礙氣機(jī)、影響血運(yùn)，三者相互影響，最終導(dǎo)致氣虛、血瘀、水停病機(jī)的惡性循環(huán)，致使疾病不斷進(jìn)展。氣虛為陽虛之漸，陽虛為氣虛之極，李可[19]認(rèn)為本病日久則見心陽不振，累及腎陽，氣血運(yùn)行不暢，內(nèi)生瘀血，阻滯心脈，故心衰病病機(jī)的中心環(huán)節(jié)落點(diǎn)在心腎陽虛，兼有血瘀。破格救心湯是以《傷寒論》中的四逆湯、參附龍骨牡蠣湯為基礎(chǔ)，加以張錫純的來復(fù)湯化裁而成。方中人參、附子、干姜、炙甘草配伍補(bǔ)益陽氣，溫腎壯陽、補(bǔ)益一身陽氣，扶正固本；鍛龍骨、鍛牡蠣收斂虛陽，合山萸肉斂一身陰陽氣血；加麝香以開竅、通絡(luò)散瘀血。全方共奏溫補(bǔ)心陽、回陽固脫、活血通絡(luò)之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，附子具有增強(qiáng)心肌收縮、增加心排血量、擴(kuò)張血管、改善血液循環(huán)的作用[20]；附子配伍干姜在強(qiáng)心、保護(hù)心肌細(xì)胞、調(diào)節(jié)血管舒縮功能、改善心力衰竭大鼠血流動力學(xué)等方面有顯著功效[21]；人參亦具有強(qiáng)心、增加心肌血流量、改善心肌缺血的作用[22]。動物研究則發(fā)現(xiàn)，破格救心湯能明顯改善心力衰竭大鼠心功能，提高LVEF水平，降低LVEDD及血清NT-proBNP水平，該研究發(fā)現(xiàn)破格救心湯組大鼠血清中醛固酮(ALD)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平明顯降低，因此，考慮其改善心功能機(jī)制可能與破格救心湯降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激化水平有關(guān)[23]。破格救心湯藥物組成既符合中醫(yī)辨證治療原則，又可經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)及基礎(chǔ)研究驗(yàn)證。

本研究基于現(xiàn)有臨床研究發(fā)現(xiàn)：破格救心湯加減聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療臨床總有效率優(yōu)于單純西醫(yī)治療，表明破格救心湯在改善病人的臨床癥狀方面有一定療效；試驗(yàn)組LVEF水平較對照組升高，LVEDD水平較對照組降低，提示破格救心湯在改善病人心功能方面有一定作用。此外，研究顯示，破格救心湯在降低病人NT-proBNP及BNP水平、延長病人6 MWT、提高病人運(yùn)動耐量等方面同樣具有一定優(yōu)勢。通過亞組分析發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證型差異可能是各研究間LVEDD改善水平的異質(zhì)性來源；破格救心湯更適宜于以陽虛為突出表現(xiàn)的病人，若研究不提及中醫(yī)證型，無法判斷用藥合理與否，建議以后的研究中應(yīng)明確研究對象的中醫(yī)證型以做到理法方藥對應(yīng)。經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)不同研究間NT-proBNP異質(zhì)性大可能與納入病程相關(guān)。研究顯示，NT-proBNP水平與心力衰竭嚴(yán)重程度及年齡呈正相關(guān)，且與紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級顯示出良好的相關(guān)性[24]，而王育懷等[8]的研究所納入的研究對象平均年齡>60歲，NYHA心功能分級為Ⅲ級或Ⅳ級，但治療前NT-proBNP平均水平僅500 pg/mL，較另外兩項(xiàng)研究明顯偏低，考慮其可能與納入的研究對象病程較短有關(guān)。敏感性分析顯示，BNP異質(zhì)性大可能與干預(yù)方式的不同有關(guān)，分析納入的3項(xiàng)研究[13，15-16]，未見明顯的方法學(xué)異質(zhì)性，研究對象及一般基線資料、用藥療程等也未見明顯異質(zhì)性，及孟等[13]的研究中試驗(yàn)組采用了破格救心湯聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽及常規(guī)西醫(yī)治療，其他2項(xiàng)研究[15-16]僅描述采用常規(guī)西醫(yī)治療，因此考慮干預(yù)措施的不同是異質(zhì)性明顯的原因；西醫(yī)治療藥物雖大致相同，但種類、劑量、用法等仍存在一定差異，影響最后的分析結(jié)果以及結(jié)果的準(zhǔn)確性，建議以后的研究應(yīng)明確說明所采用的干預(yù)措施，這樣亦可進(jìn)一步探究試驗(yàn)組相比對照組在哪方面使病人獲益更多，從而可以更進(jìn)一步探究其機(jī)制。在藥物安全性方面，有5項(xiàng)研究[10，13-14，16-17]報(bào)道了病人在服藥期間出現(xiàn)了不良反應(yīng)，如頭痛、吐瀉等，但由于其出現(xiàn)在少部分病人中，且經(jīng)對癥處理可自行緩解，反映了破格救心湯的相對安全性較好。

本研究存在的局限性：納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，研究樣本量偏少；納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，部分研究隨機(jī)分組方式不明，無法確定是否存在開放隨機(jī)、假隨機(jī)的情況；所有研究均未涉及分配隱藏及盲法，在今后研究中要注重對分配隱藏及盲法的實(shí)施，若無法對研究者及病人設(shè)盲，也應(yīng)對統(tǒng)計(jì)人員設(shè)盲；納入的研究均未提及樣本量計(jì)算方法，導(dǎo)致研究結(jié)果可靠性降低。

綜上所述，破格救心湯聯(lián)合西藥治療心力衰竭較單純西藥治療具有一定優(yōu)勢，可改善臨床癥狀及相關(guān)結(jié)局指標(biāo)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。但由于納入文獻(xiàn)數(shù)量有限、質(zhì)量較低，亟待更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)支持，從而為破格救心湯的臨床應(yīng)用提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。